DE2237586B1 - Verfahren zur Herstellung von Eisensalzen bzw. -komplexen Carboxylgruppen enthaltender Polymerer und diese enthaltende Mittel - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Eisensalzen bzw. -komplexen Carboxylgruppen enthaltender Polymerer und diese enthaltende MittelInfo
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Description
und V Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen
Formel
(IV)
aufgebaut ist, wobei U gleich 12 bis 47, V gleich O bis 25, W gleich O bis U und Y gleich
100 - (U+ V) ist; A für ein Alkalimetall-, Wasserstoff-
oder Ammoniumion steht; R, Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Äthyl, Chlor oder Brom
bedeutet; R2 und R3 gleich oder verschieden sind
und Wasserstoff oder Hydroxymethyl bedeuten; und wobei als Randbedingung erfüllt sein muß,
daß für W ungleich Null der Quotient aus Grundmolprozent Carboxyl- bzw. Carboxylatgruppen
und Grundmolprozent Hydroxylgruppen zwischen 1,1 und 16 liegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polymeres verwendet, für
das U gleich 20 bis 47, V gleich 1 bis 20 und W gleich 0,3 · U bis V ist.
Anämie ist bekanntlich eine gefahrliche Eisenmangelkrankheit,
die beispielsweise, wenn sie nicht behandelt wird, bei neugeborenen Ferkeln, welche
nur mit Saumilch ernährt werden, zu einer Sterblichkeit von 10 bis 15% während des ersten Lebensmonats führt. Darüber hinaus tritt bei warmblütigen
Omnivoren — worunter auch der Mensch verstanden werden soll — an anämischen Individuen eine besonders
hohe Anfälligkeit für Sekundärerkrankungen, wie bakterielle Infektionen, Enteritis, Diarrhöe oder
Dysenterie, Influenza, Paratyphus, Pneumonie, Störungen der Verdauungswege und ähnliche, auf. Anämie
kann ferner Körper-Untergewicht, Hautschäden und sogar Fruchtbarkeitsstörungen verursachen.
Infolge der laufenden Erneuerung der roten Blutkörperchen im lebenden Organismus ergibt sich ein
ständiger, mehr oder weniger großer Bedarf an Eisen. Wird dieser Bedarf nicht oder nicht in ausreichendem
Maße gedeckt, so treten auf Grund des Eisenmangels Störungen bei der Hämoglobin-Bildung auf. Diese
Störungen verursachen das Krankheitsbild der Anämie. Zur Behandlung oder Prophylaxe derartiger
pathologischer Zustände muß daher dem Organismus zusätzliches Eisen in Form von durch den Organismus
verwertbaren und für ihn verträglichen Eisenverbindungen zugeführt werden. Besonders erwünscht sind
in diesem Zusammenhang solche Eisenverbindungen, die außerdem auch noch eine möglichst große Depotwirkung
zeigen, mit denen sich also eine möglichst lang anhaltende positive Wirkung der verabreichten
Präparate erzielen läßt.
Es ist bekannt, daß »einfache« Eisensalze, wie Ferrosulfat, grundsätzlich zur Behandlung von Anämie
geeignet sind. Sie weisen jedoch, abgesehen von ihrer schlechten Genießbarkeit, den Nachteil auf, daß ihnen
nur eine äußerst geringe Depotwirkung zukommt.
Eine wesentlich bessere Genießbarkeit wird bereits dadurch erreicht, daß man solche »einfachen« Eisensalze
im Gemisch mit bestimmten organischen Eisenverbindungen anwendet. So kann beispielsweise die
Genießbarkeit von Ferrosulfat durch Zumischung von Eisen-Fumarat erheblich verbessert werden (deutsche
Offenlegungsschrift 1 492 881).
Als die gegenwärtig besten Präparate zur Anämiebehandlung gelten solche, die Eisen-Fumarat oder
Eisen-Dextran enthalten. Sie weisen nicht nur eine bessere Genießbarkeit, sondern auch eine bessere
Depotwirkung als die »einfachen« Eisensalze auf. Trotzdem läßt aber sowohl ihre Applizierbarkeit als
auch ihre Depotwirkung noch immer stark zu wünschen übrig. Dies gilt selbstverständlich in noch
höherem Maße für ihre Gemische mit »einfachen« Eisensalzen. Während Eisen-Dextran überhaupt nur
durch Injektion und nicht peroral applizierbar ist,
um brauchbare Behandlungserfolge zu erzielen, ist die Depotwirkung von Eisen-Fumarat immer noch
nicht groß genug, um nach einmaliger Verabreichung des Präparats eine echte Langzeitwirkung zu erzielen
(Arzneimittelforschung 4 [1971], S. 509 bis 515).
Bei peroraler Verabreichung von Eisen-Dextran tritt ein ähnlich ungünstiger zeitlicher Wirksamkeitsabfall ein wie bei der Anwendung »einfacher« Eisensalze. Aber auch mit Eisen-Fumarat ist es nicht möglich, beispielsweise bei der Anämiebehandlung von
neugeborenen Ferkeln, nach einmaliger Applikation des Präparates einen einigermaßen konstanten und
nicht abfallenden Blut-Eisengehalt bzw. Hämoglobingehalt zu erzielen.
Aufbauend auf den guten Erfahrungen bei der Anämiebehandlung, die man, trotz der geschilderten
Nachteile und Unvollkommenheiten, beim Ersatz der »einfachen« Eisensalze durch organische Eisenverbindungen, wie Eisen-Fumarat und Eisen-Dextran,
gewinnen konnte, hätte man annehmen sollen, daß sich vor allem auch die Eisenkomplexe bekannter
organischer Komplexbildner zur Behandlung der Anämie eignen. Eingehendere Versuche mit neugeborenen Ferkeln unter Verwendung von Eisenkomplexen
der Äthylendiamintetraessigsäure zeigten jedoch sehr schnell, daß diese Präparate bei peroraler Applikation
(am 4. Lebenstag) in den bei der Anämiebehandlung üblichen Dosen (entsprechend einem Eisengehalt
von 400 mg) nicht nur zur Anämiebehandlung völlig ungeeignet, sondern darüber hinaus auch so stark
toxisch sind, daß sie innerhalb von 36 Stunden zum Tod der behandelten Tiere führen.
Es ist schließlich auch bereits bekannt, bei der Anämiebehandlung Mittel mit einem Gehalt an peroral anwendbaren Eisensalzen von Carboxylgruppen
enthaltenden Polymeren zu verwenden (britische Patentschrift 1 155 208). Insbesondere sind hierfür die
Eisen(II)-Salze von Vinylmethylather/Maleinsäure-Copolymeren (1:1), von Polyacrylsäuren, von PoIymethacrylsäuren und von Maleinsäure/Acrylsäure-Copolymeren (1:1) beschrieben. Die diesen Eisensalzen zugrunde liegenden Polymeren enthalten als
komplexbildungsaktive funktionelle Gruppen ausschließlich Carboxylgruppen. Auch diese bekannten
Eisensalze haben keine Langzeitwirkung, sondern müssen vielmehr täglich verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Eisensalzen bzw. -komplexen
wasserlöslicher, Carboxylgruppen enthaltender Polymerer durch Vermischen eines wasserlöslichen anorganischen Eisensalzes mit dem wasserlöslichen
Polymeren oder einem Alkali- oder Ammoniumsalz desselben in einem wäßrigen Reaktionsmedium und
Isolieren des gebildeten Eisensalzes bzw. -komplexes des Polymeren, dadurch gekennzeichnet, daß man als
wasserlösliches, Carboxylgruppen enthaltendes Polymeres mindestens ein Polymeres verwendet, dessen
mittlerer Polymerisationsgrad zwischen 3 und 600 liegt und das aus Y + Wß Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Formel
-CH2-C-
COOA
17 — W Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen
Formel
-CH2-C-CHO
(H)
W/2 Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Formel
-CH2-C-
CH,OH
(III)
und V Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Formel
— O—CH-
CH=CH2
(IV)
aufgebaut ist, wobei U gleich 12 bis 47, V gleich 0 bis
25, W gleich 0 bis U und Y gleich 100 - (U + V) ist;
A für ein Alkalimetall-, Wasserstoff- oder Ammoniumion steht; R, Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl,
Äthyl, Chlor oder Brom bedeutet; R2 und R3 gleich
oder verschieden sind und Wasserstoff oder Hydroxymethyl bedeuten; und wobei als Randbedingung
erfüllt sein muß, daß für W ungleich Null der Quotient aus Grundmolprozent Carboxyl- bzw. Carboxylgruppen und Grundmolprozent Hydroxylgruppen
zwischen 1,1 und 16 liegt.
Die nach diesem Verfahren hergestellten Eisensalze
bzw. -komplexe können zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln unter
Mitverwendung von üblichen Trägermitteln und/oder sonstigen Hilfsstoffen eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich auch
pharmazeutische Mittel zur peroralen Behandlung
akuter Anämie und/oder zur prophylaktischen Anämiebehandlung bei warmblütigen Omnivoren, welche
nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellte Eisensalze bzw. -komplexe und übliche Zusatzstoffe
enthalten.
Es zeigte sich überraschenderweise, daß diese Eisensalze bzw. -komplexe praktisch nichttoxisch und für
den Organismus gut verträglich sind. Vor allem aber stellte sich heraus, daß sie im Gegensatz zu den bisher
für die Anämiebehandlung bekannten und verwendeten Eisenpräparaten gerade bei peroraler Verabreichung eine ganz hervorragende Depotwirkung aufweisen und daher in ganz besonderem Maße zur
Behandlung akuter Anämie und zur Anämie-Prophy
laxe geeignet sind.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Polymeren sind Polycarboxylate. die als
funktionelle Gruppen neben überwiegend Carboxyl- bzw. Carboxylatgruppen zusätzlich noch Carbonyl-
und/oder Hydroxylgruppen enthalten. Je nachdem, ob und in welchem Anteil sie die Einheiten der obigen
allgemeinen Formeln II und HI enthalten, handelt es sich um Poly(aldehydocarboxylate), Poly(hydroxycarboxylate) oder Poly(hydroxyaldehydocarboxylate).
Der mittlere Polymerisationsgrad der Polymeren liegt zwischen 3 und 600, vorzupweise zwischen 3 und
300, insbesondere zwischen 5 und 100. Dabei sind die Angaben über den mittleren Polymerisationsgrad so
zu verstehen, daß deren Werte 3, 5, 100, 300 bzw. 600 Werten der reduzierten Viskosität, gemessen an
l%igen Lösungen freier Poly(aldehydocarbonsäuren), bzw. für die Poly(hydroxycarboxylate) und PoIy-(hydroxyaldehydocarboxylate)
gemessen an den diesen als Zwischenprodukt zugrunde liegenden Poly(aldehydocarbonsäuren)
von 0,023,0,033,0,095, 0,200 bzw. 0,350 dl pro Gramm entsprechen, wobei zur Bereitung
der zur Messung notwendigen l%igen PoIy-(aldehydocarbonsäure)-Lösungen
die freien Poly(aldehydocarbonsäuren) zuerst mit entsprechenden Mengen 5%iger, wäßriger SO2-Lösungen Übergossen werden
und man, nachdem vollständige Lösung eingetreten ist, mit dem gleichen Volumen 10%iger,
wäßriger NaCl-Lösungen auffüllt. Die viskosimetrische Messung erfolgt bei 200C.
Die Anteile der Einheiten mit den allgemeinen Formeln 1 bis IV an den beim erfindungsgemäßen
Verfahren zu verwendenden Polymeren sind in Grundmolprozenten nach E. T r ο m m s d ο r f, d. h. als die
mittlere Anzahl der jeweiligen Formeleinheiten pro 100 Formeleinheiten (1) bis (IV) in den Polymerenmolekülen,
angegeben.
Für die Parameter (U, V, W und Y), durch die die Anteile der Einheiten mit den allgemeinen Formeln I
bis IV an den zu verwendenden Polymeren begrenzt sind, gilt, daß U gleich 12 bis 47, vorzugsweise 20 bis
47, insbesondere 22 bis 47; V gleich 0 bis 25, vorzugsweise
1 bis 20, insbesondere 5 bis 15; W gleich 0 bis U, vorzugsweise 0,3 · U bis U, insbesondere 0,5 · U bis U,
und y gleich 100 - (U + V) ist.
Für solche Polymere, in denen W ungleich Null ist, die also Einheiten der allgemeinen Formel III enthalten,
muß ferner die Randbedingung erfüllt sein, daß der Quotient aus Grundmolprozent Carboxyl-
bzw. Carboxylatgruppen und Grundmolprozent Hydroxylgruppen zwischen 1,1 und 16, vorzugsweise
zwischen 2 und 9, insbesondere zwischen 5 und 8 liegt.
Unter den zu verwendenden Polymeren werden die Poly(hydroxycarboxylate), d. h., Polymere, für die W
praktisch gleich U ist, die also keine oder höchstens einen ganz geringen Anteil an Einheiten der allgemeinen
Formel II aufweisen, besonders bevorzugt.
Die Herstellung der beim erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Polymeren erfolgt auf bekannte
Weise. So können die Poly(aldehydocarboxylate) besonders günstig durch oxidative Polymerisation
von Acrolein, oder durch oxidative Copolymerisation von Acrolein mit Acrylsäure, Methacrylsäure,
Äthacrylsäure, a-Chloracrylsäure oder a-ßromacrylsäure,
oder durch oxidative Terpolymerisation von Acrolein mit den genannten α,/ί-ungesättigten Monocarbonsäuren
und mit einer gegebenenfalls durch Methylgruppen oder Äthylgruppen substituierten
a,/?-ungesättigten Dicarbonsäure hergestellt werden.
Dabei müssen die Polymerisationsbedingungen aber in allen Fällen so gewählt werden, daß die Anteile
des Polymeren an Einheiten der allgemeinen Formeln I, II und IV innerhalb der angegebenen Bereiche
liegen und der geforderte Polymerisationsgrad eingehalten wird. Als Oxidationsmittel und gleichzeitig
als Polymerisationsinitiator kommen hierbei Peroxide oder Persäuren in Frage. Bevorzugt wird H2O2
verwendet. Der COOH- und CO-Gehalt der Polymeren läßt sich bei der oxidativen Polymerisation
durch die angewendete Menge an z. B. Acrolein, Acrylsäure und Oxidationsmittel einstellen. Da die
peroxidische Verbindung gleichzeitig als Regler wirkt, kann durch ihre Konzentration bzw. Mengenvorgabe
relativ zum Monomeren auch der Polymerisationsgrad beeinflußt werden.
Als Endgruppen können neben Hydroxylgruppen auch Carboxyl-, Carbonyl-, CH2OH- und halbacetalische
Gruppen des Typs
CH2=CH-CH
OH
O—.
(Va)
sowie Vinylgruppen oder auch Wasserstoffatome, ζ. B. in Form von Gruppen des Typs
(Vb)
CH3-CH-COOH
(Vc)
sowie Reste des verwendeten Katalysators auftreten. Die Homo- oder Copolymerisation des Acroleins
kann in Abhängigkeit vom gewünschten Carboxylgruppengehalt im Polymeren sowohl als Lösungs- als
auch als Fällungspolymerisation, vorzugsweise in wäßrigem Medium, durchgeführt werden. Bei Verwendung
peroxidischer Verbindungen als Oxidationsmittel empfiehlt es sich, diese und gegebenenfalls
das Comonomere oder einen Teil davon in wäßriger Lösung oder Suspension vorzulegen und das Acrolein,
gegebenenfalls im Gemisch mit dem restlichen Comonomeren, bei erhöhter Temperatur von beispielsweise
50 bis 1000C zuzufügen. Im Falle einer Lösungspolymerisation
können die erhaltenen Polymeren, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt zu
weiteren Umsetzungen verwendet werden. Hierbei ist es oft günstig, in der Lösung noch vorhandene
Oxidationsmittelmengen, beispielsweise durch Zugabe von geringen Mengen an MnO2 oder Aktivkohle,
zu zerstören. Es ist aber auch möglich, diese Lösungspolymeren mit Hilfe einer verdünnten Säure, beispielsweise
Salzsäure, aus dem Reaktionsgemisch auszufällen. Restmonomere können, z. B. durch Destillation
direkt aus dem Reaktionsgemisch, zurückgewonnen werden. In diesem Falle stellt der Destillationsrückstand
eine hochkonzentrierte wäßrige Lösung des Polymeren dar, die erforderlichenfalls weiteren
Umsetzungen zugeführt werden kann. Man kann aber auch die Destillation bis zur Trockne durchführen
und erhält dann das reine Polymere in fester Form. Bei der Durchführung einer Fällungspolymerisation
können die Polymeren leicht durch Filtration abgetrennt werden. Die Restmonomeren sind dann im
Filtrat enthalten und können in dieser Form weiterverwendet werden. Die Fällungspolymeren kann man
mit Wasser und gegebenenfalls unter Durchleiten von Luft weiter reinigen.
In den Poly(aldehydocarboxylaten) können die Einheiten des Typs (II) auch in ganz oder teilweise
hydratisierter Form oder infolge von Reaktionen mit den Nachbargruppen in Form cyclischer Struk-
türen vorliegen, so daß cyclische, acetalische und auch acyclische Strukturen entstehen:
-CH2-C-
CH
OH
OH _
(Ha)
R2 R2
CH2
-CH2-C C
CH CH
/ \ / \
HO O OJ
HO O OJ
R2
(Hb)
CH2
-CH,-C
CH
C
C
C
L HO
(Hc)
Dabei haben diese speziellen Strukturen, da sie über leicht reversible Gleichgewichte mit den einfachen,
offenen Carbonylstrukturen (II) in Beziehung stehen, keine spezielle Bedeutung.
Durch Neutralisation der nach dem genannten Verfahren hergestellten Poly(aldehydocarbonsäuren)
mit einem Alkalihydroxid bzw. mit Ammoniak erhält man die entsprechenden Poly(aldehydocarboxylate)
in denen A die übrigen vorstehend genannten Bedeutungen außer H zukommen können.
Auch die Herstellung der beim erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendenden Poly(hydroxyaldehydocarboxylate)
und Poly(hydroxycarboxylate) erfolgt in bekannter Weise. Besonders bevorzugt werden jedoch
Polymere, die durch oxidative Polymerisation von Acrolein oder durch oxidative Copolymerisation von
Acrolein zu den vorstehend beschriebenen PoIy-(aldehydocarboxylaten)
und anschließende Behandlung des Polymerisates mit einer starken Base, insbesondere einem Alkalihydroxid, nach Cannizzaro
hergestellt wurden. Die Behandlung mit einer starken Base kann auch unter gleichzeitiger
Kondensation mit Formaldehyd erfolgen. Man erhält dann Polymere, die zusätzlich Einheiten der allgemeinen
Formeln
CH2OH
—CH,-C—
—CH,-C—
COOA
CH2OH
—CH,- C—
CH2OH
aufweisen. Diese Einheiten entsprechen den allgemeinen Formeln I und III, wenn für R1 und R3 die
Bedeutung Hydroxymethyl eingesetzt wird. Wird die Behandlung der Poly(aldehydocarboxylate) mit der
starken Base nach Cannizzaro bis zum voll· ständigen Umsatz aller ursprünglich vorhandenen
Einheiten der allgemeinen Formel II fortgeführt, so entstehen Poly(hydroxycarboxylate), wird sie nur bis
zu einem teilweisen Umsatz durchgeführt, so entstehen Poly(hydroxyaldehydocarboxylate).
ίο Die zunächst erhaltenen Poly(aldehydocarbonsäuren)
können in wäßriger Lösung oder Suspension mit der starken Base, gegebenenfalls in Gegenwart
von Formaldehyd, umgesetzt werden. Hierbei kann man so vorgehen, daß man den Formaldehyd in etwa
stöchiometrischen Mengen zu den im Polymeren vorhandenen
aldehydischen Gruppen einsetzt und längere Zeit bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen
bis etwa 100° C, vorzugsweise bei 20 bis 6O0C, unter allmählicher Alkalizugabe rührt. Nach
2 Stunden kann der Umsatz beispielsweise bereits 60 bis 70% des theoretisch vollständigen Umsatzes
betragen und innerhalb von 4 bis 24 Stunden auf 90 bis 100% des theoretisch vollständigen Umsatzes
ansteigen. Man gelangt bei der Umsetzung in Lösung
1S zu Lösungen, die außer den Salzen der Poly(hydroxyaldehydocarbonsäuren)
oder Polyhydroxycarbonsäuren) einen Überschuß an Lauge enthalten. Sie
können nach Neutralisation zur Trockne eingedampft werden. Durch Fällung aus dem Reaktionsansatz,
z. B. mit Methanol, fallen die Salze in besonders reiner Form an. Es ist aber auch möglich, vor dem
Eindampfen die Lösung mit einer verdünnten Säure, z. B. Salzsäure oder vorzugsweise Ameisensäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zu neutralisieren
JS oder die freien Säuren auszufällen.
Die Neutralisation des Laugenüberschusses soll zweckmäßigerweise nur mit solchen Säuren erfolgen,
deren Salze bei der weiteren Umsetzung der Polymeren nicht stören. Hierfür kommen beispielsweise die
Anwendung von Kohlendioxid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure,
Citronensäure oder Ascorbinsäure in Frage. Vorteilhaft ist es aber, hierfür die Poly(hydroxyaldehydocarbonsäuren)
oder Polyhydroxycarbonsäuren) selbst in reiner fester Form oder in Lösung anzuwenden,
oder nach einer besonders bevorzugten Variante, die bei der obengenannten Herstellungsreaktion als Zwischenprodukt
anfallenden Poly(aldehydocarbonsäuren), davon vorzugsweise die gut wasserlöslichen
Typen, in wäßriger Lösung oder in fester Form oder aber Citronensäure oder L( + )-Ascorbinsäure. Auf
diese Weise erhält man neutrale Lösungen der Salze der Poly(hydroxyaldehydocarbonsäuren) oder Polyhydroxycarbonsäuren),
die direkt für die weitere Umsetzung zu verwenden sind. Sie weisen in der Hauptkette vorwiegend C — C-Bindungen auf und
können sowohl gradlinig als auch geringfügig vernetzt sein. Die Polymeren sind aus mindestens zwei der
oben angeführten Einheiten (I) bis (IV) aufgebaut.
Diese Einheiten werden zum Teil bei der Behandlung der Poly(aldehydocarbonsäuren)nach der Cannizzaro-Reaktion
ausgebildet. Bei dieser Behandlung können aber auch intermolekulare Aldolkon-densationen zwischen
den zu den aldehydischen Gruppen in der
Polyialdehydocarbonsäure) «-ständigen, aktiven CH-Gruppen und Carbonyl-Gruppen einer oder mehrerer
benachbarter Ketten eintreten. Hierdurch ergeben sich Vernetzungen. Die genannten Einheiten (I)
409 519/429
und (III) sowie gegebenenfalls (II) sind für die weitere Umsetzung dieser Polymeren zu den Eisensalzen bzw.
-komplexen unentbehrlich.
Wird die Umsetzung der Poly(aldehydocarboxylate) mit starken Basen nach Cannizzaro in
Gegenwart von Formaldehyd durchgeführt, so bilden sich Einheiten der allgemeinen Formeln I und HI aus,
in denen R, bzw. R3 Hydroxymethylgruppen darstellen, wobei durch die angewandte Aldehydmenge
der Grad der Vernetzung gesteuert werden kann. ι ο
Obwohl die oxidative Polymerisation oder Copolymerisation von Acrolein eine radikalische Polymerisation
ist, können dennoch in den Hauptketten der Poly(aldehydocarboxylate) und auch der daraus
durch Cannizzaro-Reaktion hergestellten Poly(hydroxyaldehydocarboxylate) oder Poly(hydroxycarboxylate)
Einheiten der allgemeinen Formel IV in untergeordneten Mengen bis zu 25 Grundmolprozent
vorhanden sein. Sie entstehen durch Polymerisation unter öffnung der Carbonyldoppelbindung des Aeroleins.
Sie sind jedoch in bezug auf die weitere Umsetzung zu den Eisensalzen bzw. -komplexen
unwesentlich.
Praktisch ohne Bedeutung sind auch die in den Polymeren vorhandenen Endgruppen, die sich in *5
Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und dem Reaktionsmedium ausbilden. Falls von Acrolein
und H2O2 ausgegangen wird, ist praktisch zumindest
die eine der beiden Endgruppen der Poly(hydroxycarboxylate)
bzw. der Poly(hydroxyaldehydocarboxylate) stets eine Hydroxylgruppe. In allen anderen
Fällen kann es sich um CHO-, CH2OH-, COOH-
oder CH2 = CH-Gruppen oder um Wasserstoffatome sowie um Reste des verwendeten Katalysators handeln.
Die entsprechenden partiellen Salze der Poly(aldehydocarbonsäuren),
Poly(hydroxyaldehydocarbonsäuren) oder Poly(hydroxycarbonsäuren), also die sogenannte »Hydrogensalze« darstellenden Verbindungen,
können ebenfalls mit Vorteil beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.
Die Eisensalze bzw. -komplexe der beschriebenen wasserlöslichen Polymeren können ganz allgemein
nach üblichen Methoden der Herstellung von Eisensalzen aus anderen Metallsalzen, insbesondere Alkalisalzen
oder aus freien organischen Säuren erhalten werden. Beispielsweise über Ionenaustauscher, indem
man einen durch Behandeln mit einer Eisensalzlösung mit Eisen-Ionen beladenen Kationenaustauscher mit
einer Lösung des Polyelektrolyten eluiert, oder einfach durch Zugabe eines beliebigen wasserlöslichen, anorganischen
Eisensalzes zu der wäßrigen Lösung des Polymeren. Gegebenenfalls können die bei der Eisensalz-
bzw. -komplexbildung entstehenden Nebenprodukte abgetrennt werden. Im Falle, daß diese Stoffe
keine den Organismus bei der vorgesehenen Verwendung schädigende Stoffe sind, kann die Abtrennung
jedoch unterbleiben. Das bevorzugte Herstellungsverfahren ist die Zugabe eines Eisensalzes, z. B. von
Eisen(II)-sulfat zu einer entsprechenden Menge einer Lösung eines der oben beschriebenen Polyelektrolyt-Salze,
insbesondere eines entsprechenden Natrium-Salzes, unter Rührung und bei Temperaturen zwischen
5 und 10O0C, vorzugsweise zwischen 5 und 6O0C,
insbesondere zwischen 15 und 300C, wobei die relativen Mengenverhältnisse Polyelektrolyt zu Eisen
nicht stöchiometrischen Werten entsprechen müssen. Es ist jedoch zweckmäßig, das Verhältnis Äquivalente
Polyelektrolyt zu Mole Eisen in den Grenzen 0,5 bis 4, vorzugsweise 1,0 bis 3, insbesondere 1,2 bis 2,
zu wählen.
Im Falle der Herstellung von Fe(IIl)-Salzen bzw. -komplexen fällt das gebildete Produkt bei Anwendung
genügend großer Konzentrationen an Polyelektrolyt und Eisensalz direkt aus und kann damit leicht in
reiner fester Form isoliert werden. Die Eisen(ll)-Salze bzw. die Eisen(II)-Komplexe besitzen sehr viel höhere
Wasserlöslichkeit, können aber ebenfalls leicht nach allgemein bekannten Methoden, wie z. B. durch Verdampfen
des Lösungsmittels, Ausfällen durch Zugabe von Alkoholen oder Aceton, oder durch Aussalzen
in fester Form erhalten werden. Da die Eisen(ll)-Form der erfindungsgemäß zu verwendenden Produkte
die aktivere Form darstellt, andererseits die Eisen(II)-Salze bzw. -Komplexe in Lösung leicht oxidierbar
sind, empfiehlt es sich, sämtliche Herstellungsmanipulationen dieser Produkte unter möglichst geringem
bzw. kurzem Luftzutritt oder noch besser unter Luftabschluß oder unter Schutzgas bzw. im Vakuum
durchzuführen. Trotzdem fällt aber eventuell im Laufe des Herstellungsverfahrens bis zu untergeordneten
Mengen Fe(IIl) gegenüber dem verbleibenden Fe(II) eintretende Oxidation, wegen der immer noch
positiven, antianämischen Wirksamkeit von selbst reinem Eisen(III)-Salz bzw. -Komplex nicht so sehr
ins Gewicht, wie es bei vielen bekannten Eisenpräparaten zur Anämiebehandlung der Fall ist. Wie
bereits allgemein beschrieben, ist es auch bei diesem bevorzugten Herstellungsverfahren nicht unbedingt
erforderlich, das bei der Herstellungsreaktion gebildete Natriumsulfat abzutrennen.
Besonders vorteilhaft ist es, die Herstellung der Eisensalze bzw. -komplexe in der Weise vorzunehmen,
daß man in eine Vorlage einer maximal 60gewichtsprozentigen, vorzugsweise 20- bis 50gewichtsprozentigen,
insbesondere 35- bis 45gewichtsprozentigen, wäßrigen, auf einen pH-Wert (gemessen bei 2O0C)
zwischen 5 und 9, vorzugsweise zwischen 6 und 8, insbesondere zwischen 6,5 und 7,5, eingestellten
Lösung der Alkalisalze, insbesondere der Natriumsalze, der beschriebenen Polymeren unter guter Durchmischung
und unter sauerstofffreier Atmosphäre oder im Vakuum, insbesondere unter CO2, He, Ne, Ar,
H2 oder N2, bei Temperaturen zwischen 5.und 10O0C,
vorzugsweise zwischen 5 und 6O0C, insbesondere zwischen 15 und 300C, eine wäßrige, maximal gesättigte,
vorzugsweise 0,5- bis 2,5molare, insbesondere 1,0-bis l,5molare,Eisen(II)-Salzlösungeingießt. Durch
Verdampfen des Wassers, was vorteilhaft ebenfalls im Vakuum, auf jeden Fall aber unter Sauerstoffausschluß
geschehen soll, lassen sich die gebildeten Eisensalze bzw. -komplexe in fester Form isolieren.
Die erfindungsgemäß hergestellten Eisensalze bzw. -komplexe können das Eisen in zweiwertiger, dreiwertiger
oder teils zweiwertiger und teils dreiwertiger Form enthalten. Vorzugsweise soll es in überwiegend
(mindestens zu 55%, insbesondere mindestens zu 75%) zweiwertiger neben der dreiwertigen Form
vorliegen. Die Eisensalze bzw. -komplexe sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen
und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als
Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Herstellung der Arzneimittel kann
unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.
Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z. B. in
Ulimanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Bd. 4 (1953), S. 1 bis 39, Journal of Pharmaceutical
Sciences, Bd.52 (1963), S.918ff.; H. v. Czetsch-Lindenwald,
Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete, sowie in Pharm. Ind., Heft 2
(1961), S. 72ff., angegeben.
Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker. Pektin, Stärke, Tylose, Talkum, Lycopodium. Kieselsaure,
Milchzucker, Cellulosederivate, Stearate, Emulgatoren, pflanzliche öle, Wasser, pharmazeutisch vertragliehe
ein- oder mehrwertige Alkohole und PoIyglykole, wie Polyäthylenglykole, sowie Derivate hiervon,
Dimethylsulfoxid, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsauren mit ein- oder
mehrwertigen Alkoholen, wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit oder Mannit,
die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glycerinformale, Glykolfurole,
Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate oder Äthylcarbonate.
Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien,
Antioxidantien oder Komplexbildnern möglich. Als Antioxidantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit
und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel *5 beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester
und ähnliche in Betracht.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Eisensalze bzw. -komplexe zeigen eine gute antianämische Wirkung.
Diese Wirkung ist der Wirkung bekannter Eisen-Präparate insbesondere schon deshalb überlegen,
weil die Hämoglobinwerte nach einmaliger Verabreichung längere Zeit auf einem gleichmäßig
hohen Niveau gehalten werden.
Die niedrigste bereits wirksame Dosis bei einmaliger peroraler Verabreichung ist 50 mg/kg Körpergewicht.
Als allgemeiner Dosisbereich kommen 150 bis 250 mg/kg in Frage. Die erfindungsgemäß hergestellten
Eisensalze bzw. -komplexe sind sowohl zur Behandlung akuter Anämie als auch zur prophytaktischen
Anämiebehandlung geeignet.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 und 95 Gewichtsprozent,
vorzugsweise zwischen 20 und 90 Gewichtsprozent, insbesondere zwischen 30 und 80 Gewichtsprozent,
mindestens einer der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen.
Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees oder Liquida erfolgen. Als
Liquida kommen z. B. in Frage ölige oder wäßrige so Lösungen bzw. Suspensionen oder Emulsionen. Die
bevorzugte Anwendungsform sind Kapseln, die zwischen 100 und 800 mg an wirksamer Substanz enthalten.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen an der Maus, ausgedrückt durch
die LD 50 mg/kg, liegt bei etwa 10000 mg/kg. Die
Erfindung soll durch die nachstehenden Versuchsbeispiele näher erläutert werden.
60
Durch oxidative Copolymerisation von Acrolein mit Acrylsäure (0,77 Mol Acrylsäure pro Mol Acrolein)
in wäßriger H2O2-Lösung (0,9 Mol 20gewichtsprozentiges
Wasserstoffperoxid pro Mol Acrolein) bei 650C
sowie durch anschließende destillative (im Vakuum) Entfernung des größten Teils Restmonomerer, gefolgt
von Neutralisation und Umsatz nach Cannizzaro mit 45gewichtsprozentiger, wäßriger Natronlauge,
sowie anschließender Neutralisation mit einer Restmenge der intermediär erhaltenen Poly(aldehydocarboxylat)-Lösung
wurde ein Poly(hydroxycarbonsäure)-Natrium-Salz (= » POCNa-Salz«) (Rest-Carbonyl-Gehalt
unter 1 Grd-Molprozent) hergestellt, das durch die folgenden mittleren Parameter charakterisiert
ist: U = 24,8; V = I; W = 24; Y = 74,2; mittlerer Polymerisationsgrad P = 33; also einem
COO" : OH-Verhältnis von 5,2 (unter Berücksichtigung
der Endgruppen) und einem Äquivalentgewicht der entsprechenden freien Poly(hydroxycarbonsäure)
von 81,25. Zu 300 g einer 40gewichtsprozentigen, wäßrigen Lösung dieses POC-Na-Salzes wurde bei
22°C unter fort wahrender Rührung (Flügelrührer mit 300UpM in einem 2-1-Dreihalskolben) und unter
Durchleiten von Stickstoff eine Lösung von 267 g FeSO4-7H2O in 500 ml dest. Wassers innerhalb
von 30 Minuten (das sind 1,66MoI Eisensulfat pro
Stunde und Mol POC-Na-SaIz) zudosiert. Man erhält damit eine 17,4gewichtsprozentige, wäßrige Lösung
eines POC-Fe-Komplexsalzes der formalen Zusammensetzung
[Fe(POC), 25]8(SO4)3 neben der entsprechenden
Menge Natriumsulfat. Die Lösung wurde im Vakuum (mit N2 als Restgas) zur Trockne gedampft,
mit Aceton gewaschen (ebenfalls unter N2) und dann im Vakuum bei 20 Torr (Restgas N2) und 1000C
getrocknet.
Saugferkel erhielten am 4. Lebenstag eine perorale Applikation dieses Polyoxycarbonsäure-Eisenkomplexsalzes
(im folgenden POC-Fe). Eine andere Gruppe erhielt das Eisen(Il)-Komplexsalz der Äthylendiamintetraessigsäure
[im folgenden Fe(H)-EDTA genannt]. Die applizierte Menge der verschiedenen Eisenpräparate
entsprach in allen Fällen 400 mg Eisen pro Tier.
Am 4., 7., 14. und 21. Lebenstag wurde der Hiimoglobinwert
des Blutes der Saugferkel in Gramm Hämoglobin pro 100 ml Blut bestimmt (kurz Hb-Werte).
Die Hb-Werte wurden mit denen einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Die Veränderungen
der Hb-Werte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, wobei die Hb-Werte zu Versuchsbeginn,
also am 4. Lebenstag gleich 100% gesetzt wurden. Somit wird ein übersichtlicher Vergleich der antianämischen sowie der Depotwirkung des geprüften
Präparates geschaffen.
Hämoglobinwerte in Gramm/100 ml Blut sowie in Prozent bei peroraler Applikation von Fe-Prüparaten
an Saugferkeln
POC-Fe-
Komplex-
salz
4. Lebenstag
Hb-Wert
relativ
Abweichung vom
Ausgangswert (%) ...
Ausgangswert (%) ...
8,57
100,0
100,0
9,63 100,0
') Die mit Fe(II)-EDTA behandelten Tiere waren innerhalb
36 Stunden verendet.
Fortsetzung
7. Lebenstag
Hb-Wert
relativ
Abweichung vom
Ausgangswert (%)
Ausgangswert (%)
14. Lebenstag
Hb-Wert
relativ
Abweichung vom
Ausgangswert (%)
Ausgangswert (%)
21. Lebenstag
Hb-Wert
relativ
Abweichung vom
Ausgangswert (%) .
Ausgangswert (%) .
Unbchandelt
FeIII)-EDTA
POC-Fe-Komplex-
salz
Anzahl der Tiere
IO | 41) |
7,65 89,3 |
— |
10,7 | — |
5,48 63,9 |
|
36,1 | — |
6,43 75,0 |
— |
25,0 | — |
9,38 ίο 97.4
— -2,6
9,75 101,2
— +1,2
9,90 102,8
+ 2,8
20
1I Die mil Fe(II)-EDTA behandelten Tiere waren innerhalb
36 Stunden verendet.
Bei den unbehandelten Tieren der Kontrollgruppe kommt es zu einem sehr starken Abfall der Hb-Werte.
Die Hb-Werte der mit POC-Fe-Komplexsalz behandelten Gruppe fallen am 7. Lebenstag leicht ab, steigen
dann aber bis zum Versuchsende an und liegen etwa 3% über dem Ausgangswert. Das spricht deutlich
für eine antianämische und Depotwirkung. Das Fe(Il)-EDTA erwies sich als toxisch.
Vergleichsbeispiel 1
In diesem Beispiel wurde die Wirkung eines bekannten Eisenpräparates, Eisen(H)-Fumarat, stellvertretend
für übliche peroral applizierbare Anämiepräparate geprüft. Die Versuchstechnik war wie im Beispiel
1 beschrieben. An 8 Tieren wurde das Fe(II)-Fumarat geprüft; siehe Tabelle.
40
Hb-Werte in Gramm
Hämoglobin/100 ml
Blut
Hämoglobin/100 ml
Blut
Relativ
Abweichung vom
Ausgangswert (%) .
Ausgangswert (%) .
Alter der Saugferkel in Lebenstagen
4. Tag 7. Tag 14. Tag] 21. Tag
10,23
100,0
100,0
10,09 98,6
-1,4
9,30 90,9
-9,1
8,87 86,8
-13,2
45
55
60
Es ist deutlich erkennbar, daß trotz oraler Applikation von Fe(II)-Fumarat die Hb-Werte während
der gesamten Versuchsperiode ständig abfallen.
Vergleichsbeispiel 2
In der im Beispiel 1 beschriebenen Versuchsanordnung wurde ein Eisensalz der Polyacrylsäure entspre-
chend der britischen Patentschrift 1155 208 (Polymerisationsgrad
1000) auf seine antianämische Wirkung an 13 Saugferkeln geprüft.
Hb-Werte in Gramm
Hämoglobin/100 ml
Blut
Hämoglobin/100 ml
Blut
Relativ
Abweichung vom
Ausgangswert (%)
Ausgangswert (%)
Alter der Saugferkel
in Lebenstagen
in Lebenstagen
4. Tag | 7. Tag | 14. Tag |
8,91 | 7,97 | 8,66 |
100 | 89,5 | 97,2 |
0 | -10,5 | -2,8 |
21. Tag
-19,5
Das Eisensalz der Polyacrylsäure ist nach peroraler Applikation in seiner Wirkung vergleichbar mit
dem Fe(II)-Fumarat. Nach einem leichten Anstieg vom 7. zum 14. Lebenstag fallen die Hb-Werte bis
zum Versuchsende weiter ab. Der Ausgangswert von 8,91g Hämoglobin/100 ml Blut wird jedoch
während der gesamten Versuchsperiode nicht wieder erreicht.
Vergleichsbeispiel 3
Im Beispiel 3 wurde ein hydrolysiertes Maleinsäureanhydridäthylencopolymerisat
entsprechend der britischen Patentschrift 1155 208 (kurz HEMA-Fe
genannt) auf antianämische Wirkung an 13 Saugferkeln geprüft. Die Technik wurde im Beispiel 1
erwähnt. Es konnte jedoch auch hier nur eine ähnliche Wirkung wie beim Einsatz von Fe(II)-Fumarat gefunden
werden. Die Hb-Werte dieses Versuches sind folgender Tabelle zu entnehmen:
Hb-Werte in Gramm
Hämoglobin/100 ml
Blut
Hämoglobin/100 ml
Blut
Relativ
Abweichung vom
Ausgangswert (%) ..
Ausgangswert (%) ..
Alter der Saugferkel
in Lebenstagen
in Lebenstagen
4. Tag 7. Tag 14. Tag | 21. Tag
7,99
100
100
7,96
99,4
99,4
-0,4
7,81
97,7
97,7
-2,3
6,22 77,8
-22,2
Die Hämoglobinwerte nehmen bis zum 14. Tag etwas langsamer ab, jedoch wird der Ausgangswert
während der gesamten Versuchsperiode nicht wieder erreicht.
Durch oxidative Copolymerisation von 20 Molprozent Acrylsäure mit 80 Molprozent Acrolein in
20gewichtsprozentiger wäßriger H2O2 - Lösung
(0,9MoI H2O2 pro Mol Acrolein) bei 65 bis 700C,
gefolgt von Neutralisation, Umsetzung mit NaOH nach Cannizzaro und nachträglicher Neutralisation
mit Citronensäure wurde ein POC-Na-SaIz hergestellt, gekennzeichnet durch die Parameter (ohne
Berücksichtigung der vernachlässigbar geringen Anteile Natriumeitrat aus der Neutralisation): Mittlerer
Polymerisationsgrad = 12; COO": OH-Verhältnis
= 3,2 (unter Mitberücksichtigung der Endgruppen); U = 24,5; V = 11,0; W = 22,5; Y = 64,5;
Äquivalentgewicht der entsprechenden freien PoIy-(hydroxycarbonsäure)
= 90,1.
In einem 4-I-Dreihalskolben wurden 1000 g einer 37gewichtsprozentigen Lösung des oben beschriebenen
Poly(hydroxyaldehydocarboxylats) vorgelegt. Die Vorlage wurde gerührt und mit Wasserstoffgas
kontinuierlich überspült. In diese Vorlage wurde bei Raumtemperatur (25° C) innerhalb von 30 Minuten
eine Lösung von 460 g FeSO4 · 7H2O in 1340 g
dest. Wasser eindosiert. Nach der Eisensulfat-Zugabe erfolgte Zugabe von 1500 ml Äthylalkohol. Der ausfallende
Niederschlag wurde abgesaugt (Wasserstoff-Begasung als Schutzatmosphäre) und nach mehrmaligem
Waschen mit Wasser-Alkohol-Gemischen — zuletzt kurz mit reinem, kaltem Wasser und dann
mehrmals mit reinem Alkohol — im Vakuum (Restgas N2) bei 30 mm Hg und 100°C getrocknet. Das
erhaltene grünliche Komplexsalz entsprach etwa der formalen Zusammensetzung Fe(POC)2 und wies einen
Gesamteisengehalt von 21,4% auf (davon 86% in Form von Fe" und 14% in Form von Fe1").
In einem Verfahren analog Beispiel 2 wurde ausgehend von einem PAC-Na-SaIz, gekennzeichnet
durch die Parameter: Mittlerer Polymerisationsgrad = 60; U= 18; V = 4; W = 3; Y = 78; Äqui
valentgewicht der freien Poly(aldehydocarbonsäure): 86,4; hergestellt durch oxidative Copolymerisation
von 50 Molprozent Acrylsäure mit 50 Molprozent Acrolein in 20gewichtsprozentigem H2O2 (0,9MoI
H2O2 pro Mol Acrolein) bei 65° C und anschließende
Neutralisation mit wäßriger NaOH, ein PAC-Fe-SaIz der formalen Zusammensetzung Fe(PAC)2 hergestellt.
Das Produkt wies einen Gesamteisengehalt von 20,1 Gewichtsprozent auf, davon 95% in Form von
ίο Fe" und 5% in Form von Fe1".
In einem Verfahren analog Beispiel 1 wurde ausgehend von einem POC-Na-SaIz, gekennzeichnet
durch die Parameter: Mittlerer Polymerisationsgrad = 60; COO" : OH-Verhältnis = 7,7 (unter Berücksichtigung
der Endgruppen); U = 18; V = 4; W — 17,5; Y = 78; Äquivalentgewicht der freien
Poly(hydroxycarbonsäure) = 80,75; hergestellt wie das im Betspiel 3 beschriebene Produkt, jedoch unter
nachfolgender Umsetzung mit NaOH nach Cannizzaro
und Neutralisation mit einer Restmenge des sauren, unneutralisierten Polymerisats, ein Fe-POC-SaIz
der formalen Zusammensetzung
[Fe(POC)LSO4
hergestellt. Das Produkt wies neben dem verfahrensbedingten
Na2SO4-Gehalt einen Gesamteisengehalt
von 17,4% auf, davon 87,5% in Form von Fe" und 12,5% in Form von Fe1".
409519/429
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von Eisensalzen bzw. -komplexen wasserlöslicher, Carboxylgruppen enthaltender Polymerer durch Vermischen eines wasserlöslichen, anorganischen Eisensalzes mit dem wasserlöslichen Polymeren oder einem Alkali- oder Ammoniumsalz desselben in einem wäßrigen Reaktionsmedium und Isolieren des ι ο gebildeten Eisensalzes bzw. -komplexes des Polymeren, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserlösliches, Carboxylgruppen enthaltendes Polymeres mindestens ein Polymeres verwendet, dessen mittlerer Polymerisationsgrad zwischen 3 und 600 liegt und das aus Y + W/2 Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Formel20COOAU-W Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen Formel-CH2-C-CHO(Π)35W/2 Grundmolprozent Einheiten der allgemeinen FormelT-CH2OH40(ΠΙ)3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polymeres verwendet, in dem für W ungleich Null der Quotient aus Grundmolprozent Carboxyl- bzw. Carboxylatgruppen und Grundmolprozent Hydroxylgruppen zwischen 2 und 9 liegt.4. Pharmazeutisches Mittel zur peroralen Anämiebehandlung bei warmblütigen Omnivoren, bestehendausnachden Verfahren der Ansprüche 1 bis 3 hergestellten Eisensalzen bzw. -komplexen und üblichen Zusatzstoffen.
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