DK141251B - Fremgangsmaade til fremstilling af jernsalte eller jernkompleksforbindelser af carboxylgruppeholdige polymere - Google Patents

Description

di) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141251 DANMARK (51) Int el.3 c 08 F 8/44 // A 61 K 33/26 • (21) Ansøgning nr. 4089/7? (22) Indleveret den 24. Jul. 1973 (23) Løbedag 24. Jul. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og .

fremlsaggeltseskriftet offentliggjort den 1 1 * f'®*b · 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begasrat fra den

31. Jul. 1972, 2237586, DE

(71) DEUTSCHE GOLD- UND SILEER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER, Weles= Trauenstraese 9, Frankfurt, DE.

(72) Opfinder: Heidrun Bertram, 6454 Grossauheim, Fuerstenbergetrasee 4, DE: Rudolf FahnensTich, 8752 Moembris, Karlesberg 28, DE: Heinz Haschke, 6454 Grossauheim, Gruenausfcrasse 17, DE.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Internationalt Patent-Bureau.__ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af Jernsalte eller Jernkomplelcsforbin® delser af carboxylgruppeholdige polymere.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af jernsalte eller jernkompleksforbindelser af carboxylgruppeholdige polymere egnet til fremstilling af farmaceutiske præparater eller lægemidler, specielt midler til peroral behandling af akut anæmi eller til profylaktisk anæmibehandling eller begge hos varmblodede altædende.

Anæmi er som bekendt en farlig jernmangelsygdom» som f.eks., når den ikke behandles, hos nyfødte pattegrise, som kun ernæres med-somælk, medfører en dødelighed på 10-15 % i løbet af den første levemåned. Endvidere fås der hos varmblodede altædende, hvortil mennesket også skal medregnes, ved anæmiske individer en særlig høj modtagelighed for sekundære sygdomme, såsom bakterielle infektioner, enteritis, diarrhoe eller dysenteri, influenza, paratyfus, lungebetændelse, forstyrrelser i fordøjelsesvejene og lignend?. Anæmi kan ydermere forårsage vægttab, hudskader og 2 141251 endog frugtbarhedsforstyrrelser.

Pa grund af den løbende fornyelse af de røde blodlegemer i den levende organisme er der et stadigt, større eller mindre behov for jern. Dækkes dette behov slet ikke eller i utilstrækkelig grad, sker der på grund af jernmangelen forstyrrelser i hæmoglobindannelsen. Disse forstyrrelser giver anaaniens sygdomsbillede.

Til behandling eller profylaxi af sådanne patologiske tilstande må organismen derfor tilføres yderligere jern i form af for organismen anvendelige og acceptable jernforbindelser. Særlig ønsket er i denne sammenhæng sådanne jernforbindelser, som herudover også besidder en størst mulig depotvirkning, hvorved man kan opnå den længst mulige positive virkning af de præparater, som indgives.

Det er velkendt, at "simple" jernsalte, såsom ferrosulfat, principielt er egnede til behandling af anæmi. De har dog den ulempe, bortset fra deres meget dårlige udnyttelsesgrad, at de kun har en yderst ringe depotvirkning.

En væsentlig højere udnyttelsesgrad opnås allerede ved, at man anvender sådanne "simple" jernsalte i blanding med bestemte organiske jernforbindelser.

Således kan man f.eks. forbedre udnyttelsesgraden af ferrosulfat væsentligt ved blanding med jernfumarat (DT-OS 1 492 881).

De bedste eksisterende præparater til behandling af anæmi er de, som indeholder jernfumarat eller jerndextran. De udviser ikke blot bedre udnyttelsesgrad, men også bedre depotvirkning end de "simple" jernsalte. Til trods herfor lader deres anvendelighed og deres depotvirkning stadig meget tilbage at ønske. Dette gælder naturligvis i endnu højere grad for deres blandinger med "simple" jernsalte. Medens jerndextran kun kan anvendes til injektion og ikke kan indgives peroralt, er depotvirkningen af jernfumarat ikke tilstrækkelig til, at der ved en enkelt indgift af præparatet kan opnås en ægte langtidsvirkning (Arzneimittel-forschung 4 (1971), p. 509-515).

Ved peroral indgift af jerndextran sker der et lignende ugunstigt fald i aktiviteten med tiden som ved anvendelsen af "simple" jernsalte. Det er imidlertid heller ikke muligt med jernfumarat, f.eks. ved behandling af nyfødte pattegrise for anæmi, efter en enkelt indgift af præparatet at opnå et nogenlunde konstant og ikke faldende jern- eller hæmoglobinindhold i blodet.

På grundlag af de gode erfaringer ved anæmibehandling, som man på trods af de ovennævnte ulemper og mangler ved erstatning af de "simple" jernsalte med organiske jernforbindelser, såsom jernfumarat og jerndextran, kunne opnå, skulle man tro, at først og fremmest også de komplekse jernforbindelser af kendte organiske kompleksdannere egner sig til behandling af anæmi. Grundige forsøg med nyfødte pattegrise under anvendelse af jernkomplekser af ethylendiamintetraeddike-syre viste dog meget hurtigt, at disse præparater ved peroral indgift (på den fjerde levedag) i de ved anæmibehandlingen sædvanlige doser (svarende til et jernindhold pa 400 mg) ikke blot er fuldstændig uegnede til anæmibehandling, men at 3 141251 de derudover også er så stærkt giftige, at de medfører døden for de behandlede dyr i løbet af 36 timer.

Endelig er anvendelse til anæmibehandling af et middel med et Indhold af peroralt anvendelige jernsalte af carboxylgruppeholdige polymerforbindelser velkendt (GB-PS 1 155 208). Til dette formål er især jern-(II)—saltene af vinyime-thylether/maleinsyre copolymere (1:1), af polyacrylsyrer, af polymethacrylsyrer og af maleinsyre/acrylsyre copolymere (1:1) beskrevne. De til grund for disse jernsalte liggende polymere indeholder som kompleksdannelsesaktive funktionelle grupper udelukkende carboxylgrupper. Også disse kendte jernsalte mangler langtidsvirkning og må tværtimod indgives dagligt.

Den foreliggende opfindelse angår nu en fremgangsmåde til fremstilling af jernsalte eller jemkompleksforbindelser af vandopløselige carboxylgruppeholdige polymere ved blanding af et vandopløseligt uorganisk jernsalt med den vandopløselige polymere eller et alkalimetal- eller ammoniumsalt af denne i et vandigt reaktionsmedium og isolation af det dannede jernsalt eller jemkompleks af den polymere, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man som vandopløselig car-boxylgruppeholdig polymer anvender mindst een polymer, hvis middelpolymerisationsgrad ligger mellem 3 og 600, og som er opbygget af Y + W/2 grundmolprocent enheder med den almene formel I

F1' - CH„ - C - (I) _ C00A_

U - W grundmolprocent enheder med den almene formel II

Γ R2 1 i - CH, - C - (II)

CHO

W/2 grundmolprocent enheder med den almene formel III

Γ R3 - CH„ - C - (III)

2 I

CH2OH

V grundmolprocent enheder med den almene formel IV

- 0 - CH - ^IV) ch=ch2 hvilke formler U har værdien 12 til 47, V har værdien 0 til 25, W har værdien 4 141251 O til U og Y har værdien 100 - (U + V), og hvori A betegner en alkalimetal-, en hydrogen- eller en amnoniumion, R^- betegner et hydrogenatom, en methylgruppe, o en hydroxymethylgruppe, en ethylgruppe, et chloratom eller et bromatom, R og 3 R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom eller en hydroxymethylgruppe, idet det yderligere gælder, at såfremt ff er forskellig fra 0, er forholdet mellem grundmolprocenten af carboxyl- eller carboxylatgrupper og grund-molprocenten af hydroxygrupper mellem 1,1 og 16.

De ifølge denne fremgangsmåde fremstillede jernsalte eller jernkompleksfor-bindelser kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater eller lægemidler, eventuelt under anvendelse af andre farmaceutisk aktive stoffer, samt eventuelt under medanvendelse af farmaceutiske bærere eller andre hjælpestoffer eller begge. De kan med særlig fordel anvendes til fremstilling af midler til peroral behandling af akut anæmi eller til profylaktisk anæmibehandling eller begge hos varmblodede altædende, hvilke midler eventuelt kan indeholde de omhandlede jernsalte eller jernkompleksforbindelser i blanding med andre farmaceutisk aktive stoffer.

Det viste sig overraskende, at disse jemsalte eller -kompleksforbindelser er praktisk taget ugiftige og acceptable for organismen. Frem for alt viste det sig imidlertid, at de i modsætning til de hidtil til anæmibehandling kendte og anvendte jernpræparater allerede ved peroral indgift udviser en ganske fremragende depotvirkning og dermed i ganske særlig grad er egnede til behandling af akut anæmi og til anæmi-profylaxi.

De polymere, som skal anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er polycarboxylater, der som funktionelle grupper ved siden af overvejende carboxyl-eller carboxylatgrupper yderligere indeholder carbonylgrupper eller hydroxygrupper eller begge. Alt efter om,og i hvilken mængde, de indeholder enhederne med de ovenstående almene formler (II) og (III), drejer det sig om poly(aldehydocarboxyla-ter), poly(hydroxycarboxylater) eller poly (hydroxyaldehydocarboxylater).

Middelpolymerisationsgraden af de polymere ligger mellem 3 og 600, fortrinsvis mellem 3 og 300 og især mellem 5 og 100. Her skal angivelserne af raiddelpoly-merisationsgraden forstås således, at værdierne på henholdsvis 3, 5, 100, 300 eller 600 svarer til værdier af viskositetstallet i dl/g, målt på 1%'s opløsninger af frie poly(aldehydocarboxylsyrer) eller for poly(hydroxycarboxylater) og poly-(hydroxyaldehydocarboxylater) målt på de til grund herfor liggende mellemprodukter af poly(aldehydocarboxylsyrer),på henholdsvis 0,023 , 0,033 , 0,095 , 0,200 og 0,350 deciliter pr. gram, ider man til fremstilling af de til målingerne nødvendige 1%'s poly(aldehydocarboxylsyre)opløsninger først overhælder de frie poly(aldehydo-carboxylsyrer) med tilsvarende mængder af en 5%'s vandig svovldioxidopløsning og derpå, efter at der er sket en fuldstændig opløsning, fylder op med samme volumen 10%'s vandig natriumchloridopløsning. De viskosimetriske målinger udføres ved 20°C.

5 141251

Andelene af enheder med de almene formler (I) - (IV) i de polymere, som skal anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er angivet i grundmolprocent ifølge E. Trommstorff, dvs. middelandelen af de pågældende formelenheder pr. 100 formelenheder (I) til (IV) i polymermolekuleme.

For parametrene (D, V, W og Y), som afgrænser andelen af enhederne med de almene formler (I) til (IV) i de polymere, som skal anvendes, gælder som nævnt, at U har værdien 12 til 47, V har værdien 0 til 25, W har værdien 0 til U og Y har værdien loo - (U + V).

Det har vist sig, at jernkompleksforbindelser fremstillet ud fra en polymer, hvori U har værdien 20 til 47, især'22 til 47, V har værdien 1 til 20,især 5 til 15, og W har værdien 0,3 x U til U, især 0,5x0 til U, har særlig høj kompleksstabilitet. Denne høje kompleksstabilitet giver sig på sin side udslag 1 en særlig god depotvirkning.

For polymere, hvor W er forskellig fra 0, og som altså indeholder enheder med den almene formel (III), gælder som nævnt, at forholdet mellem grund-molprocenten af carboxyl- eller carboxylatgrupper og grundmolprocenten af hy-droxylgrupper skal ligge mellem 1,1 og 16. Der opnås ved anvendelse af sådanne polymere en særlig høj kompleksstabilitet, og derned særlig god depotvirkning, når forholdet mellem grundmolprocenten af carboxyl- eller carboxylatgrupper og grundmolprocenten af hydroxylgrupper ligger mellem 2 og 9 og især mellem 5 og 8.

Opfindelsen angår derfor især fremgangsmåder som defineret i kravene 2 og 3 til fremstilling af jernkompleksforbindelser af ovennævnte art.

Blandt de polymere, som skal anvendes, foretrækkes poly(hydroxycarboxyla-terne), dvs. polymere, for hvilke W er praktisk taget lig med U, og som altså indeholder ingen eller kun en ganske ringe andel af enheder med den almene formel (II).

De polymere, som skal anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremstilles på velkendt måde. Således kan man særligt gunstigt fremstille poly(alde-hydocarboxylater) ved oxidatlv polymerisation af acrolein, ved oxidativ copolymerisation af acrolein med acrylsyre, methacrylsyre, ethacrylsyre, a-chloraerylsyre eller α-bromacrylsyre eller ved oxidativ termopolymerisation af acrolein med de ovennævnte α,β-umættede monocarboxylsyrer og med en eventuelt med methylgrupper eller ethylgrupper substitueret α,β-umættet dicarboxylsyre.Herved må polymerisationsbetingelserne imidlertid i alle tilfælde vælges således, at den polymeres andele af enheder med de almene formler (I), (II) og (IV) ligger inden for det angivne område, og at den krævede polymerisationsgrad opnås. Som oxidationsmiddel og samtidig som polymerisationsinitiator kommer peroxider eller persyrer i betragtning. Der foretrækkes hydrogenperoxid. De polymeres indhold af -C00H og -CO kan ved den oxidative polymerisation indstilles ved hjælp af den anvendte mængde af 6 141251 f.eks. acrolein, acrylsyre og oxidationsmiddel. Da peroxidforbindelsen samtidig virker som regulator, kan man gennem dens koncentration eller mængde i forhold til den monomere samtidig påvirke polymerisationsgraden.

Som endegrupper kan der ved siden af hydroxygrupper optræde carboxylgrupper, carbonylgrupper, GH^OH -grupper og halvacetalgrupper af typen: CH = CH - CH (Va)

L o -J

samt vinylgrupper eller også hydrogenatomer, f.eks. i form af grupper af typen: CH, - CH -7 3 | (Vb)

_ CHO J

eller

~CH. - CH

I (Vc) COOH_ samt rester af den anvendte katalysator. Homo- eller copolymerisationen af acrolein kan afhængigt af det ønskede carboxylgruppeindhold i den polymere udføres såvel som opløsningspolymerisation som som fældningspolymerisation, fortrinsvis i vandigt medium. Ved anvendelse af peroxidforbindelser som oxidationsmiddel anbefales det først at fremstille en vandig opløsning eller suspension af dette og eventuelt den comonomere eller en del deraf, hvorpå acrolein, eventuelt i blanding med resten af den comonomere, tilsættes ved højere temperatur, f.eks. 50 - 100°C. Ved opløsningspolymerisation kan de opnåede polymere, eventuelt efter koncentrering af opløsningen, direkte anvendes til videre omsætning. Her er det ofte gunstigt at destruere i opløsningen endnu nærværende mængder af oxidationsmiddel, f.eks. ved tilsætning af ringe mængder mangandioxid eller aktivt kul. Det er imidlertid også muligt at udfælde de polymere fra opløsningen ved hjælp af en fortyndetsyre, f.eks. saltsyre. Restmonomere kan genvindes, f.eks. ved destillation direkte fra reaktionsblandingen. I dette tilfælde udgør destillationsremanensen en højkoncentreret vandig opløsning af den polymere, som om nødvendigt kan anvendes til videre omsætning. Man kan imidlertid også gennemføre destillationen til tørhed, hvorved den rene polymere opnås i fast form. Ved en fældningspolymerisation kan den polymere let fraskilles ved filtrering . De restmonomere forefindes da i filtratet og kan videreanvendes i denne form. De udfældede polymere kan man rense yderligere med vandseventuelt under gennemledning af luft.

I poly(aldehydocarboxylaterne) kan enhederne af typen (II) også foreligge i helt eller delvis hydratiseret form eller på grund af omsætning med nabogrupperne i form af cycliske strukturer, således at der dannes cycliske, acetaliske samt acylaliske strukturer: 7 141251 Γ R2 Ί - CH - ΟΙ J>H (Ila) GH^

_ X)H

R2 R2 "I

I I__ - ch2_. <p <IIb) / CH\ CH.

HO^ ^O-'"' R2 R1 - CH2- C-^CH2^'C-- (Ile) /c"\ ho^ ^o_

Disse specielle strukturer har, da de står i let reverserbar ligevægt med de enkle, åbne carbonylstrukturer (II), ingen speéiel betydning.

Ved neutralisation a£ de ved ovennævnte fremgangsmåde fremstillede poly(al-dehydocarboxylsyrer)med et alkalimetalhydroxid eller med ammoniak opnås de tilsvarende poly(aldehydocarboxylater), hvori A kan have den ovenfor angivne betydning, et hydrogenatom undtaget.

De poly(hydroxyaldehydocarbojcylater) og poly(hydroxycarboxylater), som skal anvendes ved fremgangsmåden ifølge omsætningen, kan fremstilles på velkendt måde. Der foretrækkes dog især polymere, som er fremstillet ved oxidativ polymerisation af acrolein eller ved oxidativ copolymerisation af acrolein med et af de ovenfor beskrevne poly(aldehydoarboxylater) og efterfølgende behandling af po-lymerisatet med en'stærk base, især et alkalimetalhydroxid, ifølge Cannizzaro. Behandlingen med en stærk base kan også udføres under samtidig kondensation med formaldehyd. Man opnår da polymere, som yderligere indeholder enheder med de almene formler:

j3H2OH ~ “ (|H20H

- CH„- 9 - og - CBL- C -

I 2 I

C 00 A J CH20H

3

Disse enheder svarer til de almene formler (I) og (III),hvis R og R i disse formler hver betegner en hydroxymethylgruppe. Såfremt behandlingen af poly(alde-hydocarboxylaterne) med den stærke base ifølge Cannizzaro føres til fuldstændig omsætning af alle oprindeligt nærværende enheder med den almene formel (II), dannes der poly(hydroxycarboxylater), men gennemføres omsætningen kun delvis, opnås 8 141251 poly(hydroxyaldehydocarboxylater).

De først opnåede poly(aldehydocarboxylsyrer) kan i vandig opløsning eller suspension omsættes med den stærke base, eventuelt i nærværelse af formaldehyd.

Her kan man gå frem på den måde, at man tilsætter formaldehyden i en mængde, som omtrentlig svarer til den støkiometriske med hensyn til de i den polymere nærværende aldehydgrupper, og omrører i længere tid ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur, indtil ca. 100°C og fortrinsvis ved 20-60°C, med basetilsætning lidt efter lidt. Efter 2 timers forløb kan omsætningen allerede andrage 60-70 % af den teoretisk fuldstændige omsætning, og i løbet af 4-24 timer stiger den til 90-100 7o. Ved omsætningen i opløsning opnår man opløsninger, som ud over saltene af poly(hydroxyaldehydocarboxylsyrerne) eller poly(hydroxycarboxylsyrerne) indehol- . der et overskud af base. De kan efter neutralisation inddampes til tørhed.Ved udfældning af reaktionsblandingen, f.eks. med methanol, fås saltene i særlig ren form. Det er imidlertid også muligt før inddampningen at neutralisere opløsningen med en fortyndet syre, f.eks. saltsyre eller fortrinsvis myresyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller at udfælde de frie syrer.

Neutralisationen af baseoverskuddet skal hensigtsmæssigt kun foretages med syrer, hvis salte ikke forhindrer den videre omsætning af polymerforbindelsen.

Hertil kommer f.eks. anvendelse af carbondioxid, saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, myresyre, eddikesyre, citronsyre eller ascorbinsyre i betragtning. Det er imidlertid fordelagtigt at anvende poly(hydroxyaldehydocarboxylsyrerne) eller poly-(hydroxycarboxylsyrerne) selv i ren, fast form eller i opløsning hertil, eller, ifølge en særligt foretrukket variant, de ved den ovennævnte fremstillingsreaktion som mellemprodukt opnåede poly(aldehydocarboxylsyrer),fortrinsvis de typer, som er letopløselige i vand, i vandig opløsning eller i fast form, eller man kan anvende citronsyre eller L(+)-ascorbinsyre. På denne måde opnår man neutrale opløsninger af saltene af poly(hydroxyaldehydocarboxylsyrerne) eller poly(hydroxycarboxyl-syreme), som direkte kan anvendes ved den videre omsætning. De har i hovedkæden fortrinsvis G-C -bindinger og kan være både uforgrenede eller i ringe grad tværbund-ne. De polymere er opbyggede af mindst 2 af de ovenstående enheder (I) til (IV).

Disse enheder dannes delvis ved behandlingen af poly(aldehydocarboxylsyrerne) ved Gannizzaro-reaktionen. Ved denne behandling kan der imidlertid også ske intermo-lekulær aldolkondensation mellem den til aldehydgruppen i poly(aldehydocarboxylsy-rerne) oc-stillede aktive CH-gruppe og carbonylgruppen i een eller flere nabokæder. Herved dannes der tværbindinger. De nævnte enheder (I) og (III)samt eventuelt (II) er uundværlige for den videre omsætning af disse polymere til jernsalte eller jernkompleksforbindelser.

Gennemføres omsætningen af poly(aldehydocarboxylaterne) med stærke baser ifølge Cannizzaro i nærværelse af formaldehyd, dannes der enheder med de almene 1A1251 9 1 3 formler (I) og (III), hvori R eller R betegner en hydroxymethylgruppe, hvorved tværbindingsgraden kan styres gennem den anvendte aldehydraængde.

Selv om den oxidative polymerisation eller copolymerisation af acrolein er en radikalpolymerisation, kan der dog i hovedkæden af poly(aldehydocarboxyla- terne) og også i de deraf ved Cannizzaro-reaktionen fremstillede poly(hydroxy-aldehydocarboxylater) eller poly(hydroxycarboxylater) være enheder med den almene formel (IV) til stede i underordnede mængder, op til 25 grundmolprocent. Dé dannes ved polymerisation under åbning af carbonyldobbeltbindingen i acrolein. De er dog, hvad angår den videre omsætning til jernsaltene eller jemkompleksforbin-delserne, uvæsentlige.

Praktisk taget uden betydning er også de i de polymere nærværende endegrupper, der dannes i afhængighed af reaktionsbetingelserne og reaktionsmediet. Såfremt der startes med acrolein og hydrogenperoxid, er i praksis mindst een af de to endegrupper i poly(hydroxycarboxylaterne) eller poly(hydroxyaldehydocarboxylater-ne) altid en hydroxygruppe. I alle andre tilfælde kan det dreje sig om -CHO, -CHjOH, -C00H eller CHj^CH-grupper eller hydrogenatomer, samt om rester af den anvendte katalysator.

De tilsvarende partielle salte af poly(aldehydocarboxylsyrer),poly(hydroxy-aldehydocarboxylsyrer) eller poly(hydroxycarboxylsyrer),altså de såkaldte"hydrogen~ salte”, kan ligeledes med fordel anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Jernsaltene eller jernkompleksforbindelserne af de beskrevne vandopløselige polymere kan ganske alment opnås ved sædvanlige fremgangsmåder til fremstilling af jernsalte ud fra andre metalsalte, især alkalimetalsalte, eller ud fra frie organiske syrer, f.eks. ved hjælp af en-ionbytter, idet man eluerer en ved behandling med en jernsaltopløsning med jernioner opladet kationbytter med en opløsning af polyelektrolyten, eller simpelt hen ved tilsætning af et vilkårligt vandoplØse-ligt uorganisk jernsalt til den vandige opløsning af den polymere. Eventuelt kan de ved dannelsen af jernsaltet eller kompleksforbindelsen opståede sideprodukter fraskilles. Såfremt disse stoffer ikke indeholder stoffer, som skader organismen ved den påtænkte anvendelse, kan denne separation dog udelades. Den foretrukne fremstillingsmåde er tilsætning af et jemsalt, f.eks. ferrosulfat, til en tilsvarende mængde af en opløsning af et af de ovenfor beskrevne polyelektrolytsalte, især et tilsvarende natriumsalt, under omrøring og ved temperaturer mellem 5 og 100°C, fortrinsvis mellem 5 og 60°C og især mellem 15 og 30°C, idet de relative mængdeforhold mellem polyelektrolyt og jern ikke behøver at svare til de støkiometriske værdier. Det er dog hensigtsmæssigt at vælge forholdet mellem antallet af ækvivalenter polyelektrolyt og mol jern i området 0,5-4, fortrinsvis 1,0-3 og især 1,2-2.

Ved fremstilling af ferrisalte eller -kompleksforbindelser udfældes det 141251 ίο ønskede produkt direkte ved anvendelse af tilstrækkelig høje koncentrationer af polyelektrolyt og jernsalt, og det kan dermed let isoleres i fast form. Ferrosal-tene eller ferrokompleksforbindelseme er langt lettere opløselige i vand, men kan ligeledes let fremstilles i fast form ved alment kendte fremgangsmåder, såsom f.eks. ved fordampning af opløsningsmidlet, udfældning ved tilsætning af alkoholer eller acetone eller ved udsaltning. Da ferroformen er den mest aktive form for produkterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og samtidig ferro-saltene eller -komplekserne i opløsning er let oxiderhare, anbefales det at foretage samtlige manipulationer af disse produkter under fremstillingen under mindst mulig eller kortest mulig lufttilgang eller endnu bedre uden lufttilgang eller under beskyttelsesgas eller i vakuum. Til trods derfor betyder en eventuel oxidation under fremstillingen, hvorved der dannes underordnede mængder ferrifor-bindelser i forhold til de nærværende ferroforbindelser, ikke så meget som det er tilfældet for mange kendte jernpræparater til anæmibehandling, hvilket skyldes, at selv det rene ferrisalt eller den rene ferrikompleksforbindelse stadig har en positiv antianæmisk virkning. Som det allerede er beskrevet alment, er det heller ikke ved denne foretrukne fremstillingsmåde ubetinget nødvendigt at fraseparere det ved fremstillingsreaktionen dannede natriumsulfat.

Det er særligt fordelagtigt at udføre fremstillingen af jernsaltene eller jernkompleks forbindelserne på en sådan måde, at man i et forlag anbringer en vandig opløsning på højst 60 vægtprocent, fortrinsvis 20-50 vægtprocent og især 35-45 vægtprocent, med et pH (målt ved 20°C) mellem 5 og 9, fortrinsvis mellem 6 og 8 og især mellem 6,5 og 7,5, af et alkalimetalsalt, fortrinsvis natriumsaltet, af den beskrevne polymerforbindelse, hvortil der under god omrøring og under oxygenfri atmosfære eller i vakuum, fortrinsvis under CC^, He, Ne, Ar, eller ,ved temperaturer mellem 5 og 100 C, fortrinsvis mellem 5 og 60°C, sættes en vandig, •maksimalt mættet, fortrinsvis 0,5-2,5 molær opløsning af et ferrosalt. Ved fordampning af vandet, hvilket med fordel kan ske i vakuum, men som i hvert fald skal ske under udelukkelse af oxygen, kan det dannede j emsalt eller jemkompleks isoleres i fast form.

De ifølge opfindelsen fremstillede jemsalte eller jernkompleksforbindelser kan indeholde jernet i divalent, trivalent eller dels divalent og dels trivalent form. Fortrinsvis skal det foreligge i overvejende divalent form (mindst 55% og fortrinsvis mindst 75%) ved siden af den trivalente form. Jernsaltene eller jern-kompleksforbindelserne er velegnede til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger og præparater. De farmaceutiske sammensætninger eller lægemidler indeholder som aktivt stof mindst een af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, eventuelt i blanding med andre farmakologisk eller farmaceutisk aktive stoffer. Lægemidlerne kan fremstilles under anvendelse af de kendte og sædvanlige farmaceutiske bæremidler og hjælpestoffer.

11 141251 Sådaime bærer— og hjælpestoffer er f.eks. beskrevet i Ullmanns EnzyklopSdie der technlschen Chemie, Band 4 (1953), p.1-39, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963) p. 918 ff., H.V.Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe fiir Pharmazie und angrenzende Gebiete, samt i Pharra. Ind., Heft 2 (1961), p. 72 ff.

Eksempler herpå er gelatine, rørsukker, pektin, stivelse, tylose, talkum, lycopodium, kiselsyre, mælkesukker, cellulosederivater, stearater, emulgatorer, planteolier, vand farmaceutisk acceptable mono- eller polyvalente alkoholer og polyglycoler, såsom polyethylenglycoler, samt derivater deraf, dimethylsulfoxid, estere af aliphatiske mættede eller umættede fedtsyrer med mono- eller polyvalente alkoholer, såsom glycoler, glycerol, diethylenglycol, pentaerytritol, sorbitol eller mannitol, som eventuelt også kan være forethrede, benzylbenzoat, dioxolaner, glycerolformaler, glycolfuroler, dimethylacetamid, lactamider, lactater eller ethylcarbonater.

Derudover er tilsætning af konserveringsmidler, pufferstoffer, smagsstoffer, antioxidanter eller kompleksdannere mulig. Som antioxidanter kommer f.eks. natriummetahydrogensulfit og ascorbinsyre i betragtning, og som konserveringsmidler f.eks. sorbinsyre eller p-hydroxybenzoesyreeeter.

Især er også tilsætning af andre aktive lægemiddelstoffer, først og frem-.

mest vitaminer eller antibiotika, mulig eller gunstig.

De omhandlede jernsalte eller jernkompleksforbindelser udviser en god antl-anaanisk virkning. Denne virkning overgår især virkningen af kendte jernpræparater med hensyn til, at hæmoglobinværdien efter en enkelt indgift i længere tid på et ensartet højt niveau.

Den laveste virksomme dosis ved en enkelt peroral indgift er 50 mg pr. kg kropsvægt. Som sædvanligt dosisområde koraner 150-250 mg/kg i betragtning. Jernforbindelserne ifølge opfindelsen er egnede såvel til behandling af akut anæmi soa til profylaktisk anæmibehandling.

De farmaceutiske sammensætninger indeholder sædvanligvis mellem 1 og 95 vægtprocent, fortrinsvis mellem 20 og 90 vægtprocent og især mellem 30 og 80 vægtprocent af mindst een af de omhandlede forbindelser.

Indgiften kan foregå 1 form af tabletter, kapsler, piller, drageer eller flydende midler. Som flydende midler kommer f.eks. olieagtige eller vandige opløsninger eller suspensioner eller emulsioner i betragtning. Den foretrukne anvendelsesform er kapsler, som Indeholder mellem 100 og 800 rag aktivt stof.

Den akutte giftighed af de omhandlede forbindelser for mus, udtrykt ved LD5q, ligger ved ca. 10000 mg/kg.

Opfindelsen belyses nærmere gennem de følgende eksempler: 12 141251

Eksempel 1

Ved oxidativ copolymerisation af acrolein med acrylsyre (0,77 mol acrylsyre pr. mol acrolein) i vandig hydrogenperoxidopløsning (0,9 mol 20 vægtprocents hydrogen-peroxid pr. mol acrolein) ved 65°C samt ved efterfølgende fjernelse af størstedelen af den restmonomere ved destillation (i vakuum), efterfulgt af neutralisation og omsætning ifølge Cannizzaro med 45 vægtprocents vandig natriumhydroxidopløsning samt efterfølgende neutralisation med en restmængde af den intermediært opnåede poly(aldehydocarboxylat)-opløsning fremstilles et poly(hydroxycarbonsyre)-natrium-salt (POC-Na-salt) (restcarbonylindhold under 1 grundmolprocent), 's6m er karakteriseret ved følgende middelparametre: U * 24,8, V =* 1, W 24, Y = 74,‘2, middelpolymerisationsgrad F = 33, samt et C00T/0H forhold på 5,2 (under, hensyntagen til endegrupperne) og en ækvivalentvægt af den tilsvarende frie poly(hydroxycarbon-syre) på 81,25. Til 300 g af en 40 vægtprocents vandig opløsning af dette POC-Na-salt sættes ved 22°C under fortsat omrøring (vingeomrører med 300 omdrejninger pr. minut i en 2 1 trehalset kolbe) og under gennemledning af nitrogen en opløsning af 267 g FeSO^,711^0 i 500 ml destilleret vand over et tidsrum af 30 minutter (dvs.

1,66 mol jernsulfat pr. time og mol POC-Na-salt). Derved opnås en 17,4 vægtprocents vandig opløsning af et POC-Fe-komplekssalt med formelsammensætningen [Fe(POC)^ 25]g (SO^)^ sammen med den tilsvarende mængde natriumsulfat. Opløsningen inddampes til tørhed i vakuum (med nitrogen som restgas), vaskes med acetone (ligeledes under nitrogen) og tørres derpå i vakuum ved 20 Torr (restgas nitrogen) og 100°C.

Pattegrise får den fjerde levedag en peroral indgift af dette polyhydroxy-carbonsyrejernkomplekssalt (i det følgende POC-Fe). En anden gruppe indgives ferro-komplekssaltet af ethylendiamintetraeddikesyre (i det følgende benævnt Fe-II-EDTA).

Den indgivne mængde af de forskellige jernpræparater svarer i alle tilfælde til 400 mg jern pr. dyr.

På den fjerde, den syvende, den fjortende og den eenogtyvende levedag bestemmes hæmoglobinværdien i blodet på pattegrisene i gram hæmoglobin .pr. 100 ml blod (kort Hb-værdi).

Hb-værdien sammenlignes med værdien hos ubehandlede kontroldyr. Ændringerne i Hb-værdieme er angivet i nedenstående tabel, hvori Hb-værdien ved forsøgets begyndelse, dvs. på den fjerde levedag, sættes til 100 %. Herved fås en overskuelig sammenligning af de afprøvede præparaters antianæmiske virkning og depotvirkning.

13 141251

Tabel 1 Hæmoglobinværdi i g/100 ml blod samt i % ved peroral Indgift af jernpræparater på pattegrise.

Ubehandlede Fe-II_EDTA POC-Fe-kompleks

Antal dyr .1) J 10 4' xi

Fjerde levedag;

Hb-værdi 8,57 - 9,63

Relativt 100,00 - 100,00

Afvigelse fra 0-0 udgangsværdi (%)

Syvende levedag:

Hb-værdi: 7,65 - 9,38

Relativt 89,3 - 97,4

Afvigelse fra -10,7 - -2,6 udgangsværdi (7.)

Fjortende levedag:

Hb-værdi: 5,48 - 9,75

Relativt 63,9 - 101,2

Afvigelse fra -36,1 - +1,2 udgangsværdi (7.)

Eenogtyvende levedag:

Hb-værdi: 6,43 - 9,90

Relativt 75,0 - 102,8

Afvigelse fra -25,0 - +2,8 udgangsværdi (%) ^ De med FE-II-EDTA behandlede dyr døde i løbet af 36 timer.

Ved de ubehandlede dyr i kontrolgruppen sker der et kraftigt fald i Hb-vær-dien. Hb-værdien hos den med POC-Fe-komplekssaltet behandlede gruppe falder let på den syvende levedag, men stiger derpå indtil forsøgets slutning og ligger ca.

3 7» over udgangsværdien. Dette taler tydeligt for en antianæmisk virkning og en depotvirkning. Fe-II-EDTA viser sig at være giftigt.

Sammenligningseksempel 1 I dette eksempel prøves virkningen af et kendt jempræparat, Fe-II-fumarat, repræsenterende sædvanlige anæmipraparater til peroral indgift. Forsøgsteknikken er den i eksempel 1 beskrevne. Fe-II-fumarat afprøves på 8 dyr, se tabel: 14 141251

Alder af pattegrise (levedage) _4. dag 7» dag 14. dag 21. dag

Hb-værdi i g hæmoglobin pr. 100 ml 10,23 10,09 9,30 8,87 blod

Relativt 100,0 98,6 90,9 86,8

Afvigelse fra ud- Q _1>4 _9jl _13j2 gangsvsrdi 9 /o

Det ses tydeligt, at Hb-værdierne gennem hele forsøgsperioden stadig falder trods oral indgift af Fe-II-fumarat.

Sammenligningseksempel 2 I det i eksempel 1 beskrevne forsøgsarrangement afprøves et jernsalt af polyacrylsyre ifølge GB-PS 1 155 208 (polymerisationsgrad 1000) for sin antianæ-miske virkning på 13 pattegrise.

Alder af pattegrise (levedage 4. dag 7. dag 14. dag 21. dag

Hb-værdi i g hæmoglobin pr. 100 ml 8,91 7,97 8,66 7,17 blod

Relativt 100,0 89,5 97,2 80,5

Afvigelse fra ud- „ _10>5 _2,8 -19,5 gangsværdi, %

Jernsaltet af polyacrylsyre er efter peroral indgift i sin virkning sammenlignelig med Fe-II-fumarat. Efter en let stigning fra den syvende til den fjortende levedag falder Hb-værdierne atter indtil forsøgets slutning. Udgangsværdien på 8,91 g hæmoglobin pr. 100 ml blod nås aldrig igen.

Sammenligningseksempel 3 I dette eksempel afprøves et hydrolyseret maleinsyreanhydrid-ethylen-co-polymerisat ifølge GB-PS 1 155 208 (kort benævnt HEMA-Fe) for sin asntianæmiske virkning på 13 pattegrise. Den anvendte teknik er beskrevet i eksempel l. Der findes også her kun en virkning svarende til den, som opnås med Fe-II-fumarat. I nedenstående tabel er Hb-værdierne fra dette forsøg angivet.

15 141251

Alder af pattegrise (levedage 4. dag 7. dag 14. dag 21. dag

Hb-værdi i g hæmoglobin pr. 100 ml 7,99 7,96 7,81 6,22 blod

Relativt 100,0 99,4 97,7 77,8

Afvigelse fra ud- Q _n 4 _2,3 -22,2 gangsværdi, % Hæmoglobinværdierne aftager noget langsommere indtil den fjortende dag, men udgangsværdien nås dog ikke igen under hele forsøgsperioden.

Eksempel 2

Ved oxidativ copolymerisation af 20 molprocent acrylsyre med 80 molprocent acrolein i 20 vægtprocents vandig hydrogenperoxidop1øsning (0,9 mol hydrogenper-oxid pr. mol acrolein) ved 65-70°C, efterfulgt af neutralisation, omsætning med natriumhydroxid ifølge Canizzaro og efterfølgende neutralisation med citronsyre fremstilles et POC-Na-salt, som er karakteriseret ved følgende parametre (uden hensyntagen til de negligerbare ringe mængder natriumcitrat fra neutralisationen): Middelpolymerisationsgrad * 12, C00-/0H forhold 3,2 (under medregning af endegrupperne), U * 24,5, V « 11,0, W 22,5, Y * 64,5 og ækvivalentvægt af den tilsvarende frie poly(hydroxycarboxylsyre)=90,l.

I en 4 1 trehalset kolbe anbringes 1000 g af en 37 vægtprocents opløsning af det ovenfor beskrevne poly(hydroxyaldehydocarboxylat). Der omrøres og skylles kontinuerligt med hydrogen. Der tilsættes ved stuetemperatur over et tidsrum åf 30 minutter en opløsning af 460 g FeSO^, 7 H^O i 1340 g destilleret vand. Efter jernsulfattilsætningen følger en tilsætning af 1300 ml ethanol. Det udfældede bundfald frasuges (hydrogentilledning som beskytteleesataosfære), og efter gentagne udvaskninger med vand-alkohol blandinger, til sidst kortvarigt med rent koldt vand og derpå flere gange med ren alkohol, tørres i vakuum (restgas nitrogen) ved 30 mm Hg og 100°C. Det opnåede grønlige komplekssalt svarer ca. til formel sammensætningen FeiPOC)^ og har et totalt jernindhold på 21,4 1 (deraf 86 % i form af Fe11 og 14 % i form af Fe111).

Eksempel 3 I en fremgangsmåde analog med eksempel 2 fremstilles ud fra et PAC-Na-salt, karakteriseret ved parametrene: Middelpolymerisationsgrad * 60, U « 18, V » 4, W = 3, Y =* 78 og ækvivalentvægt af den frie poly(aldehydocarboxylsyre) * 86,4, og fremstillet ved oxidativ copolymerisation af 50 molprocent acrylsyre med 50 molprocent acrolein i 20 vægtprocents hydrogenperoxid (0,9 mol hydrogenperoxid

Claims (2)

16 141251 pr. mol acrolein) ved 65°C og efterfølgende neutralisation med vandig natriumhydroxidopløsning, et PAC-Fe-salt med formelsammensætningen Fe(PAC)_. Produktet L II har et totalt jemindhold på 20,1 vægtprocent, deraf 95 % i form af Fe og 5 % i form af Fe Eksempel 4 Ved en fremgangsmåde analogt med eksempel 1 fremstilles ud fra et POC-Na-salt, karakteriseret ved parametrene: Middelpolymerisationsgrad = 60, C00**/0H forhold =7,7 (under hensyntagen til endegrupperne) U = 18, V 4, W ** 17,5, Y = 78 og ækvivalentvægt af den frie poly(hydroxycarboxylsyre) = 80,75, og fremstillet som det i eksempel 3 beskrevne produkt, dog under efterfølgende omsætning med natriumhydroxid ifølge Cannizzaro og neutralisation med en restmængde af det sure, uneutraliserede polymerisat, et Fe-POC-salt med formelsammensætningen [Fe(POC)J^SO^. Produktet indeholder ved siden af det af fremgangsmåden betingede natriumsulfatindhold et totalt jernindhold på 17,4 %, heraf 87,5 % i form af Fe11 og 12,5 7o i form af Fe^^.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af jernsalte eller jernkompleksforbindel-ser af vandopløselige carboxylgruppeholdige polymere ved blanding af. et vandopløseligt uorganisk jernsalt med den vandopløselige polymere eller et alkalimetal-eller ammoniumsalt af denne i et vandigt reaktionsmedium og isolation af det dannede jernsalt eller jernkompleks af den polymere, kendetegnet ved, at man som vandopløselig carboxylgruppeholdig polymer anvender mindst een polymer, hvis middelpolymerisationsgrad ligger mellem 3 og 600, og som er opbygget af Y + W/2 grundmolprocent enheder med den almene formel I ~ R1 - CH2 - C - (I) C00A U - W grundmolprocent enheder med den almene formel II R2 ~ - ch2 - C _ (II) _ CH0_