DE2248791A1 - Neues verfahren zur herstellung von thiazolo eckige klammer auf 5,4 - d eckige klammer zu pyrimidinen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von thiazolo eckige klammer auf 5,4 - d eckige klammer zu pyrimidinen

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DE2248791A1 DE19722248791 DE2248791A DE2248791A1 DE 2248791 A1 DE2248791 A1 DE 2248791A1 DE 19722248791 DE19722248791 DE 19722248791 DE 2248791 A DE2248791 A DE 2248791A DE 2248791 A1 DE2248791 A1 DE 2248791A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  • Neues Verfahren zur Herstellung von Thiazolo[5,4-d] pyrimidinen [2. Zusatz zum DBP ....... (Patentanmeldung P 21 55 963. 7)7 Im DBP ....... (Aktenzeichen P 21 55 963.7) und im DBP ........
  • (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag, interne Bezeichnung Case 5/558) werden neue Thiazolo[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder niederen Alkylrest; R2 und R35 die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl-, Carbamoyl-, Benzyl", niederen Alkylrest oder niederen Hydroxyalkylrest substituierte Piperazino- oder 1,4-Diazacycloheptano-Gruppen; Morpholino-, Hexahydro-1,4-oxoazepino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, Hexahydro-1,4-thiazepino-, 1-Oxidohexahydro-1,4-thiazepino-, 1,1-Dioxido-hexahydro-1,4-thiazepino-, Alkanolamino-, Dialkanolamino-, Methoxyalkyl-alkanclamino-, Alkylalkandiolamino-, Cycloalkyl-alkandiolamino-, Alkanol-alkandiolaIn3.no- oder Alkylendiaminogruppen bedeuten, wobei alle oben genannten heterocyelischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch ein oder ei niedere Alkylreste substituiert sein können und deren physiologisch verträglichen Säureadditi.onssalze mit anorgaischen oder organischen Säuren beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere neben blutdrucksenkenden antithrombotische Wirkungen.
  • Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der obigen allgerneinen Formel I sich auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III, R1-COOH (III) in der R1 wie eingangs definiert ist, oder deren Amid.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Toluol oder Xylol bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Tem peraturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Besoriders vorteilhaft ist es jedoch, wenn die Umsetzung in einem Ubeischuß einer Verbindung der Formel III, z.B. Ameisensäure und/ode Formamid, als Lösungsmittel durchgeführt wird.
  • Besonders vorteilhaft wird jedoch die intramolekulare Cyclisierung durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, in der R2> R3 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Fcrmel II in situ gebildet wird. Als Reduktionsmittel kommt hierbei Zinn-(II)-chlorid, Natriumhydrogensulfid, Sch-Xçefelwasserstoff, katalytisch angeregter Wasserstoff oder nascierender Wasserstoff in Betracht. Den näscierenden Wasserstoff erzeugt man hierbei vorzugsweise aus einem Metall wie Zink oder Eisen und einem überschuß der verwendeten Carbonsäure der allgemeinen Formel III.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in 'der R2 und/oder R3 eine gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste substituierte in 4-Stellung freie Piperazino- oder 1,4-Diazacycloheptanogruppe darstellt, kann es ferner von Vorteil sein, wenn die Iminogruppe in einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II oder IIa durch eine übliche Schutzgruppe, z.B.
  • durch einen Acylrest wie den Carbäthoxy-, Formyl-, Acetyl-> Carbau'oyl-, Benzoyl- oder Toluolsulfonylrest, während der Umsetzung geschützt wird. Dieser Schutzrest wird anschließend gewÜnschtenfalls wieder abgespalten, z.B hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines Acylrestes bei S-Oxid-Verbindungen erfolgt jedoch vorzuRsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid.
  • Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer freien Iminogruppe, kann gewünschtenfalls durch anschließende Umsetzung und mit einer entsprechenden Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder säurehalogenid in die entsprechende N-Acylverbindung übergeführt werden.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorslure, Milchsaure, Zitronensäure, WeinsSure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II oder IIa sind teilweise literaturbekannt oder können analog Beispiel A hergestellt werden.
  • Die nachfolgenden Beispiel sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A 2-N-Formylpiperazino-4- (1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin ~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ a.) 2 -Dichlor-4-thiomorpholino-pyri i' din 275 g 2,4,6-Trichlor-pyrimidin werden in 1,8 1 Aceton gelöst.
  • Hierzu läßt man unter Rühren eie Lösung von 170,5 g Thiomo.-pholin und 345 ml Triäthylamin in 0,7 1 Aceton gegebenenfalls unter Kühlung so schnell zufließen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 40°C austeigt. Man rührt noch 45 Minuten nach und saugt dann das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene feste Rückstand aus 2,3 1 absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 223 g weiße Kristalle, die man nochmals aus 2,2 1 absolutem Alkohol umkristallisiert; die Mutterlauge wird eingeengt und ergibt noch eine weitere Wristallfraktion, die mit der ersten Fraktion vereinigt wird.
  • Ausbeute: 214 g (57 % der Theorie), Schmelzpunkt: 118,5 - 121,50C b.) 2-N-Formylpiperazino-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrimidin 125 g 2,6-Dichlor-4-thiomorpholino-pyrimidin werden in 1,2 1 Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 143 g Monoformylpiperazin in 0,1 1 Dioxan versetzt. Man kocht 2 1/4 Stunden am Rückfluß unter Rühren, wobei sich ein kristalliner Niederschlag von Formylpiperazinhydrochlorid abscheidet. Anschließend wird die heiße Suspension mit 2,0 1 Wasser versetzt 5 im Eisbad abgekühlt und die weißen ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
  • Ausbeute: 146 g (89 % der Theorie) Schmelzpunkt: 1970C c.) 2-N-Formylpiperazino-14-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-chlor-pyrimidin ~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~ 50,0 g 2-N-Formylpiperazino-4-thiomorpholino-6-chlor-pyrilnidin werden unter Rühren bei 200C in 300 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen, wobei allmählich eine klare Lösung entsteht.
  • Diese wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 60 ml rauchender Salpetersäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5 0C vesetzt. Man rührt noch eine halbe Stunde nach und gießt auf Eis.
  • Die wässrige Lösung extrahiert man dreimal mit je 700 ml Chloroform, trocknet die organische Phase über Natriumsuifat' jind entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der gelbe zähe Rückstand wird aus 700 ml ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute : 51 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt : 192 - 194°C d.) 2-N-Formylpiperazino-14-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin Man löst 10 g Natriummetall in 300 ml frisch destilliertem Äthylenglykol und sättigt bei Zimmertemperatur mit Schwefelwasserstoff. In diese Lösung trägt nan unter Rühren 15,2 g 2-N-Foriaylpiperazino-14- ( 1-oxido-thiomorpholino )-5-nitro-6-chlor-pyrimidin ein. Die Substanz löst sich nach kurzer Zeit, wobei eine satt-rotorange Lösung entsteht. Man rührt noch eine Stunde nach und versetzt vorsichtig mit 25 ml Eisessig, wobei Schwefelwasserstoff entweicht, den letzten Rest vertreibt man durch Einblasen von Stickstoff. Danach verdünnt man mit 900 ml Wasser und läßt über Nacht stehen. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet an der Luft.
  • Ausbeute: 13,0 g (90 /c der Theorie), Schmelzpunkt : 240°C (Zers.).
  • e.) 2-N-Pormylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-amino-6-mercapto-pyrimidin 7,8 g 2-N~Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin werden in 200 ml 70 %igem Äthanol suspendiert, zum Sieden erhitzt und eine Lösung von 27 g Natriumdithionit in 120 ml Wasser hinzugefügt. Die gelb-organ2);efar-* bene Lösung hellt sich auf und das Ausgangsmaterial geht klar in Lösung. Man läßt während 30 Minuten abkühlen und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknct, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und mit 60 ml Äthanol versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert die gewünschte Verbindung aus.
  • Ausbeute: 4,4 g (61 % der Theorie), Schmelzpunkt: 227 - 2310C (Zers.) f.) 2-N-Forlnylpiperazino-4-thiomorpholino-5-amino 6-mercaptopyrimidin Die nach Beispiel d erhaltene rotorange Reaktionslösung erhitzt man 2 Stunden auf 1400C im blbad. Man läßt abkühlen und verdünnt mit 500 ml Wasser. Die ausfallenden Kristalle wurden abgesaugt, getrocknet und dreimal mit einem Gemisch von Toluol/ Äthanol = 4:1 ausgekocht. Der dann verbleibende Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,5 g (26 % der Theorie), Schmelzpunkt: 233 - 2350C.
  • Beispiel 1 5-N-Carbäthoxypiperazino-7- ( 1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo-[5,4-d]pyrimidin 4,3g 2-N-Carbäthoxypiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin (Schmelzpunkt: 218 - 22200) werden in 100 nil reiner Ameisensäure gelöst und mit 9>0 g Zinkstaub zum Sieden erhitzt. Nach etwa 3 Minuten tritt Aufhellung des rotbraunen Reakttionsgemisches ein, man filtriert und engt das Filtrat weitgehend ein. Nach Zusatz von wenig kaltem Wasser stellt man mit Kaliumearbonat unter Kühlung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Fxtrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand ergibt ncch Umkristallisation aus Toluol farblose Kristalle.
  • Ausbeute: 2,7 g (66 % der Theorie) Beispiel 2 5-N-Formylpiperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin pyrimidin 2,6 g 2-N-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin (Schmelzpunkt: 24000 (Zers.)) werden in 75 ml reiner Ameisensäure gelöst und mit 5,2 g Zinkstaub zum Sieden erhitzt. Nach etwa 3 Minuten entfernt sich die Lösung und man filtriert von dem Zinkstaub ab. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingedampft, mit kaltem Wasser aufgenommen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet die Chloroform-Lösung mit Kaliumcarbonat und dampft ein. Das noch anhaftende Chloroform wird durch Abdestillieren mit Methanol entfern. Der Abdampfrückstand wird aus Äthanol unter zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 1>2 g (49 % der Theorie) einer farblosen kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 238 - 242°C.
  • Bei.piel 3 5-Piperazino-7-[1-oxido-thiomorpholino)-thiazoloo[5,4-d] pryimi-0,60 g 5-Formylpiperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin werden in einer Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 20 m Isopropanol 4 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gekocht. Danach destilliert man am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab, versetzt mit 5 ml Wasser und extrahiert mit einem Gemisch von gleichen Teilen Chloroform und Äthanol. Man trocknet über Natriumsulfat, engt ein, nimmt den Rückstand in wenig Methanol auf und versetzt mit alkoholischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Nach Zusatz von wenig Äther erhält man feste, weiße Kristalle, die man absaugt und an der Luft trocknet.
  • Ausbeute: o,56 g (73 % der Theorie), Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 257 -- 2590C.
  • Beispiel 4 5-Diäthanolamino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pryimidin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Diäthanolaminou4-(l-oxido-thiomorpholino)-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin.
  • Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168 - 1700C.
  • Beispiel 5 5-N-Carbäthoxy-piperazino-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d] pyrimidin Hergestellt aus 2-N-Carbäthoxy-piperazino-4-(1,1-dioxido--thiomorpholino]-5-nitro-6-mercapto-pyrimidin mit Zink in siedender Pmeisenzäure analog Beispiel 1.
  • Schmelzpunkt: 242 - 240C.
  • Beispiel 6 5-N-Formylpiperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d] pyrimidin 0,60 g 2-N-Formylpiperazino-4-(1-oxido-thiolnorpho)ino)-5-amino-6 mercapto-pyrimidin werden in 12 ml reiner Ameisensäure 1 Stunde lang zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Danach dampft man die überschüssige Ameisensäure ab, verteilt zwischen gleichen Teilen Wasser und Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit wenig Natriumbicarbonat-Lösung und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat.
  • Man dampft ab und kristallisiert aus Äthanol um.
  • Ausbeute: 0,51 g (83 % der Theorie), Schmelzpunkt: 238 - 2400C.
  • Beispiel 7 5-N-Formylpiperazino-7-thiomorpholino-thiazolo5 , 4-d7pyrimidin 0,9 g 2-N-Formylpiperazino-4-thiomorpholino-5-amino-6-mercapto pyrimidin werden in 15 ml reiner Ameisensäure 1 Stunde lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 6.
  • Ausbeute: 7,7 g (89 % der Theorie), Schmelzpunkt: 207 - 209°C.

Claims (5)

P a t e n t a n s p r l1 c h e
1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolo/5,4-d7pyrimidinen der allgemeinen in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder niederen Alkylrest R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl-, Carbamoyl-, Benzyl-, niederen Alkylrest oder niederen Hydroxyalkylrest substituierte Piperazino- oder 1,4-Diazacycloheptano-Gruppen; Morpholino-, Hexahydro-1,4-oxoazepino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxodo-thiomorpholino-, Hexahydro-1,4-thiazepino-, 1-Oxidohexahydro-1,4-thiazspino-, 1,1-Dioxido-hexahydro-1,4-thiazepino-, Alkanolamino-, Dialkanolamino-, Methoxyalkyl-alkanolamino-, Alkyl-alkandiolamino-, Cycloalkyl-alkendiolamino-, Alkanol-alkandiolamino- oder Alkylendiaminogruppen bedeuten, wobei alle oben genannten heterocyclischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei niedere Alkylreste substituiert sein können, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze~n gemäß DBP ....... (Aktenzeichen P 21 55 963.7) und gemäß DBP ....... (Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag, interne Bezeichnung Case 5/558), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der B2 und R wie eingangs definiert sind, mit einer Carhonsäure der allgemeinen Formel III, R1 - COOH (III) in der R1 wie eingangs definiert ist, oder deren Amid ungesetzt wird und anschließend, ralls eine Iminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel II durch einen Schutzrest während der Umsetzung geschützt war, dieser abgespalten wird und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gehünschtenfalls in ein Salz mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperatungen zwischen 50 ud 200°C. vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatui des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel eine Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder deren Amid verwendet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 und 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die intramolekulare Cyclisierung durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, in der H2 und R3 wie eingangs definiert sind, in Cogeawart eines Redubtionsmittels durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Zinn-(II)-chlorid, Natriumhydrogensulfid, Schwefelwasserstoff, katalytisch angelegter Wasserstoff oder nascierender Wasserstoff verwendet wird.
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