DE2237586A1

DE2237586A1 - Verfahren zur herstellung von eisensalzen bzw. -komplexen carboxylgruppen enthaltender polymerer, deren verwendung, und diese enthaltende mittel

Info

Publication number: DE2237586A1
Application number: DE2237586A
Authority: DE
Inventors: Heidrun Bertram; Rudolf Dipl Chem D Fahnenstich; Heinz Dr Haschke
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1972-07-31
Filing date: 1972-07-31
Publication date: 1974-02-21
Also published as: HU165902B; IT990056B; DK141251C; BE803014A; JPS5223379B2; GB1420449A; FR2194423B1; DE2237586B1; FR2194423A1; JPS4953683A; DE2237586C3; NL7310573A; DK141251B

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEAKSTALT VORMALS ROESSLER 6000 Frankfurt 1, Weissfrauonstrasse 9

Verfahren zur Herstellung von Elsensalzen bzw. -komplexen Carboxylgruppen enthaltender Polymerer, deren Verwendung, und diese enthaltende Mittel .

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Eisensalzen bzw. -komplexen wasserlösliche*·, Carboxylgruppen enthaltender Polymerer, deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bsew. Arzneimitteln, sowie Mittel zur peroralen Behandlung akuter Anärnie und/oder zur prophylaktischen Anäiijiebehandlung bei warmblütigen Omnivoren.

Anämie ist bekanntlich eine gefährliche EisenraangelkrarJc-" heit, die beispielsweise, wenn sie nicht behandelt wird, bei neugeborenen Ferkeln, welche nur Eiit Sauiailch ernährt werden, zu einer Sterblichkeit von 10 bis 15 '$> während des ersten Lebensiaonats führt. Darüber hinaus tritt bei warmblütigen Omnivoren - worunter auch der Mensch verstanden werden soll an anämischen. Individuen eine besonders hoiie Anfälligkeit für Sekundärerkrankungen, wie bakterielle Infektionen, Enteritis, Diarrhöe oder Dysenterie, Influcnva, Paratyphus, Pneumonic, Störungen der Verdauungswege und ähnliche,'auf. Anaisie kann ferner Körper-Untergewicht, Hautochaden und sogar Fruchtbarkeitestb'x'imgcii verursachen.

o der laufenden Erneuerung der roten Blutkörperchen, im lebenden Öx'ganisnius ergibt sich ©in ständiger·, mehr oder weniger grosser Bedarf an Eisen. Wird dieser Bedarf nicht oder nicht in ausreichendem Masse gedeckt, sr; treten aufgrund des Eisons Störungen bei dar Hämoglobin-Bildung auf. Diese Stö-

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"- 2 «■

rungen verursachen das Krankheitsbild der Anämie. Zur Behandlung oder Prophylaxe derartiger pathologischer Zustände nuss daher dem Organismus zusätzliches Eisen in Form von durch den Organismus verwertbaren und für ihn vertraglichen Eisenverbindungen zugeführt werden. Besonders erwünscht sind in diesem Zusammenhang solche Eisenverbindungen, die auaerdem auch noch e ine möglichst grosso Depotwirkung zeigen, mit denen sich also eine möglichst lang anhaltende positive Wirkung der verabreichten Präparate erzielen lässt.

Es ist bekannt, dass "einfache" Eiaensalzo, wie Ferrosulfat, grundsätzlich zur Behandlung von Anämie geeignet sind. Sie weisen jedoch, abgesehen von ihrer schlechten Geniessbarkeit, den Nachteil auf, dass ihnen nur eine äusaerst geringe Depot-* Wirkung zukommt.

Eine wesentJich bessere Geniessbarkeit wird bereits dadurch erreicht, dass man solche "einfachen" Eisonsalze im Gemisch mit bestimmten orgahlschön Eisenverbindungen anwendet. So kann beispielsweise die Geniessbarkeit von Ferrosulfat durch Zumischung von Eisen-Fumarat erheblich verbessert werden (DT-OS 1 i»92 881).

Als die gegenwärtig besten Präparate zur Anäiaiebehandluiig gelten solche, die Eisen-Fuinarat oder Eisen-Dextran enthalten. Sie weisen nicht nur eine bessere Geniessbarkeit, sondern auch eine bessere Depotwirkung als die "einfachen" Eisensalze auf. Trotzdem liiest aber sowohl ihre Applizierbarkeit ale auch ihre Depotwirkung noch immer stark zu wünschen übrig. Dien gilt feelbslvcrctändlich in noch höherem Masse für ihre Gemische mit "einfachen" Eiscnsalzen. l/ahi end Ei»eii-L>extran übex-iiaupt nur durch Injektion und nicht peroral appliJsierbar ist, um brauchbare Bohandlungsarfolge zu erzielen, ist die Depotwirkung von Eisen-Fumarat iininer noch nicht gross genug» um nach einmaliger Verabreichung rlfs Präparats eine echte Langzeit wirkung zu erzielen (Arzneimittelforschung k (i97i)t S. 5O5>~5!5).

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Bei peroraler Verabreichung von Eisen-Dextran tritt ein ähnlich ungünstiger zeitlicher Wirksamkeitsabfall ein wie bei der Anwendung "einfacher" Eisensalze. Aber auch mit Eisen-Fumarat ist es nicht möglich, beispielsweise bei der Anämiebehandlung von neugeborenen Ferkeln, nach einmaliger Applikation des Präparates einen einigermassen konstanten und nicht abfallenden Blut-Eisengehalt bzw. Hämoglobirtgehalt zu erzielen.

Aufbauend auf den guten Erfahrungen bei der Anämiebehandlung, die man, trotz der geschilderten Nachteile und Unvollkommenheiten, beim Ersatz der "einfachen"· Eisensalze durch organische Eisenverbindungen, wie Eisen-Fumarat und Eisen-Dextran, gewinnen konnte, hätte man annehmen sollen, dass sich vor allem auch die Eisenkomplexe bekannter organischer Komplexbildner zur Behandlung der Anämie eignen* Eingehendere Versuche mit neugeborenen Ferkeln unter Verwendung von Eisenkomplexen der Äthylendianiintetraessig'säure zeigten jedoch sehr schnell, dass diese Präparate bei peroraler Applikatipn (am k, Lebenstag) Iu den bei der Anämiebehandlung.üblichen Dosen (entsprechend einem Eisengehalt von ^OO mg) nicht nur zur Anämiebehandlung völlig ungeeignet, sondern darüber hinaus auch so stark toxisch sind, daso sie innerhalb \^ron 36 Stunden zum Tod der behandelten Tiere führen.

Es ist schließslich auch bereits bekannt, bei der Anämiebe~ handIiUTLg Mittel mit einem Gehalt an peroral anwendbaren Eisensal«ijji voxi Carboxylgruppen enthaltenden Polymeren zu verwenden (GB-PS 1 155 208)..Insbesondere sind hierfür die Eisen··- (II)-Salze von Vinylmethyläther/Maleinsäure-Copolynieren (i t l), von Polyacry Isäui'eu, von Polytaetha cry !säuren und von Maleinsäure/Acrylsäure-Copolymeren '(1 : 1) beschrieben.

Di c- diesen Eisensalaen zugrunde liegenden Polymeren enthalten

Ji OBij) 1 exbi Id imgs—aktive
als/xunktionelle Gruppen auäschliesslich Carboxylgruppen.

Auch diese bekannten Eisensalze haben keine Langzeitwirkung, soiuieXMi müssen vielmehr täglich verabreicht werden.

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Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Eisensalzen bzw. -komplexen wasserlöslicher, Carboxylgruppen enthaltender Polymerer durch Vermischen eines wasserlöslichen anorganischen Eisensalzes mit dem wasserlöslichen Polymeren oder einem Alkali- oder Ammoniumsalz desselben in einem wässrigen Reaktionsmedium und Isolieren des gebildeten Eisensalzes bzw. -komplexes des Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches, Carboxylgruppen enthaltendos Polymeres mindestens ein Polymeres verwendet, dessen mittlerer Polymerisationsgrad zwischen 3 und 600 liegt und das aus

Y + W/2 - 2 Z Grundmolprozont Einheiten der allgemeinen

Formel

CH_- C -

I COOA

(D.

Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Formel

- CH -C-

² I

CHO _

Grundmolprozent Einheilen der allgemeinen Formel

I
COOA

I COOA

(in).

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V/2

Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Forme1

¹V

CH₂OH,

(IV) und

Grundmolprqzent Einheiten der allgemeinen Formel

0 - C -

1 '

CH=CH,

'in

aufgebaut ist, wobei U gleich 12 bis kj,. V gleich 0 bis 25» W gleich 0 bis U, Y gleich 100 - (U + V + Z) und Z gleich 0 bis 20 ist; A für ein Alkalimetall"» Wasserstoff- oder Ammoniumion stoht; R Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Äthyl, Chlor

oder Brom bedeutet;

und

gleich oder verschieden sind

und Wasserstoff oder Hydroxymethyl bedeuten; R„ und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten; und wobei als Randbedingung erfüllt sein muss, dass für W ungleich Null der Quotient aus Grundmolprozent Carboxylbaw. Carboxylatgruppen und Grundmolprozent Hydroxylgruppen . zwischen 1,1 und 16 liegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der nach diesem Verfahren hergestellten E.i aensalze bzw. -kornpl.fi.xe zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln, gegebenenfalls unter Zusatz anderer pharmazeutisch wirksamer Stoffe, sowie gegebenenfalls unter Mitverwendung von pharmazeutischen Trägermitteln und/odor sonstigen Hilfsst-offen.

Gegenstand der Erfindung sind scMiesslich auch Mittel zur peroralen Behandlung akuter Anämie uixd/pd|cr _zur. prophylaktischen Anämiebehandlung; bei war-iiibliitigen <3mnive»re>n,« weleiie,

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dem oben beschriebenen Verfahren hergestellte Eisensalze bzw, -komplexe, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen, enthalten.

Es sseigte sich überraschenderweise, dass diese Eisensalze bzw. -komplexe praktisch nichttoxisch und für den Organismus gut verträglich sind. Vor allem aber stellte sich heraus, dass sie im Gegensatz zu den bisher für die Anämiebehandlung bekannten und verwendeten Eisenpräparaten gerade bei peroraler Verabreichung eine ganz hervorragende Depotwirkung aufweisen und daher in ganz besonderem Masse zur Behandlung akuter Anämie und zur Anämie-Prophylaxe geeignet sind.

Die boim erfindungsgeiuässen Verfahren zu vorwendenden Polymeren sind Polycarboxylate, die als funktioneile Gruppen lieben überwiegend Carboxyl- bzw. Carboxylatgruppen zusätzlich noch Carbonyl- und/oder Hydroxylgruppen enthalten. Ja nach dem« ob und in welchem Anteil sie die Einheiten der obigen allgemeinen Formeln (il) und (iv)enthalten, handelt es sich um Poly(aldehydecarboxylate), Poly(hydroxycarboxylate) oder Poly(hydroxyaidehytfo· carboxylate).

Der mittlere Polymerisationsgrad der Polymeren liegt zwischen 3 und 600, vorzugsweise zwischen 3 und 300, insbesondere zwischen 5 und 100. Dabei sind die Angaben über den mittleren Polymerisationsgrad so zu verstehen, dass deren Werte 3» 5» 100, 300 bzw.. 600 Werten der reduzierten Viskosität, gemessen an 1 $igen Lösungen freier Poly(aldohydocarbonsäuren), bzw. für dio Poly(hydroxycarboxylato) und Poly(hydroxyaldehydocarboxylate) gemessen an den diesen als Zwischenprodukte zugrundeliegenden Poly(aldehydocarbonsäuren) von 0,023, 0,033, 0,09.5, 0,200 bzw. 0,350 Deziliter pro Gramm entsprechen, wobei zur Bereitung der zur Messung notwendigen 1 $igen Poly(aldohyducarbonsäure)-Lösungen die freien Poly(aldohydocarbonsäuren) zuerst mit entsprechenden Mengen 5 $ig«>r, wässriger SO„-*Lösungen Ubergadsen werden UPd mun, nafcUdoi« vollständige Lüsung

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• 7 ,

eingetreten ist, mit dem gleichen Volumen 10 $iger, wässriger NaCl-Lösungen auffüllt. Die viskos!metrische Messung erfolgt bei 2O°C. - . .-

Die Anteile dex* Einheiten mit den allgemeinen Formeln (i) bis (v) an den beim erfindungsgemässen Verfahren zu verwendenden Polymeren sind in Grundmolprozenten nach E. Tromrastorff, d.h. als die mittlere Anzahl der jeweiligen Formeleinheiten pro 1OO Formeleinheiten (l) bis (v) in den Polymer enmoIekülen, angegeben.

Für die Parameter (U, V, W, Y und Z), durch die die Anteile der Einheiten mit den allgemeinen Formeln (l) bis (v) an den zu verwendenden Polymeren begrenzt sind, gilt, dass U gleich 12 bis k"7₁ vorzugsweise 20 bis k7, insbesondere 22 bis '*7; V gleich 0 bis 25, vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 5 bis 15 5 W gleich. O bis U, vorzugsweise 0,3 · U bis U, insbesondere 0,5 · U bis Ui Y gleich 100 ~(U + V + Z) und Z gleich 0 bis 20, vo rau &;& we χ se O bis IG, insbesoiidei'e 0, ist.

Für solche Polymere, in denen ¥ ungleich Null ist, die also Einheiten der allgemeinen Formel (iV) enthalten, muss ferner die Randbedingung erfüllt sein, dass der Quotient aus Grund-» inolprossent Carboxyl— bzw. Carboxyla»',gruppen und GrundnJolpro-Tient Hydrox3^rlgruppen zwischen 1,1 und 16, vorzugsweise zwischen 2 und 9i insbesondere zwischen 5 ^und & liegt.

Unter den su verwendenden Polymeren worden die Poly(hydroxycarboxylate), d.h.,Polymere, für die Vf praktisch gleich U ist, die also keine oder höchstens einen ga.UK geringen Anteil an KinhoiJen der allgeueincn Forniel (l'X) aufweisen., .tcsoncleis bevorzugte ■ ·

Die IiorstelXuiig dar beim erfindungsgomässeil Verfahren zu" verwendenden Polyisöre-ii erfolgt auf bekannte Weise. So können Oi e Poly(aldeliydaearboxylate) besonders günstig durch oxidative

...j _o a ■ BAD ORJGiNAU

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Polymerisation von Acrolein, oder durch oxidative Copolymerisation von Acrolein mit Acrylsäure, Methacrylsäure, Athacrylsäure, O^-Chloracrylsäure oder OG-Uromacrylsäure, oder durch oxidative Terpolymerisation von Acrolein mit den genannten O^ ,<5-ungesätt igten Monocarbonsäuren und mit einer gegebenenfalls durch Methylgruppen oder Äthylgruppen substituierten Qi ,/■S-ungesät tigten Dicarbonsäure hergestellt werden. Dabei müssen die Polymer isationsbediiigungen aber in allen Fällen so gewählt werden, dass die Anteile des Polymeren an Einheiten der allgemeinen Formeln (l), (il), (ill) und (v) innerhalb der angegebenen Bereiche liegen und der geforderte Polymerisatioiisgrad eingehalten wird. Als Oxidationsmittel und gleichzeitig als Polymerisationsinitiator kommen hierbei Peroxide oder Persäuren infrage. Bevorzugt wird H₃O₂ verwendet. Der COOH- und CO-Gehalt der Polymeren lässt sich" bei der oxidativen Polymerisation durch die angewendete Menge an zum Beispiel Acrolein, Acrylsäure und Oxidationsmittel einstellen. Da die peroxidische Verbindung gleichzeitig als Regler wirkt, kann durch ihre Konzentration bzw. Hen^envorgabe relativ zum Monomeren auch der Polyiiieiriaationugrad beeinflusst v/erden.

Als Endgruppen können neben Hydroxylgruppen auch Carboxyl-, Carbonyl-, ClI₂OH - und halbacetalische Gruppen des Typs:

CH„ = CH - CH

0 -

(VI a)

sowie· Vi "ν ι «jri'.ppon oder auch Wacscrstof fatowe , *urn Euifcpi«l in For in von Gruppen des Typs:

CH _ - CH J

3 "γ¹ "ι (Vi b)

J j oder

CHO

- CH -

COOH

^ßAD

(VI c)

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4 ~,

3owie Reste des verwendeten Katalysators auftreten. Die Homo- oder Copolymerisation des Acroleins kann in Abhängigkeit vom gewünschten Carboxylgruppengehalt im Polymeren sowohl als Lösungs- als auch als Fällungspolymerisation, vorzugsweise in wässrigem Medium, durchgeführt werden. Bei Verwendung peroxidiseher Verbindungen als Oxidationsmittel empfiehlt es sich, diese und gegebenenfalls das Comonomere oder einen Teil davon in wässriger Lösung oder Suspension vorzulegen und das Acrolein, gegebenenfalls im Gemisch mit dem restlichen Comononiereii, bei erhöhter Temperatur von beispielsweise 50 bis 100 C zuzufügen. Im.Falle einer Lösungspolymerisation können die erhaltenen Polymeren, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt zu weiteren Umsetzungen verwendet .werden. Hierbei ist es oft günstig, in der Lösung noch vorhandene Oxidationsmittelmengen, beispielsweise durch Zugabe von geringen Mengen an MnO₂ oder Aktivkohle, zu zerstören. Es ist aber auch möglich, diese Lösungspolymeren mit Hilfe einer verdünnten Säure, beispielsweise Salzsäure, aus dem Reaktionsgemisch auszufällen. Restntonomere können, z.B. durch Destillation direkt aus dem Reaktionsgemisch, zurückgewonnen werden. In diesem Falle stellt der Destillationsrückstand eine hochkonzentrierte wässrige Lösung des Polymeren dar, die erforderlichenfalls weiteren Umsetzungen zugeführt 'wei'den kann, Mail kann aber auch die Destillation bis zur Trockne durchführen und erhält dann das reine Polymere in fester Form. Bei der Durchführung; einer Fällungspolymerisation können die Polymeren leicht durch Filtration abgetrennt werden. Die Rostinonoiaeren sind dann im Filtrat enthalten und können in diener Form weiterverwendet werden« Die Fällungspolymeren kann man mil; Wasser und gegebenenfalls unter Durchleiten von Luft weiter reinigen.

In den Poly (aldohydocarboxj'laten) können die Einheiten des Typs (il) auch in ganz oder teilweise hydratisierter Form oder infolge von Reaktionen mit den Nachbargruppen in Form cyclischer Strukturen vorliegen, so dass cyclische, acetali™

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sehe und auch acylalische Strukturen entstehent

CH-- C -

Lr

OH

(II a)

CH₂-

HO

C -

CH

c -I

CH

(II b)

R. CH_- C

² I

CH

CH,

Dabei haben diese speziellen Strukturen, da sie über leicht reversible Gleichgewichte mit den einfachen, offenen Carbonyl-Strukturen (ll) in Beziehung stehen, keine spezielle Bedeutung.

Durch Neutralisation der nach dem genannten Verfahren hergestellten Poly(aldehydocarbonsäuren) mit einem Alkalihydroxid bzw. mit Ammoniak erhält man die entsprechenden Poly(aldehydocarboxylate) in denen A die übrigen vorstehend genannten Bedeutungen ausser H zukommen können.

Auch die Herstellung der boim erfindungsgemäesen Verfahren zu verwendenden Poly(hydroxyaldohydocarboxylate) und Poly(hydroxycarboxylate) erfolgt in bekannter Weise. Besonders bevorzugt werden jedoch Polymere, die durch oxidative Polymerisation von Acrolein oder durch oxidative Copolymerisation von Acrolein zu den vorstehend beschriebenen Poly(aldehydocarboxylat^ und anschliessende Behandlung des Polymerisates mit einer starken Base, insbesondere einem Alkalihydroxid, nach Cannizzaro hergestellt wurden. Die Behandlung mit einer starken Base kann auch unter gleichzeitiger Kondensation mit Formaldehyd erfolgen. Man erhält dann Polymere, die zusätzlich Einheiten der allgemeinen Formeln

- ti -

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CH₂-

CH₀OH

I ² C -

COOA

und

CH₀OH

! ² - c-

CH₂OH

aufweisen. Diese Einheiten entsprechen den allgemeinen Fornein (i) und (iV), wenn für R und R. die Bedeutung Hydroxymethyl eingesetzt wird. Wird die Behandlung der Poly(aldehydocarboxylate) mit der starken Base nach Cannizzaro bis zum vollständigen Umsatz aller ursprünglich vorhandenen Einheiten der allgemeinen Formel (il) fortgeführt, so entstehen Poly(hydroxycarboxylate), wird eie nur bis zu einem teilweisen Umsatz durchgeführt, so entstehen Poly(hydroxyaldehydocarboxylate) .

Die zunächst erhaltenen Poly(aldehydocarbonsäuren) können in wässriger Lösung oder Suspension mit der starken Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Formaldehyd, umgesetzt werden. Hierbei kann man so vorgehen, dass man den Formaldehyd in etwa stöchiometrischen Mengen zu den im Polymeren vorhandenen aldehydischen Gruppen einsetzt und längere Zeit bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen bis etwa 100 C, vorzugsweise bei 20 bis 60°C, unter allmählicher Alkalizugabe rührt. Nach zwei Stunden kann der Umsatz beispielsweise bereits 60 bis 70 $ des theore-

h bis

tisch vollständigen Umsatzes betragen und innerhalb von/24 Stunden auf 90 bis 100 $ des theoretisch vollständigen Umsatzes ansteigen. Man gelangt bei der Umsetzung in Lösung zu Lösungen, die auseer den Salzen der Poly(hydroxyaldehydocarbonsäuren) oder Poly(hydroxycarbonsäur.en) einen Überschuss an Lauge enthalten. Sie können nach Neutralisation zur Trockne eingedampft werden. Durch Fällung aus dem Reaktionsansatz, z.B. mit Methanol, fallen die Salze in besonders reiner Form an. Es ist aber auch möglich, vor dem Eindampfen die Lösung mit einer verdünnten Säure, «.B. Salzsäure oder vorzugsweise Ameisensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zu neutralisieren oder die freien Säuren auszufällen.

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Die Neutralisation dee LaugenUberschusses soll zweckmässigerweise nur Bit solchen Säuren erfolgen, deren Salze bei der weiteren Umsetzung der Polymeren nicht stören. Hierfür kommen beispieleweise die Anwendung von Kohlendioxid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure Anfrage. Vorteilhaft ist es aber, hierfür die Poly(hydroxyaldehydo carbonsäuren) oder Poly(hydroxycarbonsäuren) selbst in roiner fester Form oder in Lösung anzuwenden, oder nach einer besonders bevorzugten Variante, die bei der oben genannten Herstellungsreaktion als Zwischenprodukt anfallenden Poly(äldehydocarbon- säuren), davon vorzugsweise die gut wasserlöslichen Typen, in

oder aber Citronensäure qder Li+)-Ascorbinsäure, wässriger Lösung oder 4ⁿ tester Form/ Aul diese weise erhalt nan neutrale Lösungen der Salze der Poly(hydroxyaldehydocarboneäuren) oder Polyhydroxycarbonsäuren), die direkt für die weitere ' Umsetzung zu verwenden sind. Sie weisen in der Hauptkette vorwiegend C-C-Bindungen auf und können sowohl gradlinig als auch geringfügig vernetzt «ein. Die Polymeren sind aus mindestens zwei der oben angeführten Einheiten (i) bis (v) aufgebaut. Diese Einheiten werden zum Teil bei der Behandlung der Poiy-(aldehydocarbonsäuren) nach der Cannlezaro-Reaktion ausgebildet. Bei dieser Behandlung können aber auch intermolekulare Aldolkon-densationen zwischen den zu den aldehydischen Gruppen in der Poly(aldehydocarboneäure) o6-ständigen, aktiven CH-Gruppen und Carbonyl-Gruppen einer oder Mehrerer benachbarter Ketten eintreten. Hierdurch ergeben sich Vernetzungen. Die genannten Einheiten (i) und (IV) sowie gegebenenfalls (il) und (ill) sind für die weitere Umsetzung dieser Polymeren zu den Eisensalzen bzw. -komplexen unentbehrlich.

Bei dor Mitverwendung weiterer Comonomerer neben Acrolein und beispielsweise Acrylsäure, z.B. Maleinsäure, sind in dem Polymeren auch Einheiten (III) in untergeordneter Anzahl in der Hauptkette vorhanden. Ihre Mang· kann bis zu 20 Grundmoiprozent betragen. Durch sie kann die Vasserlttslichkeit und/oder die Acidität und damit die allgemeine Verwendbarkeit der Polymeren (•steuert werden.

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Wird die Umsetzung der Poly(aldehydocarboxylate) tait starken Basen nach Cannizzaro in Gegenwart von Formaldehyd durchgeführt, so bilden sich Einheiten der allgemeinen Formeln (i) und (IV) aus, in denen R₁ bzw. R^ Hydroxymethylgruppen darstellen, wobei durch die angewandte Aldehydmenge der Grad der Vernetzung gesteuert werden kann.

Obwohl die oxidative Polymerisation oder Copolymerisation von Acrolein eine radikalische Polymerisation ist, können dennoch in den Hauptketten der Poly(aldehydocarboxyliate) und auch der daraus durch Cannizzaro-Reaktion hergestellten PoIy-(hydroxyaldehydoearboxylate) oder Poly(hydroxycarboxylate) Einheiten der allgemeinen Formel (v) in untergeordneten Mengen bis zu 25 Grundmolprozent vorhanden sein. Sie entstehen durch Polymerisation unter Öffnung der Carbonyldoppelbindung des Acroleins. Sie sind jedoch in Bezug auf die weitere Umsetzung zu den Eisensalzen bzw. -komplexen unwesentlich.

Praktisch^ohne Bedeutung sind auch die in den Polymeren vorhandenen Endgruppen, die sich in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und dem Reaktionsmediuni ausbildem Falls Von Acrolein und H₃O₂ ausgegangen wird, ist praktisch zumindest die eine der beiden Endgruppen der Poly(hydroxycarboxylate) bzw j der Poly(hydroxyaldehydocarboxylate) stets eine Hydroxylgruppe. In allen anderen Fällen kann es sich um GHO-» CHgÖH-, GOOH- oder CH_S=CH-Qrüppen oder um Wasserstoffatome, sowie um Reste des verwendeten Katalysators häüdelm

Die entsprechenden partiellen Salze der P01y(ald§hyd6barbonsäurer), Poly(hydroxyäldehyaofcarbönsäüren) Oder Polyhydroxycarbonsäuren), also die sogenannte "Hydrogensäiz§" darstellen'· den Verbindungen, können ebenfalls mit Vorteil beim i gemässen Verfahröh eingesetzt werden.

Die Eiseniäize bzw» -kööplexe der beechrieböhefi liehen Pöiym6i?eh köhiieh ganz allgemein msh Üblichen h

der Hersteiiung von lSi8§nääläöa äü§ äijdören MefcäUäälzöh*

besondere Alkalisalzenoder aus freien organischen Säuren erhalten werden. Beispielsweise Über Ionenaustauscher, Indem nan einen durch Behandeln mit einer Eisenaalzlöaung mit Eisen-Ionen beladenen Kationenaustauscher mit einer Lösung des Polyelektrolyten eluiert, oder einfach durch Zugabe eines beliebigen wasserlöslichen, anorganischen Eisensalzes zu der wässrigen Lösung des !Polymeren. Gegebenenfalls können die bei der Eisensalz« bzw. -komplexbildung entstehenden Nebenprodukte abgetrennt Worden. Im Falle, dass diese Stoffe keine den Organismus bei der vorgesehenen Verwendung schädigende Stoffe sind, kann die Abtrennung jedoch unterbleiben. Das bevorzugte Herstellungsverfahren ist die Zugabe eines Eisensalzes, z.B. von Eisen-(ll)· Sulfat zu einer entsprechenden Menge einer Lösung eines der

Polyelektrolyt-Salze, insbesondere einöö entsprechenrion oben beschriebenenyNatriuui-Salzes, unter Rührung und bei Temperaturen zwischen 5 und 100 C, vorzugsweise zwischen 5 und 60 C, insbesondere zwischen 15 und 30 C, wobei die relativen Mengenverhältnisse Polyelektrolyt ι Eisen nicht stöchioraetiischen Werten entsprechen müssen. Es ist jedoch zweckmäasig, das Verhältni* Äquivalente Polyelektrolyt t Mole Eisen in den Grenzen 0,5 bis h, vorzugsweise 1,0 bis 3, insbesondere 1,2 bis 2, zu wählen.

Im Falle der Herstellung von Fe-(lIl)-Salzen bzw. -komplexen fällt das gebildete Produkt bei Anwendung genügend grosser Konzentrationen an Polyelektrolyt und Eisensalt direkt aus Und kann damit leicht in reiner fester Form isoliert werden. Dig Eisen-(ll)-Salze bzw. die Eisen-(Il)-Komplexe besitzen »ehr viel höhere Wasserlösiichkeit, können äbtsr ebenfalls leicht nach allgemein bekannten Methoden, wie zum Beispiel durch Verdampfen des Lösungsmittole, Ausfällen durch 'Zugabe von Alkoholen oder Aceton, oder durch Aussalzen in fester form erhalten werden. Da die Eisen·(It)-Form der erfindtingsgemäss zu verwendenden Produkte die aktivere Form darstellt, andererseits die' Eisen-(Ii)-SaI2e biW» -komplexe in Lösung

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leicht oxydierbar sind, empfiehlt es eich, sämtliche Her» Stellungsmanipulationen dieser Produkte unter möglichst geringem bzw. kurzem Luftzutritt oder noch besser unter Luftabschluss oder unter Schutzgas bzw. im Vakuum durchzuführen. Trotzdem fällt aber eventuell im Laufe des Herstellungsverfahrens bis zu untergeordneten Mengen Pe-(IIl) gegenüber dem verbleibenden Fe-(ll).eintretende Oxidation, wegen der immer noch positiven, antianämischen Wirksamkeit von selbst reinem Eisen-(lIl)-Salz bzw. -komplex nicht so sehr ins Gewicht, wie es bei vielen bekannten Eisenpräparaten zur Anämiebehandlung der Fall ist. Wie bereits allgemein beschrieben, ist es auch bei diesem bevorzugten Herstellungsverfahren nicht unbedingt erforderlich, das bei der Herstellungsreaktion gebildete Natriumsulfat abzutrennen*

Besonders vorteilhaft ist es, die Herstellung der Eisensalze bzw. -komplexe In der Weise vorzunehmen, dass man in eine Vorlage einer maximal 60 gewichtsprozentigen, vorzugsweise 20 bis 50 gewichtsprozentigen, insbesondere 35 bis *45 gewichtsprozentigen, wässrigen, auf einen pH-Wert (gemessen bei 20 C) zwischen 5 und 9, vorzugsweise zwischen 6 und 8, insbesondere zwischen 6,5 und 7,5» eingestellten Lösung der Alkalisalze, insbesondere der Natriumsalze, der beschriebenen Polymeren unter guter Durchmischung und unter sauerstoffreier Atmosphäre oder im Vakuum, insbesondere unter CO₂, He, Ne, Ar₁ H₂ oder Ng, bei Temperaturen zwischen 5 und 100 C, vorzugsweise zwischen 5 und 60 C, insbesondere zwischen 15 und 30 C, eine wässrige, maximal gesättigte, vorzugsweise 0,5 bis 2,5 molar·, insbesondere 1,0 bis 1,5 molare, Eisen-(ll)-Salzlösung eingiesst. Durch. Verdaa pfen des Wassers, was vorteilhaft ebenfalls im Vakuum, auf Jeden Fall aber unter SäueretoffausSchluss geschehen soll/ lassen eich die gebildeten Eisensalze bzw. -komplexe in fester For« Isolieren. ' -

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Die erfindungsgemäss hergestellten Elsensalze bzw. -komplexe können das Eisen in zweiwertiger, dreiwertiger« oder teile zweiwertiger und teils dreiwertiger Form enthalten. Vorzugsweise soll es in Überwiegend (mindestens zu 55 $» insbesondere mindestens zu 75 %) zweiwertiger neben der dreiwertigen Form vorliegen. Die Eisensalze bzw. -komplexe sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff mindestens eine »der erfindungsgemässen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologiech bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.

Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z.B. in Ulimanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band k (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seiten 918 ff.; H. v. Czetsch-Lihdenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; sowie in Pharm. Ind., Heft 2 (1961), Seiten 72 ff. angegeben.

Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser, phai'-mazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und FoIyglykole, wie Polyäthylenglykole, sowie Derivate hiervon, Dinethylsulfoxid, Ester von aliphatischen gesättigton oder unge-

mit
• ättigten Fettsäuren/ein- oder mehrwertigen Alkohole)., wie Glykolen, Glycerin, Difithylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glycerinformale, Glykolfurole, Dimethylacetamid, Lactanide, Lactate, Athylcarbonate usw..

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxidantien, Komplex-

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bildnern und dergleichen möglich« Als Antioxidantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure, als Kon·* Äervlerungsmittel beispielsweise sorbinsäure* p-Hydroxybenzoesäureester und ähnliche in Betracht.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe, vor allem von Vitaminen oder Antibiotika möglich bzw« günstig,

' Die erfindungsgemäss zu verwendenden Eisensalze bzw. -komplexe zeigen eine gute antianämische Wirkung. Diese Wirkung ist der Wirkung bekannter Eisen-Präparate insbesondere schon deshalb Überlegen, weil die Hämoglobinwerte nach einmaliger Verabruiehunglängere Zeit auf einem gleichmässig hohen Niveau gehalten werden«

Die niedrigste bereits wirksame Dosis bei einmaliger peroraler Verabreichung ist 50 mg/kg/. Als allgemeiner Ddsisbereich kommen 150 bis 23Q mg/kg infrage. Die erfindungsgemäss zu verwendenden Eisensalze bzw. -komplexe sind sowohl zur Behandlung akuter Anämie als auch zur prophylaktischen Anämiebehandlung geeignet.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 und 95 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen 20 und 90 Gewichtsprozent, insbesondere zwischen 30 und 80 Gewichtsprozent, mindestens einer der erfindungsgemässen Verbindungen. · ·

Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder Liquida erfolgen. Als Liquida kommen z.B. in Frage ölige Oder wässrige Lösungen bzw. Suspensionen oder iimulsionen. Die bevorzugte Anwendungsform sind Kapseln, die zwischen 100 und 800mg an wirksamer Substanz enthalten.

Die akute Toxlzität der erfIndungsgemässen Verbindungen an der

etwa Maus, ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg, liegt bei/10 000 mg/kg.

- 18 -

Die Erfindung soll durch die nachstehenden Verauchsbei- ,. spiele näher erläutert werdent

Beispiel 11

Durch oxidative Copolymerisation von Acrolein mit Acrylsäure (0,77 Mol Acrylsäure pro Mol Acrolein) in wässriger H^O -Lösung (θ,9 Mol 20 gewichtsprozontiges Wasserstoffperoxid pro Mol Acrolein) bei 65 C, sowie durch anachliossende destillative (im Vakuum) Entfernung des grössten Teile Hestnohomerer, gefolgt von Neutralisation und Umsatz nach Cannizzaro mit k5 gewichtspi'ozentiger, wässriger Natronlauge, sowie anschliessender Neutralisation mit einer Restmenge der intermediär erhaltenen Poly(aldchydocarboxylat)-Lösung wurde ein Poly(hydroxycarbonsäure)-Natrium-Salz (="POCNa-Sala") (Hest-Carbonyl-Gehalt unter 1 Grd-Mol-#) hergestellt, das durch die folgenden mittleren Parameter charakterisiert is ti U m 24,8; V m 1} W * 2k; Y = 7^,2J Z = 0; mittlerer Polymer!- sationsgrad P = 33; also einem COO~iOH-Verhältnis von 5,2 (unter Berücksichtigung dor Bndgruppen) und einem Äquivalentgewicht der entsprechenden freien Poly(hydroxycarbonsäure) von 81,25· Zu 300 g einer kO gewichtsprozentigen, wässrigen Lösung dieses POCNa-Salzes wurde bei 22°C unter fortwährender'Rührung (Flügelrührer mit 300 Upm in einem 2 1 Dreihalskolben) und unter Durchleiten von Stickstoff eine Lösung von 267 ß FeSOr · 7 H₂O in 500 ml dest. Wassers innerhalb von 30 min (d. s. 1,66 Mol Elsensulfat pro Stunde und Mol POCNa-SaIz) zudosiert. Man erhält damit eine 17»^ gewichtsprozentige, wässrige Lösung eines POC-Fe-Komplexealzes der formalen Zusammensetzung [Fe(POC)_{1 2}k| 8^^SO4^1 ^{neben der} entsprechenden Menge Natriumsulfat. Die Lösung wurde im Vakuum (mit N₂ als Restgas) zur Trockene gedampft, mit Aceton gewaschen (ebenfalls unter N») und dann im Vakuum bei 20 Torr (Röstgas N„) und 100°C getrocknet.

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/,09808/0974

Saugferkel erhielten am 4. Lebenstag eine perorale Applikation dieses Polyoxycarbonsäure-Eisenkomplexsalzes (im folgenden POC-Fe). Eine andere Gruppe erhielt das Eieen-II-Komplexsalz der Äthylendiamintetraessigsäure (im folgenden Fe-II-EDTA genannt). Die applizierte Menge der verschiedenen Eisenpräparate entsprach in allen Fällen 400 mg Eisen pro Tier.

Am k._t 7., \k. und 21. Lebenstag wurde der Hämoglobinwert des Blutes der Saugferkel in Gramm Hämoglobin pro 100 ml Blut bestimmt (kurz Hb-Werte). ·

Die Hb-Werte wurden mit denen einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Die Veränderungen der Hb-Werte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, wobei die Hb-Werte zu Versuchsbeginn, also am k. Lebenstag-gleich 100 $ gesetzt wurden. Somit wird ein übersichtlicher Vergleich der antianämischen sowie der Depotwirkung des geprüften Präparates geschaffen.

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Tabelle 1 ι

Hämoglobinwerte in g/100 ml BIut sowie in # bei peroraler Applikation von Fe-Präparaten an Saugferkeln

unbehandelt Fe-II-EDTA POC-Fe-Komplexsalz Anzahl der Tiere 10 U¹' 11

9,63 100,0

k. Lebenstagt	8	,57
Hb-Vert	100	,0
relativ	O
Abweichung vom Ausgangswert ($)
7· Lebens tap; ι	7	,65
Hb-Vert	89	,3
relativ

9.38 97, k

Abweichung vom Auegangswert (#) -10,7 - -2,6

9,75 101,2

+ 1,2

IU. Lebens tap; ι	5,^8
Hb-Vert	63,9
relativ	-36,1
Abweichung vom Ausgangewert (#)
21. Lebens ta<? ι	*6,13**
Hb-Vert	75,0
relativ

9.90 102,8

Abweichung vom Auegangswert (#) -25,0 - +2,8

' Die mit Fe-II-EDTA behandelten Tiere waren innerhalb 36 Stunden verendet.

^09808/0974

Bei den unbohandelten Tieren der Kontrollgruppe kommt es zu einem sehr starken Abfall der Hb-Werte. Die Hb-Werte der mit POC-Fe-Komplexsalz behandelten Gruppe fallen am 7. Lebenstag leicht ab, steigen dann aber bis zum Versuchsende an und liegen ca. 3 # über dem Ausgangswert. Das spricht deutlich für eine antianämische und Depotwirkung. Das Fe-II-EDTA erwies sich als toxisch. ·

Vergleichsbeispiel 1 t

In diesem Beispiel wurde die Wirkung eines bekannten Eisenpräparates, Eisen-II-Pumarat, stellvertretend für übliche peroral applizierbare Anämiopräparate geprüft. Die Versuchstechnik war wie in Beispiel 1 beschrieben. An 8 Tieren wurde das Fe-II-Fumarat geprüft* s. Tab.

Alter der Saugferkel in Lebenstagen k, Tag 7. Tag 1k. Tag 21. Tag

Hb-Werte in g

Hämoglobin/100 ml 10,23 10,09 9,30 $,87

relativ 100,0 98,6 90,9 86,8

Abweichung vom , '

Ausgangswert (#) 0 -1,4 -9t1 -13»2

Es ist deutlich erkennbar, dass trotz oraler Applikation von Fe-II-Fumarat die Ilb-Werte während der gesamten Versuchsperlode ständig abfallen.

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Vergleichsbeispiel 2t

In dor im Beispiel t beschriebenen Versuchsanordnung wurde •in Elsanealz der Polyacrylsäure entsprechend der
OB-PS I 155 208 (Polymerisationsgrad 1000) auf seine antianämische Wirkung an 13 Saugferkoln geprüft.

Alter der Saugferkel in Lebenstagen

	k. Tag	7.	Tag	14	. Tag	2	1. Tag
Hb-Werte in
g Hämoglobin/100	ml 8,91	7	,97	8.	66	7,	17
Blut
relativ	100	89	,5	97,	2	80,	5
Abweichung vom
Ausgangswert ($>)	0	-to	,5	- 2,	8	- 19,	5

Da β Eleensalz der Polyacrylsäure ist nach peroraler Applikation in seiner Wirkung vergleichbar mit dem Fe-II-Fumarat. Nach einem leichten Anstieg vom 7· zum 1*4. Lebens tag fallen die' Hb-Worte bis zum Versuchsendo weiter ab. Der Ausgaugswert
VOH 8,91 g Hämoglobin/100 ml Blut wird jedoch während der gesamten Versuchsperiode nicht wieder erreicht.

- 23 -

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Vergloichsbeispiel

-. 23 -

In Beispiel 3 wurde ein hydrolysiertes Maleinsäureanhydridäthylencopolymerisat entsprechend der GB-PS 1 155 208 (kurz HEMA-Fe genannt) auf antianämische Wirkung- an 13 Saugferkeln geprüft, Die Technik wurde im Beispiel 1 erwähnt. Es konnte jedoch auch hier nur.eine ähnliche Wirkung wie beim Einsatz von Fe-II-Fumarat gefunden werden. Die Ilb-Werte dieses Versuches sind folgender Tabelle zu entnehmen!

Alter dor Saugferkel in Lebenstagen

•	4.	Tag	7	. Tag	7,	Tag	21	. Tag
Hb-Werte in
g Hämoglobin/100	ml	7,99	7	,96	97	81	6	,22
Blut
relativ		100	99	Λ	- 2	,7	77	.8 .
Abweichung vom
Ausgangswert ($)		0	- 0	,4	,3	-22	,2

Die Hämoglobinwerte nehmen bis zum lh. Tag etwas langsamer ab, jedodi wird der Ausgangswert während der gesamten Versucht periode nicht wieder erreicht.

- 2k -

/►0 98 08/0974

Beispiel 2

Durch oxidative Copolymerisation von 20 Molprozent Acrylsäure mit 80 Molprozent Acrolein in 20 ßewichtsprozentiger wässriger H_0 -Lösung (0,9 Mol H„0 pro Mol Acrolein) boi 65 - 70 C, gefolgt von Neutralisation, Umsetzung mit NaOH nach Cannizzaro und nachträglicher Neutralisation mit Citronensäure wurde ein POC-Na-SaIz hergestellt, gekennzeichnet durch die Parameter (ohne Berücksichtigung dor vernachlässigbar geringen Anteile Natriumnitrat aus der Neutralisation)» ^! Mittlerer Polymerisationsgrad = 12; COO~iOH-Verhältnis = 3,2 (unter MitberUckaichtigung der Endgruppon)i U = 2k,5» V = 11,0; K β 22,5; Y = 6^,5» Z = 0; Äquivalentgcvicht der entsprechenden freien Poly(hydroxycarbonsäure) = 90,1.

In einem U 1 Dreihalskolben wurden 1000 g einer 37 gewichtsprozentigen Lösung des oben beschriebenen Poly(hydroxyaldehydocarboxylats) vorgelogt. Die Vorlage wurde gerührt und mit Wasserstoffgas kontinuierlich überspült. In diese Vorlage wurde bei Raumtemperatur (25 C) innerhalb von 30 min eine Lösung von k60 g FeSOr · 7 H₂O in 13^0 g dost. Wasser eindoaJerl. Nach der Eisensulfat-Zugabe erfolgte Zugabc· von 15ΟΟ ml Äthylalkohol. Der ausfallende Niederschlag wurde abgosaugt (Wasserstol'f-Tle gasung als .Schutzatmosphäre) und nach mehrmaligem Waschen mit Wasser-Alkohol-Gemischen - zuletzt kurz mit rcinoin, kalten Wasser und dann mehrmals mit reinem Alkohol - im Vakuum (Restgas N„) bei 30 mm Hg und 100 C getrocknet. Das erhaltene grünliche Komplexsalz entsprach etwa der formalen Zusammensetzung Fe(POC)„ und wies einen Gesamteisengehalt von 2 1,'+ $ auf (davon 86 $ in Form von Fe und Ik $ *ⁿ Form von Fe ").

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Beispiel 3»

In einem Verfahren analog Beispiel 2 wurde ausgehend von einem PACNa-SaIz, gekennzeichnet durch die Parameter % Mittlerer Polymerisationsgrad = 60; U =18; V = 4; W = 3; Y = 78; Z=O; Äquivalentgewicht der freien Poly(aldehydocarbonsäure)ι 86*4; hergestellt durch oxidative Copolymerisation von 50 Molprozent Acrylsäure mit 50 Molprozont Acrolein in 20 gewichtsprozentigeiii H₃O- (0,9 Mol HpO_ pro Mol Acrolein) bei 65 C und anschliessende Neutralisation mit wässriger NaOH, ein PAC-Fe-SaIz der formalen Zusammensetzung Fe(PAC)₉ hergestellt, Das Produkt wies einen Gesamteisengehalt von 20,1 Gewichtsprozent auf, davon 95 $ in Form von Fe und 5 $ in Form von Fe' .

Beispiel 4 ι

In einem Verfahren analog Beispiel 1 wurde ausgehend von einem POCNa-SaIz, gekennzeichnet durch die Parameterj Mittlerer Polymerisationsgrad = 60; C00~ gOH-\^rerhältnis = 7,7 (unter Berllcksiclitigung der End gruppen); U= 18; V = 4; W= 17,5; Y= 78; Z= 0; Äquivalentgewicht der freien Poly-

(hydroxycarbonsäure) = 80,75; hergestellt wie das in Beispiel 3 beschriebene Produkt, jedoch unter nachfolgender Umsetzung mit NaOH nach Cannizzaro und Neutralisation mit einer Restmenge des sauren, unneutralisierten Polymerisats, ein Fe-POC-SaIz der formalen Zusammensetzung [Fe(POCH ₂ ^SO2i hergestellt. Das Produkt wies neben dem verfahrensbedingten Na„S0.-Gehalt einen Gesamteisengehalt von 17,4 $ auf. davon 87,5 $ in Form von Fe und 12,5 # in Form von Fe

A098Ö8/0974

Claims

Patentansprüche

ι 1/ Verfahren zur Herstellung von Eisensalzen bzw,, -komplexen ^V wasserlöslicher, Carboxylgruppen enthaltender Polynierer durch Verraischon eines wasserlöslichen, anorganischen Eisensalzes mit dem wasserlöslichen Polymeren oder einem Alkalioder Ammoniumsalζ desselben in einem wässrigen Reaktionsmediuin und Isolieren des gebildeten Eisensalzea bzw. -komplexes des Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserlösliches, Carboxylgruppen enthaltendes Polymeres mindestens ein Polymeres verwendet, dessen mittlerer Polymer!sationsfjrad zwischen 3 und 600 liegt und das aus

Y + V/2 - 2 Z

Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Formel

CH₂ -

c
I

COOAj

U-W

Grundniclprozent Einheiten der allgemeinem Formel

>- ^c

CHO

(II).

Grundmolprozent Einheiten dor allgemeinen Formel

— C

R.

! COOA . COOA ^;

(in).

A098Ö8/0974

Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Formel

- C

CH ,,OH

(TV) und

Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Formel

CII=ClI,

(V)

aufgebaut ist, wobei U gleich 12 bis kj, V gleich 0 bis 25, W gleich. O bis U, Y gleich 100 -(U + V + Z) und Z gleich O bis 20 ist; A für ein Alkalimetall-, Wasserstoff- oder Amtnoniumion steht; R Wasserstoff, Methyl, Hydroxylmethyl, Äthyl, Chlor oder Brom bedeutet; R und Rr gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Hydroxyinethyl bedeuten; R_ und R_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten; und wobei als Randbedingung erfüllt sein muss, dass für W ungleich Nu31 dor Quotient aus Grundmolprozent. Carboxyl- bzw. Carboxylatgruppen und Grundmolprozent Hydroxylgruppen zwischen 1,1 und 16 liegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres verwend-et, dessen mittlerer Polymerisationsgrad zwischen 3 und 300 liegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres vorwendet, dessen mittlerer Polymerisat ionsgrad zwischen 5 und 100 liegt.

BAD

400808/0974

k. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres verwendet. Tür das U gleich 20 bis ^7, V gleich 1 bis 20, V gleich 0,3 · U bis U und Z gleich 0 bis 10 ist.

5· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis b, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres verwendet, für das U gleich 22 bis h"7, V gleich 5 bis 13, W gleich 0,5 · U bis U und Z gleich 0 ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres verwendet, in dem A für ein Natriuinicm steht.

7· Verfahren nacli einem der Ansprüche 1 bJs 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres verwendet, in dein für W ungleich Null der Quotient aus Grunduiolprozent Carboxyl- bzw. Carboxylatgruppen und Grundmolprozcnt Hydroxylgruppen zwischen 2 und 9 liegt.

8. Vor fall r en nach einem der Ansprüche 1 bis 7 t dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres verwendet, in dem für W ungleich Null der Quotient aus Grundiuolprozent Carboxyl- bzw. Carboxylatgruppen und Cruiidmolprozcjit Hydroxylgruppen zwischen 5 und H liegt.

9. Verwendung von nach einem der Ansprüche 1 bis B hergestellten lCisensalzen bzw. -komplexen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln, gegebenenfalls unter Zusatz anderer pharmazeutisch wirksamer Stoffe sowie gegebenenfalls tint or Mitverwendung von pharnio.zcutischcn Trägermitteln und/oder sonstigen Hilfsstoffen.

BAD ORIGINAL

409808/0974

1O. Mittel zur peroralen Behandlung akuter Anämie und/ oder zur prophylaktischen Anämiebohandlunc bei warmblütigen Omnivoren» gekennzeichnet durch einen Gehalt an nach einem der Ansprüche 1 bis 8 hergestellten Eisensalzen bzw. -komplexen, cogebonenfalls im Gemisch mit anderen pharmazeutisch wirksamen.StofTen.

28.7. 1972 BAD ORIGINAL

PL/Dr.Sib-El

409808/0974