DE2229950A1

DE2229950A1 - Verfahren zur Herstellung von Alkyl-7-deoxy-7RS tief n -alpha-thiolincosaminiden

Info

Publication number: DE2229950A1
Application number: DE19722229950
Authority: DE
Inventors: Brian Kalamazoo Mich. Bannister (V.StA.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-06-23
Filing date: 1972-06-20
Publication date: 1972-12-28
Also published as: CH587286A5; NL176678B; NO138949B; BE785375A; FR2143295A1; IL39658A; NL176678C; SE384685B; FI56688B; CA971956A; PH11975A; YU36743B; FI56688C; YU166072A; IL39658A0; AR192797A1; JPS5724359B1; NO138949C; PH13663A; FR2143295B1

Description

RECHTSANWÄLTE «J O Λ Ο Ο Π" DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl ^Ζ ^ ^C ^ ° - ALFR£O HOEPPENER

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP

BR. JUR. ΗΛΗ3 CiR. BEIL 16. Juni 1972

623FRANKFURTAMAAAlN-HOCHSf

Unsere Nr. 17 932

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von Alkyl-7-deoxy-7-RS - Ji -thiolincosaminiden

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkyl-7-deoxy-7-RS_n-«C-thiolincosaminide und deren Acylate und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Alkyl-7-deoxy-7-RS-cC-thiolincosaminide besitzen die Formel I

209853/1176

SAIk

in der η eine Zahl von 1 bis 4, Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, d.h. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest oder den 2-Kydroxyäthylrest, und R einen Real der Formel -R.-XR, darstellen, worin It.. einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest nit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 1o Kohlen-Stoffatomen, einen aromatischen XohlenWasserstoffrest mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen oder einen oxacarbocyclischen aromatischen oder thiacarbocycliachen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen und XR^, Wasserstoff oder ein oder swei Substituenten bedeuten, wobei X Sauerstoff oder Schwefel und R₇ Wasserstoff, ein niedriger Alkylrest, niedriger Alkenylrest, niedriger Cycloalkylrest, niedriger Cycloalkenylrest, niedrig-Alkoxyalkyl-, niedrig-Alkylthioalkyl-, Phenyl-, Bensyl-, Furyl-, Furfuryl-, Thienyl- oder Thenylrest ist, wobei R₁ und R,, falle sie aus Alkylresten bestehen, miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Oxacycloalkylrests mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und 3 biß 6 Ringgliedern.

BAD ORIGINAL

209853/1176

Die Verbindungen der .Alkyl-N-acyl-6,T-aminid der formel

^x'ormel I werden erhalten, indem man ein

- o£ -thiolincos-

AcN ·

Ac₁

'3 .

SAIk

ti

OAc₁

in der Ac und Ac₁ Caj-boxyalkylreste sind und Alk die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen mit einem Sulfid der formel R-X-R₁-S_n-R₂-YR. erhitst, in der η die Zahl 1, 2, 3 oder 4, R₁ und Rp/die gleich oder verschieden sein können, gesättigte aliphatifiche Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 1o Kohlenstoffatomen, cyclo-

Kohlen-

aliphatische wasserstoffreste mit nicht mehr als 1o Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffreste rait nicht mehr alo 11 Kohlenntoffatomen oder oxacarbocyclische aromatische oder thiacarbocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste

BAD ORIGINAL

2Q38S3/117ß

mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen und R, X und YR_-1

3 4

Wasserstoff oder zvisammen nicht mehr als 3 Substituenten darstellen, wobei X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel, und R, und R. , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, einen Carboxyacylrest (Ac..), niedrigen Alkylrest, niedrigen Alkenylrest, niedrigen Cycloalkylrest, niedrigen Cycloalkenylrest, einen niedrig-Alkoxyalkyl-, niedrig-Alkylthioalkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Furyl-, Furfuryl-, Thienyl- oder Thenj^rlrest bedeuten, wobei R, und R₁, falls X Sauerstoff und R, ein Alkylrest ist, miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Oxacycloalkylrests mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und 5 bis 6 Ringgliedern. Soll η im Endprodukt der Formel I größer als 1 sein, so sollte -R₀-YR. einen Rest darstellen, der leicht ein Carboniumion bildet, beispielsweise einen tertiären Butylrest oder Allylrest. Im erfindun£Sgemäßen Verfahren erfolgt somit öffnung des Aziridinrings unter Bildung eines acylierten Alkyl-7-deoxy-7-RS_n-CX -thiolincoaaminids der Formel

AcNH"

S_n-R₁-XR₃

209853/1176

BAD ORIGINAL

in welcher η, Ac, Ac₁, X, besitzen.

R- und Alk die obige Bedeutung

Die Acylgruppen werden dann durch Hydrazinolyse in an sich bekannter Weise (siehe U.S. Patentschrift. 3 179 565) entfernt, wobei man das Alkyl-7-deoxy-7-RS_n-(X -thiolincοsaminid der Formel I erhält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der ^ormel I sind f\ir die gleichen Zv/ecke brauchbar wie Methyl-M.-thiolincosarainid (Methyl-6-amino-6,8-dideoxy-1-thio-D-erythro- oi-D-galactooctopyranosid, cUKTL), s. U.S. Patentschrift 3 38o 992,und die Methyl-6-amino-7-chlor-6,7,8-trideoxy-1-thio-L-threo- und D-erythro-oi-D-galacto-octopyranoside (U.S. Patentschriften 3 496 163 und 3 5o2 648), ferner können sie acyliert werden, z.B. mit trans-1-Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidin-carbonsäure" unter Bildung der in den obigen Patentschriften offenbarten Carbonsäure, oder mit einer K-(2-Hydroxyäth:yl)-L-2-pyrrolidincarbonsäure unter bildung von Verbindungen der ^χοηηβ1

RS

AcNH

SAIk

IV

209853/1176

BAD ORIGINAL

in der R, η und Alk die obige Bedeutung besitzen und Ac einen L-2-Pyrrolidin-carboxacylrest oder einen N-Methyl-, ; N-Xthyl- oder H"(2-Hydroxyäthyl)-L-2-pyrrolidincarboxyacylrest bedeutet, wobei die 4-Stellung durch einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkylidenrest substituiert sein kann.

Es ist bekannt, daß 7-SH-Analoge des Lincomycins hergestellt werden kennen," indem man eine Aziridinoverbindung der Formel II, in der Ac und Ac₁ Wasserstoff bedeuten, mit Schwefelwasserstoff erhitzt (siehe U.S. Patentschrift 3544 551). Bisher war es nicht möglich, den S-Wacserstoff direkt oder indirekt zu ersetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wesentlich aktiver als die entsprechenden 7-SH-Verbindungen. Beispielsweise ist da3 7-Deoxy-7(s)-(uiethylthio)-lincomycin-hydrochlorid in vitro gegen gram-pooitive Bakterien um einen mehrfachen Wert aktiver als Lincomycin,¹ während das 7-Beoxy-7(S)-raercaptolincomycin-hydrochlorid weniger aktiv als Lincomycin ist.

Es ist ferner bekannt, daß 7-OR-Analoge des Lincomycins erhalten werden können, indem man eine Verbindung der ^ormel II in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol umsetzt. Versuche, die Schwefelanaloga unter Ersatz des Alkohols durch ein Mercaptan herzustellen, waren bislang ohne Erfolg.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der i'ormel II beim Erhitzen mit einem Sulfid (Kono-, Di-, Tri- oder Tetrasulfid) in Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder in wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen einer'SuIfidolyee unterliegen. Die Keaktion scheint folgenden Verlauf zu nehmen:

BAD ORIGINAL

209853/1176

CH₃

AcNi

HOAc.

R₂S

'AcNH-

CH₃ ι/ OAc
R

D
S-R

.Q

CHo

AcNH-

-SR

+ ROAc

Bei einem gemischten Sulfid kann man den Keaktionsverlatif folgendermaßen annehmen:

AcNH-

CH;

S—
©

π₃ CH₃

CH₃

AcNH-

S-isoPr

+ MeOAc

AcNH-

SMe

/CH₃

/ Θ

+ Θ CH AcO .

X MSoPrOAc

209853/1176

Mit einen Polysulfid verläuft ö.ie Umsetzung vie folgt:

CH₃

AcN:

CH₃

Et₂S_n

J HÜATc"

AcNH

CH₃

AcNH-

Kit eineir gemischten Polysulfid kann eine weitere Verbindung, nämlich ein Uisuliid, erhalten werden, z.B.:

CH

H AcN:

RS_nR-

CH₃

AcNH

I"'¹

S-R

R'

thiophyler Q Angriff d.AcO

CH₃

AcNH-

S_nR'

CH-

AcNH-

^+R 20985 3/1176

SR *

-^AcOSR'

Die Bildung des Polysulfide findet statt, wenn R und/oder R' ein Rest ist, der leicht Carboniumionen bildet, beispielsweise der tert.-Butyl- oder der Allylrest. Im Fall des tert.-Butylrests kann das Carboniumion ein Proton verlieren unter Bildung des Isobutylenrests.

Mit den oben genannten Sulfiden wird die erstrebte Umsetzung erreicht, indem man einfach das Alkyl-N-acetyl-6,7-a2iiridino-6-deamino-7-deoxy-c<-thiolincosaininid mit dem Sulfid in Eisessig oder in einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder in wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise in Propionsäure oder Buttersäure, erhitzt.

Zweckmäßig verwendet man ein zwischen etwa 7o und 11o°C siedendes Lösungsmittel. Gewöhnlich "wird für diesen Zweck ein Überschuß des Sulfids eingesetzt. Gegebenenfalls können Lösungsmittel wie z.B. Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol eingesetzt werden, dies erfolgt zweckmäßig bei Sulfiden, die oberhalb etwa 11o°C sieden.

Die Mengenverhältnisse sind für die Reaktion nicht kritisch, sie sind jedoch entscheidend für die Ausbeuten. Optimale Ausbeuten werden mit etwa 3 bis 7 Äquivalenten Säure in Verbindung mit einem wesentlichen, mindestens zweifachen Überschuß des Sulfids erzielt. Hieraus ergibt sich ein weiterer Vorteil bei Verwendung des Sulfids als Lösungsmittel. Bei Sulfiden, z.B. Methylsulfid, die aufgrund ihres niedrigen Siedepunkte ein Reaktionsgemisch ergeben, welches unterhalb 7o C am Rückfluß kocht, kann überdruck angewandt werden. Siedet das Reaktionsgeraisch oberhalb etwa 11 ο C, so kann gesteuertes Erhitzen angewandt werden. Andernfalls wird zweckmäßig auf tfückflußtemperatur erhitzt.

209853/1176 bad original

- 1c -

Das Reaktionsgeraisch kann nach "bekannten Methoden aufgearbeitet werden, z.B. durch Gegenstromverteilung, Chromatographieren, Lösungsmittelextraktion oder Kristallisation.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II liegen in zwei epimeren Formen wie folgt vor:

Ac-N

xie-r

SAIkyl OAc₁ 6(R),7(R)- form

Bei der Reaktion findet eine Inversion statt. Wird beispielsweise Kethylsulfid mit Kethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-6(R),7(R)-aziridino-6-deamino-7-deoxy-3£-thiolincosaminid umgesetzt, so erhält man das Methyl-N-acetyl-Z^^-tri-O-acetyl-7-deoxy'-7 (S) - (methylthio )-<^-thiolincosaminid.

Die Ausgangsverbindungen der Fornel II werden erhalten, indem man eine Verbindung der ^

BAD ORK3INAL

209853/1176

SAlkyl

V!

OH OH

mit einem Carboxyacyl-Acylierungsinittel acyliert, beispielsweise rait Acetanhydrid oder einem anderen niedrigen Alkancarboneäureanhydrid, mit Benzoylchlorid oder einem ähnlichen Carboxyacylhalogenid, wobei in an sich bekannter V/eise vorgegangen wird. Da die Aminogruppen und Hydroxylgruppen mit verschiedener Geschwindigkeit acyliert werden, können die N-Acylreste Ac und die O-Acylreste Ac gleich oder verschieden sein.

Ba diese Acylgruppen (Ac und Ac₁) im Endprodukt nicht erscheinen, sondern im Verfahrensverlauf entfernt werden, ist ihre Identität unerheblich, es muß sich lediglich um Carboxyacylreste handeln. Geeignete CarboxyacyIreste sind Kohlenwasserstoffcarboxyacylreste mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen oder halogen-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyan-, thiocyan- oder alkoxysubstituierte Kohlenwasserstoffcarboxyacylreste mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen. Zweckmäßig sind die Reste inert, d.h. sie sollen durch die Beaktion nicht verändert werden. Gewöhnlich verwendet man Acetyl- oder andere niedrige Alkanoylreste, Benzoyl- oder andere Aroylreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen. Jedoch eei erwähnt, daß ein beliebiger Carboxyacylrest vor !liegen

2G9853/H7S

BAD ORK3INAL

Die AvtQgangsverbindungen der Formel VI können durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Verbindungen der formel

CH₃

NH₂"

HaIo

SAlkyl

VII

hergestellt v/erden, die bekannt sind (siehe U.S. Patentschrift 3 5o2 648). Die Kalogenwasserstoffabspaltxing erfolgt gemäß der U«S. Patentschrift 3 544 551» indem man eine Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors erhitzt. Mn geeignetes Verfahren be- eteht darin, daß man ein Keaktiorisgemisch aus Ausgangsverbindung, wasserfreiem Natriumcarbonat und Dimethylformairid kurse Zeit auf ilückflußtemperatur erhitzt, dae Lösungsmittel entfernt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol kristallisiert (siehe belgische Patentschrift 7 32 352).

BAD ORJGtNAL

209853/1176

222995Q

Die Sulfide der ^xormel R^X-R.-S -R₀-TR. sind bekannt. R in

!> 1 η ά 4

Formel I entspricht dem Rest R^X-R..-.

Als Ausgangamaterialien geeignete Mono- und Polysulfide sind beispielsweise gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffsulfide, d,h. symmetrische oder unsymmetrische Alkylsulfide, in welchen dex* Alkylx'est Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl,' Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl oder Octadecyl oder eine isomere i'orm davon sein kann, z.B. Methylsulfid, Äthylmethylsulfid, Äthylsulfid, Butylsulfid, 2-Butylsulfid, tert.-Butylsulfid, Hethylpropylsulfid, Isopx'opylmethylsulfid, Athylpropylsulfid, Athylisopropylsulfid, Butylmethylsulfid, 2-Butylmethylsulfid, Isobutylmethylsulfid, tert.-Butylmethylsulfid, Jietnylpentylsulfid, Isopropylpropylsulfid, !-Äthylpropyl-methylsulfid, Äthylisobutylsulfid, tert.-Butyläthylsulfid, sek,-Butyläthylsulfid, Butyläthyleulfid, Propylsulfid, Isopropylsulfid, Hexylmethylsulfid, Äthylpentylsulfid, Isobutylpropylsulfid, sek.-Butylpropylsulfid, Butylpropylsulfid, Isooutylisopropylsulfid, sek.-Butylisopropylsulfid, tert.-Butylisopropylsulfid, Butylisopropylsulfid, Pentylpropylsulfid, Heptylmethylsulfid, Äthyl-1-methylpentyl-sulfid, Äthylhexylsulfid, Äthyl-1-äthylbutyl-sulfid, Athyl-1,3-äimethylbutyl-sulfid, Butylisobutylßulfid, Butyl-sek.-butylLulfid, Isobutylsulfid, i .* *\λ\ f ί (\, rnnir. -iTitylomaif An ^Butylsulfid, Methyloctylsulfid, Hexylpropylsulfid, Butylpentylsulfid, Butylisopentylsulfia, Ieopentylsulfid, Pentylsulfid, Isopropyloctylsulfid, Isopropyl-1-methylheptyl-sulfid, Decylmethylsulfid, Nonylpropylsulfid, Butyl-1-propylpentylsulfid, Butyloctylsulfid, Butyl-1-methylheptylsulfid, Bis-(1,3-ö.imethylbutyl)-sulfid, Isohexylsulfid, Hexylsulfia, Dodecylmethylsulfid, Propylundecylsulfiö, Jionylpentyleulfid, Hexyloctylsvilfid, Hexyl-1-methyl*heptyl-sulfid_f Dodecyläthylsulfid, Butyldecylsulfid, Bis-(5-methylhexyl)-

• BAD ORN3INAL

209853/1176

-H-

2229956

eulfid, Bis-(i,4-dimethylpentyl)~sulfid_t Keptylsulfid, Methyltetradecylsulfid, 2-Athylhexyl-i-methylheptylsulfid, Bis-(isopropylpentyl)-suliid, Bis-(2-äthylhexyl)-sulfid, Octyloulfid, Hexadecylmethylsulfid, Nonylsulfid, tert.-Butyl-1~ äthyl-1-methylbutylßulfid, Butylheptylsulfid, Decylmethylsulfid, Athylnonylsulfid, Octylpropylsulfid, Hexylpentylsulfid, Decylsulfid, Decyldisulfid, Butylhexadecylsulfid, Dodecyloctylsulfid, Athylo'ctadecylsulfid, Heptadecylpropyl-Bulfid, Dodecylsuli'id, tert.-'Dodecylsulfid, tert.-Dodecyldisulfid, tert.-Dodecyltrisulfid, Tetradecyldisulfid, Tetradecyltetrasulfid, liodecyloctadecylsulfid, Hexadecylsulfid, Hexadecyldisulfid, Hexadecyltrisulfid, Hexadecyltetrasulfid, tert.-Kexadt'cyltetrasulfid, Bis-(1,1-dipentylhexyl)-disulfid, Octadecyldisulfid, Octadecyltrisulfid und Octadecyltetrasulfid, ungesättigte aliphatische Kohlenv/asserstoffsulfide, B.B. Vinylsulfid, Vinyldisulfid, Methylvinylsulfid, Äthylvinylsulfid, Propylvinylsulfid, Isopropylvinylsulfid, Butylvinylsulfid, Allylsulfid, Allyldisulfid, Allylmethylsulfid, Allylmethyldißulfid, Allyläthylsulfid, Allyläthyldisulfid, Allylpropylsulfid, Allylpropyldisulfid, Propenylsulfid, Allyl-2-methylallyl-8ulfid, Methylpi-openylsulfid, Bis-(2-methylallyl)-sulfid, Äthylpropenylsulfid, ÄthylisopKpnylsulfid, Propenylpropyl3ulfid, Pi-openylpropyldisulfid, Methyl-1-methy1-allyl-Bulfid, Axhylmethallylsulfid, 2-Butenylmethylsulfid, 1-Butenyläthylsulfid, 2-Butenyläthylsulfid, l-iethyl-1-methyl-2-"butenylsulfid, Methyl-2-me^:thyl-2-'butenyl-sulfid, Methyl-3-methyl-3-butenyl-sulfid, Methyl-2~penteriyl-1-ljutenylsulfid, Methyl-5-pentenyl-i-butenyl-sulfid, Hethyl-1-methylenallylsulfid, Äthyl-1-methylenallyl-sulfid, 1,3-Butadienylmethylsulfid, 1,2-Butadienyläthylaulfid, 2,3-Butadienyläthylsulfid, Xthinylicethylsulfid, Athyläthinylsulfid:, Zthinylisopropylsulfid, Butyläthinylsulfid, tert.-Butylcithinylaulfid, ^thyl-1-propinyl-sulfid, Äthyl-2-propinyl-sulfid, 1-Propinyl-vinylsulfid, Ieopropyl-propinyl-sulfid, liethyl-1-propinyl-sulfid, 1-Butinyl-methyl-sulfid, 3-Butinyl-T.ethyl-sulficl_f !-"Rutinyl-

BAD ORK3INAL *

209853/1176

äthyl-sulfid, 3-Butinyl-äthyl-8ulfid, i-Buten-3-inyl-methylsulfid, 1-Buten-3-inyl~t>utyl-8ulfid, 3-Buten-1-inyl-methyl-Bulfid, 3-Buten-i-inyl-äthyl-sulfid, 1-Propinylsulfid, 1-Butinyl-sulfid, 1-Hexinyl-vinyl-sulfid und Äthyl-1-heptinylsulfind, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffsulfide, z.B. Cyclopentyl-methyl-sulfid, Cyclopentyl-äthyl-sulfid, Cyclopentyl-propyl-sulfid, Cyclopentyl-isopropyl-sulfid, Cyclopentyl-butylsulfid, Cyclopentyl-isöl)utyl-sulfid, Cyclopentylsek.-butyl-su'lfid, Cyclopentyl-tert .-butyl-sulfid, Cycloperityl-pentyl-sulfid, Cyclopentylsulfid, Cyclopentyl-disulfid, Cyclohexyl-methyl-sulfid, Cyclohexyl-äthyl-sulfid, Gyclohexyl-vinyl-sulfid, Cyclohexyl-butyl-etilfid, Cyclohexyl-sekbutyl-sulfid, Cyclohexyl-pentyl-sulfid, Cyclohexyl-cyclopentyl-sulfid, Cyclohexyl-sulfid, Cyclohexyl-disulfid, Bis-(cyclohexylmethyl)-sulfid, 5-(Xthylthio)-2-norbornen, 5~ (Butylthio)-2-nor"bornen, Bis-(^--niethylcyclohexyl)-sulfid, 3-Methyl-1~(4-aethylcyclohexy?-thio)-"butan, 1-Cyclohexen-i-yloctylsulfid, 3-Cyclohexen-1~yl-3-vinylcyclbhexyl-sulfid, 3-Cyclohexen-1-yl~4-vinylcyclohexyl-sulfid, 1-Oyclohexen-iyl-vinyl-eulfid und 2,4,6-Cycloheptatrien-i-ylsulfid, aromatische Sulfide, z.B. Methylphenylsulfid, Athylphenylsulfid, Propylphenylsulfid, Isopropylphenylsulfid, Butylphenylsulfid, sek.-Butylphenylsulfid, Isobutylphenylsulfid, tert.-Butyl~ phenylsulfid, Pentylphenylsulfid, Isopentylphenylsulfid, Hexylphenylsulfid, Isohexylphenylsulfid, Iso-sek.-hexylphenylsulfid, 1-Äthyl-1-methylpropyl-phenyl-sulfid, 1,1-Bimethylbutyl-phenyl-sulfid, 1,5-Hexaäienyl-phenyl-sulfid, 1-Äthyl-1-tmtenyl-phenyl-sulfid, 1-tert.-Butylvinylphenyl-sulfid, Phenyl-i-viiiyl-3-butenyl-sulfid, Cyclohexylphenyl-sulfid, Cyclohexyl-phenyl-disulfid, 1-Cyclohexen-i-yl-phenyl-sulfid, 2-Cyclohexen-i-yl-phenyl-sulfid, 3-Gyclohexen-1-yl-phenyleulfid, 1-Ketbylcyclohexyl-phenylsulfid, Gctylphonylsulfid, 1-Äthyl-1~icethylpentylp)ienyl-sulfid, 1-Methylheptyl-phenyl~ Phenyl-1,1,4*trimethyl-3-pentenyl-sulfid, 3,4-Mmethyl-

, BAD ORK31MAL 20S853/1176

-· 16 -

3-cyclohexen-i-yl-phenyl-Eulfid, 3-(Cycloocten-1-yl)-phenylsulfid, P.-iCycloocten-i-ylJ-phenyl-sulfid, 4~(Cycloocten-1-yl)~ plienyl-sulfid, 2-(3-Cyclohexen-1~yl)-äthyl-pheiiyl-suli'id, Pentyl-p-tolyl-culfid, Hexyl-o-tolylsulfid, 1-Athyl-i-butenylp-tolylaulfid, m-Tolylsulfid, o-Tolylsulfid, p-Tolylsulfid, m-Tolyldisulfid, o-Tolyldisulfid, p-Tolyldisulfid, o-Tolyl» p-tolyl-sulfid, Butyl-3,4-xylyl-sulfid, Phenyl-3,4-xyIyI-sulfid, Propyl-o-propylphenylsulfid, o-CyEol-3-yl~isopropylßulfid, p-tert.-Butylphenyl-isopropyl-sulfid, Isopropylthyiaylsulfid, tert.-Butyl-p-tert.-butylphenyl-aulfid, sek.-Butyl-oeek.-Butylphenylsulfid, tert.-Butyl-o-(2~nethylallyl)-phony1-sulfld, A-tert.-Butyl-o-tolyl-methyl-sulfid, 2-Cyclopenten-1-yl-p-tolyl-sulfid, 2,4,6-Cycloheptatrien-i-yl-p-tolyl-eulfid, 2-Cyclopropylphenyl-sulfid, ρ-(2,4,6-Cycloheptatrien-i-yl)-phenyl-nethyl-sulf id, Butyl-1 -nap~.thyl-sulf id, Butyl~2-n?,phthylsulfid, 1-Methyl-2-(methylthio)-acenaphthalin, 2~(Hethylthio)-fluoren, Benzylpentylsulfid, Benzylhexylsulfid, Benzyl-1-äthyl"2-uieth3^rlpropylsulfid, Benzyl-1 _f 1-din:ethylfcutyl-Gulfid, Benzyl-1,3-Qiπlethyl-2-■butenyl-sulfid, Benzyl-2,4 ,6~cycloheptatrien-1-yl-sulfid, Banzyl-cyclohexyl-Gulfid, J'Iethyl-5-phenylpentyl-sulfid, Benzyl-1,1-dimethyl»2-propinylsulfid, p-Methylbenzyl-phenylBUlfid, o-Methylbenzyl-phenyl-sulfid, Phenäthyl-phenylsulfid, Benzyl-p-tolyl-tetrasulfid, Benzyl-ptolyl-dieulfid, Benzyl-m-tolyl-sulfid_f Benzyl-p-tolyl-sulfid, BenzylBenzyldißulfid, tert.-Butyl-styryl-ßulfid, Butylstyryl-Bulfid, Butyl-1-phenylvinyl-sulfid, Ihenyl-gtyryl-ßulfid, Phenyl-1-phenylvinyl-sulfid, ithyl-1-isopropyl-3-phenylpropadienyleulfid, Äthyl-i-methyl-3-phenylpropad.lenyl-sulfid. tert.-Butyl-phenyläthinyl-sulfid, Ioobutyl-phenyläthinyl-euliid, 2-(Methylthio)-furan, 3-(Kethylthio)-furan, 2~(Xthylthio)-f uran, 2-/""(I-Iethylthic)-methyl/-furan, 2-£~( Ϊ thylthio )-r_;e thyl7-furan, 2~Äthylthio-5-^ethyl-füT;an, 2-Athyl-4-(äthylt)ii o)-furan, .--Athyl-5-(äthylthio)-furan, 2-(Butylthic)»5-neth3^1-iuran, 2-^"*(7 *"

BAD ORKaINAL

209853/11Υ6Ϊ

~ 17 -

methyl/-furan, 2 i/"~( Butylthio) -me thyl7- furan, 2-/~(tert.~ Butylthio)-inethylj-furan, 2-/*~( Isobutylthio )-inethyl/-furan, 2-(Butylthio)-5-ia3thyl-furan, 2-(Isobutylthio)-5-methyl-furan, 2-£~( Iaopentylthio)-methyij-i'uran, 2-/~(Pentylthio )-me.thyl/-furan, 2-/"(Hexylthio)-methyl/-furan, 2-/~(Octylthio)-methyl/-furan, 2-/"(Allylthio)-methyl7-furan, 2-(Methylthio)-thiophen, 3-(Methylthio)-thicphen, 2-1thylthio-thiophen, 3-Äthyltnio-thiophen, 2-(Propylthio)-thiophen, 2-(Isopropylthio) thiophen, 2-(Butylthio)-thiophen, 2-(sek-Eutylthio)-thiophen_y 2~(tert.-Butylthio)-thiophen, 3-(Butylthio)-thiophen, 3-(Butylditaio)-thiophen, 2-(Psntylthio)-thiophen, 2-(lsopentylthio)-thiophen, 2-(Nonylthio)-thiophen, 2-(Decylthio)-thiophen, 3-(Decylthio)-thiophen, 2-(Undecylthio)-thiophen, 2-(20odecylthio)-thiophen, 2-(Tetradecylthio)-thiophen, 2-(Vinylthiomethyl)-thiophen, 2-(Cyclopentylthio)-thiophen, 2-(Phenyldithio)-thiophen, 2~Methyl-5-(methylthio)-thiophen, 3-liethyl-2-(methylthio)-tliiophen, "2-(Äthylthio)-5-Diethy 1-thiophen, 3-(Äthylthio)~2,5~diaethyl-thiophen," 2-(Butylthio)-5-inethylthiophen, 2-(tert.-Butylthio)-5-methyl-thiophen, 2-(Benzyl-v thio)~5-Kethyl-thiophen, 2-(Bensylthio)-5--äthyl-thiophen, 2-/""(Äth,ylthio)-.methyl7-'thiophen, 2-/~(Butylthio)-methyl7-thiophen, 2-/~(Isobutylthio)-methyl7-thiophen, 2-/~(Eutylthio)-methyl7-5-inethyl-thiophen, 2-/~(lsobutylthio)-methyl_i£7-5-methyl-thiophen, 2-/~(3-Hexyl_}_<-thi27-propyl-thiophen, 2-/~~o-Methyl- -(p-tolylthio)-"benzyl/-furan, 2-/~p-Kethyl- (p-toIyIthio)-benzyl/-furan, 2-£"£"2-(Butylthio)-äthoxy_7-methyl/-furan, 2 _?5-Bis-(phenylthio)-3,4-bis-(p-tolylthio)-thiophen und ähnliche Verbindungen, in welchen einer oder beide Reste R₁ und R_? wie vorstehend angegeben substituiert sein können, z.B. 3-(Kethylthio)-1«*propanol, i-(Kethylthio)-2-propanol, 2-(Athylthio)-ätnanol, 3-(^thylthio)-1-propanol, 1-(i'ithyscLthio)~2-propanol, 2-(laopr6pylthio)-äthanol, 4-(Methylthio)-i-butanol, 4-(l'iethylthio)-2-butanol, 3-(Isopropyl-

BAD ORKSlNAt

209853/1176

thio)-äthanol, 2-(Eutylthio)-äthanol, 2-(tert,-lutylthio)-äthanol, 5-(Lathylthio)-1-hexanol, 3-(tert.-Butylthio)-1-propanol, 2-(Hexylth.io)-äthanol, 8-(Methylthio)-1-octanol_t 9-(Kethylthio)~1~nonanol, 2-(Gctylthio)-äthanol, 2-(Athylhexylthio)-äthanol, 1-(üctylthio)-2-butanol, 2-Methyl-1-(octylthio)-2-propanol, 3-Hethyl-1-(octylthio)-2-butanol, 3-(faethylthio)~ 1,2~Propandiol, 2,2'-I;ithiodiäthanol, 1-/~(2-Hydroxyäthyl)-thi£7-2-propanol, 2-/~(2-Iiethoxyäthyl)-thi£7-&-thanol, 2-/""2-(Athylhexyloxy)-äthylthi£7-äthanol, 2-/""(i-Fiethylheptyl)-thi£7-2-propanol, 1-(Octylthio)-2-propanol, 2-(ijecylthio)-ä^thanol, 5-(Heptylthio)-1-pentanol, 2-(IIethylthio)-äthanthiol,

- (2-Mercaptoäthylthio)-äthanol, ^

2-(Athylthio)-äthanthiol, 1-(2-Kercaptoäihylthio)-?-prop?.nthiol_f 1--(Äthylthio)-2-propanthiol, 2-(lBopropylthio)-äthanthiol, 3-(0ctylthio)-1-propanthiol, (Methylthio)- acetaldehyd, Dime thylniercaptal, IIethyl-2-(methylthi.o)-ätnyläther, Äthyl~2-(inethylthio)-äthyläther, 1-(I'icthexymethoxy)-2-(methylthio)-äthan, Bis-(2-methoxyäthyl)-sulfid, Bis-(2-iiiethoxypropyl)-sulfid, B.is-(i3opropoxymethyl)~8ulfid, Butyl-2-äthoxyäthylsulfid, 2-Butoxyäthyl-äthylsulfid, 2-iutoxyäthylbutyl-sulfid, Bio-2f"2-(doceny],oxy)-äthy]_i7-sulfid, 1,2-Bis-(methylthio)-äthan, 1,2-Bin-(raethylthio)-propan, 1-(Äthylthio)-2-(iiiethylthio)-äthan, 1,2-3is-(niethylthio)-propan, 1,3-Bis-(methylthio)-propan, 1,2-Bi3-(äthylthio)-propan, 1,2-Bis-(butylthio)-propan, 1,3-Biβ-(butylthio)-propan, 1,3-Bis-(tert.-butylthio)-propan, 1,1o-BiG-(methylthio)~necan, 1,4--Bis-(butyrthio)-butan, 1,6-bis-(butylthio)-hexan, 1,2-Bis-(butylthio)-3,3-dimethylbutaii, 1,2-Bis-(hexylthio)-äthan, 1,3-Bis-(butylthio)-2,2,-bis-/Tbutylthio)methyl.7-propan, 1,5-Bis-(decylthio)-pentan, 1,4-Bis-(decylthio)-butan, 1,2-Bi3-(decylthio)-ätha.n, 1,5-B.is-(doaecylthio)-pentan, 1,4™Bj.s-(dodecylthio)-butan, 1,3-Bis-(dodecy.^|.thio)-propan, 1 ^-isis-idodeoylthio^-äthan, 1,5-Bis-(tetradecylthio)-pentan, 1,4-Bis-(tetradecylthio)-butan, 1,3-Bi s-(tetradeoylthio)-propan, 1,2-Bia-( tetrad oc.vltjiioj-ätrian,

VotÄnd^t o»mae. Eingab· _DAr, ^^

Bis-(hexadecylthio)-methan_J 1_f2-Bis-(hexadecylthio)-äthan, 1,3-Bis~(hexadecylthio)-propan, 1 ^-Bis-Cnexacecylthio)-butan, 1,5-Bis-(hexadecylthio)-pentan, 1,2-Bis-(octadecylthio)-äthan, 1-(Hexadccylthio)-4~(octadecylthio)-b\itan, 1-(llexadecylthio)-4^--(octadecylt"nio)-pentan, 1-(Octaäecylthio)-6- -~ (pentadecylthio)-hexan, 2,3~3is-(nethylthio)-propyl-rnethyläther, 2,3~Bis-(äthylthio)-1-propanol, 3,4-Bis-(äthylthio)-2-methyl-; -butanol, 2-(2-/.thpxyätiiyläithio)-äthamthiol, 1-(Allylthio)-2-propanthiol, 3-(Allylthio)-1-propanthiol, 2-(1~rropinylthio)-äthanol, 2-(2-Propinylthio)-äthanol, 4-(Methylthio)-2-Duten-1-ol, 4-(Hethylthio)-2-buten-2-ol_f 4-(Äthylthio)-4-buten-1-ol, l-(Äthylthio)-3-"buten-1-ol, 2-Me thy 1-1 - (ine thylthio ) -3-Vüten-1 -öl, 1 - (Virrvlthio ) -2-propanol, 1,2-Bis-(nethylthio)-äthylen, 1,2-Bis-(äthylthio)-äthylen, Bis-(äthylthio)-acetylen, 2-(Cyclohexylthio)-äthanol, 3-(Cyclohexylthio)-i-propanol, ß-(Äthylthio)- " * "'-cyclopentanäthanol, ß-(Athylthio)-·^ * -cyclohexan-äthanol, ß-(i'^:thylthio )-2-cyclohcxyläthanol, ß-(Äthylthio)^-cyclohexyl-1-propanol, 3r/"(4-tert.-Butylcyclohexyl)-thi£7-1-propanol, 2-(Kethylthio)-cyclopentanol, 2-(Ithylthio)-cyclopentanol, 1-jT"2-(lthylthio)-vinyl7-cyclohexanol, 2-(Butylthio)-cyclohexanol, 2-(/Lthylthio)-äthinylcyclohexanol, 2-/"~(4-tert.-Butylcyclohexyl)-thi£7-äthyläthylather, Cyclohexyl-4-(äthylthio)-1,3-t)utacienyläther, 1 ,e-Bis-Ccyclopentylthio)-hexan, 1,2-Bis-(äthylthio)-cyclohexan, 2 u;a». ·

3~ol_> 2-(Hexylthio)-

äthinyl-vinylsulfid, 1-Butenyl-2-(butylthio)-äthylsulfid, Buty 1-4- (Lthylthio )-1,3-butadienylsulfid, Bis-/f"4-(ir.ethylthio)-butyl7~äther, BiG~/72-(butylthio)-äthylj-äther, 2-(Butylthio)-äthyl-vinyläther, 2-(butylthio)-vinyl-äthyläther, 2-(tert.-butylthio)-vinylätnyläther, Butyl-k-(vinyltn:o)-äthyläther, ßek.-l·.utyl-2-(vinyltnio)-ät.Ίyläther, 2-(Allylthio)-äthylvinyläther, 2-(Lethyltbio)-tetrahydropyran, 5-(i'Iethylthio)-3-ozetan-raethanol, 2-(Äthyltiiio)-äthanol-acetat, 4~(Kethylthio)-

_ BADORK3.NAL

209Β53/Π7Β

- 2ο -

1-butanol-bensoat, 3-(I'lethylthio)-2-propen-1-olacetat_f 2-(Vinylthio)-2-propanol-acetat und 1,2,4-Trix-(äthylsul:fid)-"benzol, 1,3,5-Trl8-(äthylsulf'id)-benzol, 2-(Butylthio)-1-(p-tolylthio)-propan, 1,2-Bis-(butylthio)-benzol, 1-(Lethylthio)-2-(phenylthio)-propan, 2-(i:ethylthio)-1-(phenylthio )-propan, 1,2-Bis-(phenylthio)-athylen, 1,2-Bis-(phenylthio)-äthan, 1-(Benzylthio)-2-(raethylthio)-"benzol, p-(liethylthio)-

-(^phenylthio)-toluol, 2-/""/~p-(1»Methylpentyl)-phenyl2-thi£7- «äthanol, 2-/~(p-Belc. -Butylphenyl )-thio7-äthanol, 2-/""(ptert.-Butylphenyl)-thi£7-äthanol, 3-/~(p-tert.-Butylphenyl)-thi£7-1-propanol_f 2-/~(3-tert.-Butyl-5-methylsalicyl)-thio7-äthanol, 5-(Benzylthio)-1-pentanol, o-(Benzylthio)-"benKylalkohol, p-(Benzylthio)-benzylalkohol, 5-(p-Tolylthio)-1-pentanol, 1 - (Phenylthio)-2-hexanol, 2,3-Mmethyl-1 - (phenylthiο)-3-buten-2-ol, 2-Methyl-5-(phenylthio)-2-pentenol, 2-r:ethy1-7-(phenylthio)-3,5-heptadien-2-ol, 2-/~(1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)-thi£7-äthanol, 3-(3rhenylthio)-2-norboriien-meth.anol, 2-MeLhylen-5-(phenylthio)-2-norbornan, 2-IIethylcn-6--(phcnylthio)-2-norbornan, ß-(Phenylthio)-phenathylalkohol, m-(Hexylthio)-phenol, o-(Hexylthio)-phenol, o-(Heptylthio)-phenol, jn-(Octylthio)-phenol, o-(Octylthio)-phenol, p-(0ctylthio)-phenol, 6-(j'ithylthio)-thymol, 2,6-Dii3opropyl-4-(sethylthio)-phenol, 2,3,5,6-'i'eti'aipethyl-4-(nethylthio)-methyl_7~ phenol, 3-Methoxy-4-(phenyithio)-o-cresol, 3-(Äthylthio)-4-(hexylthio)-phenol, 1-(Butylthio)-2-naphthol, p-^""(Phenylthio)-methyl.7-anisol, p-(o-Tolylthio)-anisol, p-(p-rolylthio)-anisol, p-(p-Tolyldithio)-anisol, p-^""(2,2-üinethylpropyl)-thi£7-anieol, 3-(Eutylthio)-phenetol, 1,2-Dimethoxy-4-(phenylthio) -benzol, 2,4-i⁾iKethoxy-1-(pr_lenylthio)-benzol, Bensyloxy-(phenylthio)-methan, 2-/~(2-!-'ethoxyäthyl)-thi£7-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, Benzyl~p~(methylthio)-phenyläther, ß-(Äthylthio)-2-iBor>roüyl-4"r;;ethyl-p};enptol, 3-1¹Iethy 1-4-(propylthio)-benzylpro-nyl-ather, Phenyl-2-(phenylthio)-vinyl-äther, 2-(Benzylthio)-tetrahydropyrri.n_f. 5-/~"(ui-Tolylthio)-metiyT.7-3-oxetan-netrianol, 5-/~(o-¹Iol*ylthio)-2nethyl7-3~

209853/1176 , _{BAD 0RKalNAL}

2229956

oxetanmethanol, 3-£~(p-Tolylthio)-methyl7-3-oxetanmethanol, 1-(Epoxyäthyl)-4-(phenylthio)-"benzol, 2,5-Bis-(äthylthio)-furan, 2-/Ί-/~2-(butylthio)-äthox£7-propyl7-furan, 2-/""i-/~2-(Butylthio)-äthoxy7-butyl7-furan, 2-/~1-/~2-(Butylthio)-äthox£7-t>utyl7-furan, 2-/~1 -/"2- (butylthio )-äthoxvj-pentyiljfuran, 2,3-Eis-/~(äthylthio)-methyl7-thiophen, 3,4-Bis-/~(äthylthio)raethyl7-thiophen, 2,5-Bis-/""(Propylthio)-methyl7-furan, 2-/~/"2-(Butylthio)-äthoxy_7-Tr_kethyl7-furan, 2,5-Bis-(butylthio)-thiophen, 2,5-Bis-tert,- butylthio)-thiophen, 2-(tort.-Butylthio)-5-(hexylthio)-thiophen, 2-(tert.-Butylthio)-5-(isopentylthio)-thiophen, 5»4-Bis-(cyclohexylthio)-thiophen, 2,5~Bis-(phenylthio)-thiophen, 2,5-Bis-(i-naphthylthio)-thiophen, 2-(Nethyltnio)-3-thiophenthiol, 5-(Kethylthio)-2-thiophenthiol, 3-(Kethylthio)-4-thiophenthiol, 3-(Kethylthio)-5-thiopenthiol, 5-Heptylthio-2-thiophenmethanol_t 2-tert,-butoxy-5-methylthiothiophen, 2-(tert.-Butylthio)-5-(hexylthio)-thiophen, 2-(Diäthoxymethyl)-5-athyl-3-(athylthio)-thiophen, 3-(l»iäthoxymethyl)-5-äthyl-2-(äthylthio)-thiophen_i 2»(BsngiyIthio)-3-(cliäthoxyrethyl)-5-äthyl-thiophen_i 2,5-3is-(2-thienylthio)-thiophen, 2,5-Bis-(3-thienyltaio)-taiophens, 3,4-Bis-(2-thienylthio)-thiophen, 3,4-Bis-(3-thienylthio)-thiophen_g 3f4-Bis-(cyclohexylthio)-2,5-bis-(athylthio)-thiophen·

Sämtliche der oben genannten Sulfide, die ein oder mehrere Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen aufweisen, können verestert werden. Gewöhnlich verwendet man die acetate oder Benzoäte, jedoch sind in Bezug auf die Reste Ac und Ac₁ beliebige Carboxyacylreste möglich. Mit anderen Worten₉ die Wasserstoff-'atome der erwähnten Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen können durch einen Rest Ac/Ü^lfi, fter gleich oder verschieden- sein kann von den Ac₁ -Resten in 2-, 3- und 4-0-Steilung«,

Acyliert man die eriindimgsgemäfien Verbindungen der ^iSormel I mit einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure_s so werden

BAD ÖRK3INAL

209853/1176 · ' .

der Formel IV erhalten, in welcher Ac den Acylrest der L-2-Pyrrolidincarbonsäure darstellt. Sind Alk und R Methylgruppen und ist die L-2-Pyrrolidincarbonsäure die trans-1-Methyl-4-propyl~L-2-pyrrolidincarbonsäure, so erhält can bei S-Konfi&uration das 7~Deoxy-7{S)-(methylthio)-lincomycin, dessen antibakterielle "wirkung den Wert des Lincomycins um ein Mehrfaches überschreitet. Diese Verbindung und deren Analoga können für die gleichen Zwecke in gleicher V/eise wie Lincomycin eingesetzt werden.

i>ie Verbindungen der Formel I und deren Acylate mit einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure können in Form der freien Basen oder in Perm eines' Saureadaitionssalses vorliegen. Falls keine speziellen Angaben gemacht werden oder der 2extZusammenhang

/nicht
es verbietet, handelt es sich in vorliegender Beschreibung ste ts xim Säiireadditionssalze und freie Basen. Die Säureadditionssalse können hergestellt werden, indem man die freie Base alt der entsprechenden Säure auf einen T)H-"Jert unterhalb etwa 7,c neutral! si art ₉ s^3ok;:iä3ig auf einen pH von 2 bis 6 Zx diesem Swe
säure, Sciiv

kieselsäiire_; Hc.ic.ai'luorarseiiSäiirs _s Hexafluorphospiiorsäure, Essigsäure, Bernstainsäure, Sitronensäure, Kilchsäure, Malein säure j, ¥w.-s,V2Sjive, Paiaoe8£.ä.2;Gs Gholsäurej Palnitinsäure, Sohle χΐΐ33Μτ&_!: lampi er säure, G-lir';arsäure, Glycolsäure, Phxhaleäure_s '^3iri£äi7re_f Laurinsäiire, Stearinsäurs, Salicylsäure, 3-Kien;> lisalio^lsäiire _? p<-Ih;:ir?laalicylsäure, 3-uethylglutarsäure,. cSv.lfcV^nzos

al! si

Zx. diesem Swec": geeignete Säuren sind z.B. Salzätrey Phosphorsäure f. Kiiiocyansäure, FIuo-

enylaernsteinsäure, öctenyl-

e^ Benzolaulfonsätire,

SorLincäure

Konochlors isijis

4 ^!»Hydn

ydnxyazo'benaol-4-

BAD ORiGfNAL

• - 23 -

cülfonsäure, Octyldecylschwefelsäure, Picrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und dgl.

Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die freien Basen eingesetzt oder zur Reinigung der letzteren verwendet werden. Beispielsweise kann man die freie Base in ein unlösliches Salz, etwa das Picrat, überführen, welches Reinigungsopefationen unterworfen wird, beispielsweise der Lösungsmittelextraktion, Chroraatographierung, fraktionierter Flüssig-flüssig-Extraktion, Kristallisation, worauf durch Behandlung mit Alkali die freie läse oder durch Metathese ein anderes Salz hergestellt wird. Ferner kann man die freie Base in ein wasserlösliches Salz, z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat, überführen und die wässrige Lösung mit verschiedenen, mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahieren, ehe die freie Base "aus der sauren Lösung regeneriert oder ein anderes Salz gebildet wird.

Die freien Basen können als Puffer oder Antisäuren verwendet werden. Sie reagieren mit Isocyanaten unter Bildung von Urethanen und können zur Modifizierung von Polyurethanharzen eingesetzt werden. Die Thiocyansäuresalze ergeben bei der Kondensation mit Formaldehyd harzartige Materialien, die als Beizinhibitoren gemäß U.S. Patentschrift 2 425 32o und 2 6o6 155 brauchbar sind. Die freien Basen stellen ferner gute Träger für toxische Säuren dar. Beispielsweise sind die Fluokieselsäure-additionssalze brauchbar als Mottenschutzmittel gemäß den U.S. Patentschriften 1 915 334 und 2 o75 359, und die Additionssalze mit Fluorarsensäure und Hexafluorphoephorsäure sind brauchbar als Schädlingsbekämpfungsmittel gemäß den U.S. Patentschriften 3 122 536 und 3 122 552.

Xn den folgenden Beispielen bezeichnen Teile Gewichtsteile, falls nichts anderes-angegeben wird oder es sich um Lösungs-

209853/1176 ' BAD ORIGINAL

·- 24 -

mittelverhältnisse handelt.

Beispiel 1

y _- -? (S) -(methy lthio)-linconycin-hydrochlorid.

Teil A-1: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7(S). (methylthio)-oC-thiolincosaminid.

AcN

A 0

KOAC A \ /SMe

OAc

AcNH-

SMe

Ein Gemisch aus 5,ο g (1 Koläquivalent) Kethyl-Ii-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(ii),7(^)-aziridino-6-deamino-7-deoxy-_C5^-thiolincosaminid, 5o ml Methylsulfid und 5,25 g (7 Koläquivalente) Eisessig v/ird in einem geschlossenen iyrex-Rohr 2o Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Flüchtige Anteile werden von der blaßrose gefärbten Reaktionslcsung durch Destillation bei 1oo°C entfernt, der Rückstand wird in Kethylenchlorid gelöst und mit einem t»berschuf3 gesättigter v.'ässriger KatriuEibi~

BAD ORKSINAL

209853/1176

carbonatlösung verrührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer bei 4o°C/7 mm vom Lösungs·- mittel befreit, dabei erhält man einen blaßrosa Peststoff .(5,92 g). Das Dünnschichtenchromatograinra (SiO₂-gel, 1 Aceton: 1 Skellysolve B) zeigt kein Ausgangsraaterial sowie eine neue Hauptzone von etwas niedrigerem R_f-Wert.

Bei der Gegenstromverteilung des Feststoffs im System · 1 Äthanol: 1 Vaeser: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan erhält man das Hethyl-N-acety1-2,3,4-tri-.0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(methyl-. thio)-oi. -thiolincosaminid bei einem K-\/ert von 1,21 in Form farbloser Stäbchen (aus Äthylacetat-Skellysolve B). Die Substanz besitzt folgende Kenndaten: P. 225-226⁰C.

/SiJ-Q-. +225° (c « o,9876, CHCl,)
Analyse: Ber. für C₁₈H₂₉O₈NS₂: Cr 47,88; H: 6,47; N: 3,1o;

S: 14',2o; Mol.gew. 451,55. Gef.: C: 47,87; H: 6,49; N: 3,19;

S: 14,31; Mol.gew. (Massenspektr. K⁺) 451.

Teil B-1: Methyl-7-deoxy-7(ü)-methylthio-oi-thiolincosaminid.

AcNH-

SMe

CH;

SMe

2G9853/117B

. - 26 -

Ein Gemisch aus 8,05 g lIethyI-N-acetyl-2,3,4-tri~0-acetyl-7-deoxy-7(i>)-nethylthio~(X-thiolincosaminid (Teil A-1) und 1oo ml Hydrazinhydrat v/ird magnetisch gerührt und in einem ölbad von 16o°C 22 Stunden lang leicht am Rückfluß gekocht. Beim Entfernen der flüchtigen Anteile aus der farblosen Lösung durch Destillation aus dem ölbad bei 11o°C/7 mm erhält man das Kethyl-7-deoxy-7(S)-methylthio-<X-thiolincoaaminid (B-1) als farblosen i'estsxoff, der aus Methanol in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 174-175°C kristallisiert, +26o° (c « o,679o, H₂O)

4,94; S: 22,63;

K: 4,65; S: 22,78; i

Analyse: Ber. für C₁ H₂₁O

C: 42,38; ϋΐ 7^47; KoI.gew. 283,41. Gef.:C: 42,39; H: 7,52;

Mol.gew. (Kassenspektr. Yi ) 283.

Teil C-1: 7-l)eoxy-7(S)-(methylthio)-linconycin-hydrochlorid 2f"Kethyl-6,7,B-trideoxy-7-(methylthio)-6-trans-(1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamid ο)-i-thio-L-threo-o^-D-galacto-octopyranocid-hydrochloridj.

H₈N

XVIiI

CH₂

SMe

SMe

HCl

CH₃

CONH-

CCKO'CO'O· isoBu

SMe

7G9853/1176 "

Zu einer Suspension, von 4,15 g (2 Koläquivalente) trans-PropylhygrinsäureYin Λt?ο nKL viasserfreien Acetonitrile werden 4,44 g (4,4 Moläquivalente) Triäthylaiain zugegeben, itach dem Auflösen des Feststoffs wird die Lösung in einem liis-Kethanolbad auf -5°C abgekühlt, wobei sich Träthylammoniumchlorid abscheidet. Zu dieser Lösung v.^rerden 2,73 g (2 Moläquivalente) Chlorarneisensäureisobutylester zugegeben, wobei man die Temperatur nicht auf mehr als -3°C ansteigen laut, dann wird' aas neaktionsgemisch bei -3 bis -5⁰C 2o Minuten gerührt. Sodann v/erden 2,83 C O Holäquivalent) Kethyl-7-üeoxy-7(S)-methylthio--o(.-thiolincosaminid»* (B-1) in -2o ml Methanol und 2o ml V/asser zum gemischten Anhydrid zugesetzt, wobei eich der Niederschlag aus Sriälhylajüiuimiumehli>rid sofort löst. Nach 2 Stunden zeigt das Dünnschichtenchromatogramm (SiOp-gel, 1 KeOH:1o CHC1,) das Verschwinden des Aminozuckers und die Bildung einer neuen Zone Eiit höherem Rf-Vert. Das flüchtige Lösungsmittel wird auf einem Tiotationsverdsnipfer bei 4o°C/7 mm entfernt und der sirupöse Rückstand wird in V/asser gelöst, indem r.an verdünnte v/ässrige Salzsäure (1n) zugibt, bis die resultierende Lösung einen pH-.i'ert von etwa 2 aufweist. Diese saure Lösung wird dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden verworfen. Die wässrige Lösung wird durch Zugabe von 5obiger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 11 eingestellt, das resultierende milchige E.eaktionsgeinisch wird 3 x mit Kethylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte v/erden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die wässrigalkalische Phase wird verworfen.

Boira Entfernen des Lösungsmittels aus dem I-'iethylenchloridextrakt auf eirera Rotationsverdampfer bei 4o°C/7 mm erhält man eiTiGn ochv/ach cclb gofäxbten Sirup, der an Kieselsäure (12oo g, SiiulenabmesBung 5»S χ 9o cm, Aufnähmevolumen 2ooo ml) mit dem System 1 Kechanol:15 Chloi^oform chromatographiert

20S853/117S ßAD ordinal

wird. Nach einem Vorlauf von 18oo ml werden Fraktionen von je 5o ml aufgefangen, die üluierung v/ird durch ein Dünnschichten· chroniatograinm an Kieselsäure mit gleichem System verfolgt.

Die Fraktionen 21 bis 54 v/erden vereinigt und ergeben nach Entfernung des Lösungsmittels einen farblosen Sirup, welcher in das Hydrochlorid überführt wird, indem rian ihn in wasser löst und mit 1n-Salssäure versetzt_s bis der pH-Wert der Lösung etwa 3 3 beträgt. Diese Lösung wird dann eingefroren und lyophilisiert, dabei erhält man das 7-üeoxy-7(S)-(methylthio)-lincomycin-hydrochlorid (C-3) in Form eines farblosen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften: Z"^7_D: + 125° (c= o,884o, H₂O)
Analyee: Ber. für C₁₉H₅₆O₅N₂S₂^Cl:

C: 48,23; H: 7,88; N: 5,92; S: 13,56; Cl: 7,5o;

Mol.gew. 473,1 ο (freie Base 436,63). Gef.: C: 48,84; H: 7,71; N: 5,So; S: 12,96; Cl: 7,25 KoI,gew. (Hassenspekt. M der freien Base) 436.

Biologische V/irksamkeit in vitro: etwa das 8-fache von Lincomycin, bei verstärkter gram-negativer ^T./irkung.

Beispiel 2 ·

^-Deoxy-7(S) (äthylthiο)-lineonacin-hydrochiorid.

Teil A-2: Methyl-ii-acetyl-2,3,4-tri-ü-acetyl-7-deoxy-7(S)-(äthylthio)-C^-thiolincosaminid.

Viederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Λ-1, jedoch unter Lrsatζ des Ilethylsulfids durch Athylcvlfic, co erholt man nach 7"Stünni3;eEi Kochen am Rückfluß das Kethyl-li-acetyl

BAD 0RK3INAL

209853/1176

(A-2) mit folgenden Eigenschaften:

K = 1,85 (gleiches Lösxmgsmittelsystein)

F. 236-237⁰C

_D: +215° (c * o,95, CHCl₅) Analyse: Ber. für C..qH~ .OgKSoϊ

C: 49,o1; H: 6,71; H: 3,o1; S: 13,77. Gef.i O: 49,18; H: 6,47; N: 3,41; S: 13,1-7.

Diese Verbindung wird auch "bei der Gegenstromverteilung gemäß Beispiel 12 "bei einem K-Y/ert von 6,15 erhalten.

X'

Teil ~£>-p.\ Hethyl-7-deoxy-7(S)-(äthylthio)-od-thiolincosairiinid. -

Nach der Vorschrift von Beispiel T, B-1 v/ird die obige Verbindung A-2 in das Kethyl-7-äeoxy-7(S)-(äthylthio)-Oithiolincosaminid (B-2) überfuhrt. Dieses Produkt kristallisiert aus Methanol in i'orm farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 192-194⁰C,

-⁷ _D: - 253° (c = o,73, H₂O) · ' Analyse: Ber. für C₁₁H₂₅O₄NS₂:

C: 44,42; H: 7,79; H: 4,71; S: 21,56;

Gef.: C: 44,16; H: 7,78; Ii: 4,72; S: 21,78.

Teil C-2: 7-Deoxy-7(S)-(äthylthio)-lincomycin-hydroch3jdrid.

Nach der Vorschrift von Beispiel C-1, wird obige Verbindung B-2 in das 7-Deoxy-7(S)-(äthylthio)-lincomycin-hydrochlorid (C-2) überführt. Dieses Produkt wird curch Lyophilisierung ala farbloser Feststoff mit folgenden Eigenschaften erhalten /c£7_D: +111° (c = o,83, H₂O) Analyse: Ber, für C₂₀H^₈O₅N₂S₂.HCl:

C: 49,31; H: 8,o7; IT: 5,73; Cl: 7,2G; S: 13,17;

Mol.gew. 45o,65 für die freie Base.

• BAD ORIGINAL

209853/1176

- 3ο -

Gef.: (korr. auf S,23" H₂O):

C: 49,52; H: 7,99; N: 5,61; Cl: 7,55; S: 13,46;

Mol.gew. (Massenspekt. Vi der freien Base) 45o. Biologische "irkung: etwa 8-facher Vert von Lincomycin.

Beispiel 3

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter· Ersatz des I-Iethylsulfids durch Xtyhldisulfid, so erhält man bei 2o-stündigem Erhitzen in einen Ölbad von 11o C die 7(3)-Athylthiöverbindung gemäß Beispiel 2, jedoch in höherer Ausbeute.

Beispiel 4

7-I^eoy.y-*7(3)-(propylthio)-linoornycin-'nydrochlorid . Teil A-4: Methyl-13-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(ö)-(propylthio )-Oi-thiolincosaiüinid.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter lirsatz des Methylsulfids durch Kethylpropylsulfid, so erhält man das hethyl-N-acety1-2,3,4-tri-ü-acetyl-7-äeoxy-7(S)-(propylthio)-Ot-thiolincosaninid (A-4) aus AtJiylacetat/Skelly-Bolve B in i'orm farbloser Kadeln vom Schmelzpunkt 259-261⁰C.

^. -ι2ο3^Ο (c= o,96,

Analyse: Ber. für Cp₀H₁₅^g₂

C: 5o,o8;'h: 6,93; N: 2,92; S: 13,37. Gef.:C: 49,89; H: 6,96; N: 3»o2; S: 13,41. K= 3,1o (gleiches Lö'sungsmittelsystern).

Man erhält a\xch die entsprechende 7(-')-^e^?thylthioverbindunf

, BAD QRfGINAL

209853/1176

' -.51 -

Α-1 bei einem K-w'ert von 1,32 in Verhältnis von 1 Teil auf 5 Teile der 7(S)-Propylthioverbindung A-4.

Teil B-4: Kethyl-7-deoxy-7(S)-(propylth.io)-0(-thiolincosaiiinid₁

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, B-1, v/ird obi^e Verbindung A-4 in das Kethyl-7-deoxy-7(S)-(propylthio)-o( -thiolincosaminic (B-4) überführt. Dieses Produkt kristallisiert aus Kethanol in Form farbloser !Plättchen vom Schmelzpunkt 189-19o°C.

7_D: +257° (c = o,71 Pyridin)
Analyse: Ber, für C^HgcO.NSg:

C: 46,27; K: 8,o9; N: 4,5o; S: 2o,59; Gef.: C: 46,3o; ti: 8,21; IS: 4,58; ü: ^o,58.

Teil C-4: 7-Iieoxy-7(S)-(propylthio)-lincoEycin-hydrochlorid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, C-1 wird obige Verbindung B-4 in das 7-Deoxy~7(S)-(propylthio)-lincomycin-hydrochlorid (C-4) überführt, welches durch Lyophilisierung als farbloser amorpher Feststoff mit folgenden Eigenschaften erhalten

wird: . '

r&Jj)'. -112° (c = o,83, H₂O)

Analyse: 3er. für C₀₁H. O₅N₂S₂.HGl:

C: 5o,33; II: 6,25; N: 5,59; Cl: 7,08; S: 12,80.

Mol.gew. fx^eie Base 464,68. Gef.: (korr. auf 5,53.' H₂O):

C: 5o,12; H: 8,o3; N: 5,74; Cl: 6,94; S: 12,57;

Mol.gew. (Kassenspekt. W⁺ der freien Base) 464. Biologische "irkung: etwa 8-facher Wert von Lincomycin.

BAD 0RK3INAL

209353/1176

Beispiel 5

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, A-2, jedoch unter ürsats des Jithylsuliids durch I-ropylsulfid, so erhält man ebenfalls das Iiethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-G--&cetyl--7-deoxy-7(S)-(propylthio)-(X-thiolincosaminid (a-4).

Beispiel 6

Teil A-6: Kethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-G-acetyl-7-deoxy-7(S)-(isopropylthio)-(X-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfallen η von Beispiel 2, A-2, jedoch unter Ersatz des Äthylsulfids durch 1-Tethylisopropylsuli'id, so erhält man aus ithylacetat das Methyl-K-acetyl-2_#3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(isoprop3^1thio)-o(-thiolincosairiinid (A-6), das in Form farbloser Nadeln kristallisiert. Es besitzt folgende Eigenschaften:
K a 2,94 im System 1 Äthanol: 1 V/asser: 1 Äthylacetat:

2 Cyclohexan. .
P. 274,5-275,5⁰C.
/^7_D: +2oo° (c = o,87, CHCl₃)
Analyse: Ber. für C₂₀H₅₅OgKS₂:

C: 5o,o8; H: 6,93; K: 2,92; S: 13,37. Gef.:C: 49,79; H: 6,95; H: 2,78; S: 13,60;

Ferner wird die 7(S)-Methylthioverbinoung (K - 1,32) im Verhä?_ttiiis 1,5 Teile I-Iethylthio- ?u 1 Q¹GiI Isopropylthio verb, einhalten.

BAD 0RK3INAL

209853/117«

Ersetzt man das I-iethylisopropylsulfiö durch Isopropyldisulfid, so erhält man ausschließlich das Kethyl-K-ac3tyl-2,5,4~tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(isopropylthio)-c<-thiolincosaminid.

Teil B-6: lIethyl-7-deoxy-7(3)-(isopropylthio)- tf-tniolincosaminid.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1, so wird die obige Isopropylthioverbindung A-6 in das Lethyl-7-deoxy-7(S)~(isopropylthio)-o<.-thiolincosaininid überführt, welches aus Methanol in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 22o bis 221⁰C erhalten v/ird.

Wv' +269° (c = o,85, lyridin)
Analyse: Ber. für C^HpcO/^Spi

C: 46,27; H: S,oS; N: 4,5o; S: 2o,59. Gef.:G: 46,o2; H: 6,1o; K: 4,45; S: 2o,73. ' .

Teil C-G: 7-Deoxy-7(S)-(isopropylthio)-lincomycin-hydrochlorid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-1, so erhält man das 7-Deoxy-7(S)-(isopropylthio)-lincomycin-hydrochlorJd mit folgenden Eigenschaften:
fyj-Q' +1o9° (C= o,97, H₂O)
Analyse: Ber. für C₂₁H₄₀O₅N₂S₂^Cl:

C: 5o,33; H: 8,25; N: 5,59; Cl: 7,08; S: 12,80;

Mol.gew. freie Base 464,68. Gef.:(korr. auf 5,oof₃ H₂O):

C: 5o,74; H: 8,5o; K: 5,36; Cl: 6,74; S: 12>67;

Mol.gew. (L'assenspekt. M der freien Base) 464.

209853/1176

Beispiel 7

7(S)-(Cyclohexylthio)-7-deoxyl3icomycin-hydrochlorid.

Teil A-7: Kethyl-H-acetyl-2,3,4-tri-&-acetyl-7-deoxy-7(S)-nsyclohexylthio)-oi.-thiolincosaminid.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Hethylsulfids durch Cyclohexylmethylsulfid, so erhält man.bei 24-stündigeri Erhitzen auf einem Ölbad'von 115°C das i.ethy 1-iJ-acety 1-2,5_f4-tri-C-acetyl-7-aeoxy-7(S)-(cyclohexylthio)-c^-thiolincosaminid (K = 5,95 im System 1 Äthanol: 1 V/asser: 1 Äthylacetat: 5 Cyclohexan), welches aus ithylacetat in Form farbloser Prismen kristallisiert.

P. 246-25o°C.

/^T₀: +184° (c = o,&6, CHCl₅)

Analyse: Ber. für C₂₅H₅₇O₈NS₂:

C: 53,15; H: 7,18; N: 2,7o; S: 12,34. Gef.: C: 53,27; H: 7,28; N: 2,79; S: 11,92.

Es entsteht ferner die entsprechende 7(S)-Methylthioverbindung mit K = o_f57, im Verhältnis von etwa 1 Teil auf je 5 Teile der 7(3)-Cyclohexylthioverbindung.

Teil B-7: Kethyl-7-deoxy-7(S)-(cyclohexylthio)-(X-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1, so erhält man das I-iethyl-7-deoxy-7(S)-(cyclohexylthio)- (X-thiolincosaminid aus Methanol in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 222-223⁰C

/*Ο^7τ)ϊ +235° (c = o,62, Pyridin) Analyse: Ber. für C₁CH₂QO-IiS₂:

C: 51,25; H: 8,52; H: 5,99; S^ 18,24.

209853/1176

Gef.: C: 5o,94; H: '8,46; N: 3,69; S: 18,47.

Teil C-7: 7(S)~(Cyclohexylthio)-7-deoxylincoinycin~hydrochlorid.

Wiederholt nan das Verfahren von Beispiel 1, C-1, so erhält nan das 7(S)-(Cyclohexylthio)-7-deoxylincomycin-hydrochlorid mit folgenden Eigenschaften:

r&Jj)·- ⁺?5° (c = o,54, H₂O)
'Analyse: Ber. für C₂ ,H,; 0^1J₂ S₂. HCl:

C: 53^26; H: 8,38; H: 5,18; S: 11,85; CL: 6,55

Mol.gew. freie Base 5o4,74. Gef..:(korr. auf 4,42^ H₂O):

C: 53,5o; H: 8,43; N: 5,16; S: 11,96; Cl: 6,33;

WoI,gew. (Eassenspekt. Yi der freien Base) 5o4.

Beispiel 8

Teil A-8: Kethyl-lT-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(cyclopentylthio)-& -thiolincosaminid.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Methylsulfids durch Me'thylcyclopentylsulfiä, so erhält man "bei 16-stündigem Erhitzen in einem ölbad von 1oo°C das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7--deoxy--7(S)-(cyclopentylthio)-(y-thiolincosaminid (A-8) mit K = 4,ο in 1 Äthanol: 1 V/asser: 1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan. Das Produkt wird aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln mit folgenden Eigenschaften erhalten:

P. 265-265,5^P ■

£&J_V: + 187° ( c = o,99, Chloroform) Analyse: Ber. für C₂₂H^, 0_&NS₂:

C: 52,25; H: 6,98; Ii: 2,77; S: 12,68.

Kol.ßew.: 5o5,64.
:;cif.: C: 52,o7; H: 6,88; ft: 2,68; *S: 12,62.

2Q9853/1176

BAD ORKaINAL

- '⁶ - 22299S0

Mol.gew. (Kaesenspekt., M⁺) 5o5«

Wird Kethylcyclopentylßulfid in obigem Verfahren durch Cyclopentyldieulfid ersetzt, so erhält xnan nie gleiche Verbindung.

Bei-Bpiel 9

7(S)-(Butylthio)-7-deoxylincoinycin-hydrochlorid.

Heil A-9: IIethyl»N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(a)-(butylthio)-7-deoxytt.-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Krsatz des Athyldisulfids durch Butyldisulfid, so erhält man das Kethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(butylthio)-7-deoxy-(X-thiolincosaminid (K = 3,35, 1 Äthanol/ 1 V/asser / 1 Äthylacetat / 3 Cyclohexan), welches aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 234-235 C erhalten wird.

/0^T₀: +197° (c = o,51, CHCl₃)
Analyse: Ber. für C₂₁H₅₁-OgNS₂:

C: 51,o9j H: 7,15; N: 2,84; S: 12,99. Gef.: C: 51,o5;.H: 7,21; H: 2,63; S: 12,76.

Teil B-9: Methyl-7(.y)-(butylthio)-7-neoxy-CK-thiolincosaninid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B~1 mit obigem Produkt, so entsteht das r.ethyl-7(S)-(butylthio)-7-'deoxy- thiolincosaminid, welches aus Methanol in i'orai farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 1£&~19o C erhallen wird. jC^Jjj'. + 250⁰ (c = 1,oo, Pyriuin)
Analyse: 13er, für C.,H₂,,O.NS₂:

C: 47,97; H: 8,36; Ii: 4,3o;-ii: 19,7c

209853/1 176

• - 37 * .

Öef.i G: 47,88; Hi 8,3S; K: 4,37; S: 19,69.

Teil C*9: 7-I)eoxy-7(S)-(butylthio)-lincOEiycin-hydrochlorid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, G-1, mit obigen Produkt, so erhält nan das 7-Deoxy-7(S)-(butyrthio)-lincomycin-hydrochlorid mit folgenden Eigenschaften: fcfftf + 1o6° (c * o,65» H₂O)
_f Analyse: Ber. für O₂₂H. ,OcNgSg.HOl:.

Gi 51,29; H: 8,41; N: 5,44; Si 12,45; Cl:.6,88; - Mol»gew. freie Base 478,To, Gef·: (fcorr. auf 3,82<-S HgO):

Oi 51,o5; Hi 8,7oj N: 5,13; Si 12,28; Cl: 6,69; Kol.gev/. (l-Iassenspekt. M⁺ der freien Base) 478.

Beispiel 1o

7,*P€ QX.Y-7 ( S ).- (2-hydrOxy ät hyl thi Q) -lincomy c in-hydr ο chlor id»

Teil A*1oa: Kethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl~7-deoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)<c<-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-I, jedoch unter Krsata des liethylsulfids durch 2-Hydroxyäthyl-methylsulfidi so erhält man bei 5-stündigem Erhitzen auf einem Dampfbad bei 1oo°G das Methyl-3i-acetyl-2,5,4*-tri-O-acetyl~7-deoxy*.7(S)~(2*-hydroxyätiiylthio)-oC-thiolincosaminid (K » o,97, 1 Äthanol: 1 wasser i 1 Ithylacetat : o,5 Gyclohexan), welches aus Äthylacetat-Skellysolve B farblose Nadeln vom Schmelz-226-228°G bildet.

-»·¹85^Ο (c = 1,oo, CHGl₃)
Analyse: Ber. für G₁₀H₅₁O₉NS₂i

C: 47,38; H: 6^49; Ii: 2,91; Si 15,32. Gef.i Gi47,18; Hi 6,79; K: 2,86; Si 12,73.

BAD ORKaINAL

209853/1176

Teil A-1ob: Metnyl-N-acetyl-2,3_>4--tri-0-acetyl--7-deoxy-7(S)~ (2~acetoxyäthylthio)- U-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Lethylsulfids durch 2-Acetoxyäthyl-raethyleulfid, so erhält man bei 5-stünäigera ürhitzen auf einem Dampfbad von 1oo°C das Kethyl-i;-acetyl-2,3,4-tri-O«- _?acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-acetoxyäthylthio)- öl-thiolincosaininid (K * o,53, 1 Äthanol: 1 wasser; 1 Äthylacetat : 3 Cyclohexanol» welches aus Äthylacetat-Skellysolve B in Form farbloser liadela vom Schmelzpunkt 2o6-2o7°C kristallisiert. Pfftf +18o° (c * o,79, CHCl₃)
Analyse: Ber. für °2ΐ^Ηι53^ΐο^Ν^2^:

C: '48,17; H: 6,35; Nj 2,68; S: 12,25. Gef.: C: 48,12; H: 6,37; U: 2,58; S: 11,95.

Teil B-Io: Methyl-7(S)-(2-hydroxy-äthylthio)-7-deoxy- CX-thiolincosaminid, . . ·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1, so erhält iaan aus den Verbindungen A-1oa oder A-1 ob das 7-3)eoxy-7(S)~ (2-hydroxyäthylthio)- Ol-thiolincosaminid, v;elches aus Acetonitril/Äthanol in Form farbloser blättchen vom Schmelzpunkt 175-176⁰C kristallisiert.
r"°L7_D: +234° (c - o,52, K₂O)
Analyse: Ber. für C₁₁H₂^O₅IJS₂:

C: 42,15; K: 7,4o; N: 4,47; S: 2o,46; Gef.: C: 42,o5; H: 7,55» N: 4y^3; S: 2o,36

Teil C-I0: 7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincoaycinhydrochlorid.

BAD OFUGINAt, „

209853/1176

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-1, so erhält man aus obiger-Verbindung das 7-Beoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-lineomyciii-hyärochlorid als farbloses anorphes Material durch Lyophilisierung aus wässriger Lösung. /0f7_D: +114° (c = o,S1, H₂O)
Analyse: Ber. für C₂₀H₅₈O^N₂S₂.HCl:

C: 47,74; H: 7,81; II: 5,57; Cl: 7,o5; S: 12,75;

Mol.gew. freie Base 466,65. Gef.: (korr. auf 6,755° H₂O): .

C: 48,o5; H: 7,7o; N: 5,1o; Cl: 6,96; S: 12,5o;

Mol.gew. (Massenspekt. M der freien Base) 466.

Diese Verbindung ist etwa 8 χ so aktiv wie Lincomycin und "besitzt in vivo eine erhöhte gran-negative »irkung.

Sie ist ferner weniger toxisch als 7-Deoxy-7(S)-chlorlincomycin· hydrochlorid.

Beispiel 11 .

7, - (S ) - (tert. "Butylthio )~7-deoxylincoTnycin-hydrochlorid.

Teil A-11: Kethyl-K»acetyl-2,3,4-tri-ü-acetyl-7(S)-(tert.-butylthio)-7-deoxy~^-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter ürsata des Kethylsulfids durch tert.-Butyl-2-niercaptoäthylsulfid, so.erhält man bei I6~stündigem Erhitzen in einem Ölbad von 1oo°C das rohe Eethyl-i:-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(tert,-butylthio)-7-deoxy-W-thiolinc osaminid.

Die Gepenntronverteilunfx im System 1 Ethanol: 1 \iapser :

1 Athylacetat : 3 Cyclohexan er ibt das I-Iethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(y)-(tert.-butylthio)-7-öeoxy-C^~thiolincos-

BAD OFUGlNAL

- 4ο -

aminid vom K = 2,38. Die Verbindung wird aus )ithylacetat in Form kleiner farbloser Nadeln vom SehneIzpunkt 272~273°C erhalten.

P. 272-273⁰C

/ö£.7t)I +1B7 (c = 0,64, Chloroform)

Analyse: Eer. für C₂₁H^₁-O₈NS₂:

C: 51,o9; H: 7,15; N: 2,84; S: 12,99. EoI.gew. 483,63r

Gef.rC: 51,19; H: 7,26; N: 2,95; H: 13,13.

Hol.gew. (Kassenspekt. M ) 493.

Dieselbe Verbindung wird erhalten, jedoch in geringerer Ausbeute, wenn man das Methylsulfid gemäß Beispiel 1 durch tert.-Butylsuli'id ersetzt.

Teil B-11: 7(S)-(tert.-Butylt.iio)-7-deoxy- ctf-thiolincosainiiid.

Wiederholt man'das Verfahren von Beispiel 1_T B-1, so erhält man aus obigem Produkt das Iⁱiethyl-7(S)-(tert.-b"atylthio)-7-deoxy-c^-thiolincosaminid.

Teil C-11: 7(S)-(tert.-Butylthio)-7-deoxylinconycin-hydrochlorid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-1, so erhält man aus obigem Produkt das 7(S)-(tert.~Butylthio)-7-deoxylincomycin-hydrochlorid aurch ^ophilisierunf; einer v/äserigen* Lösung in Form eines amorphen Feststoffs.

Teil J)-11: ^

■butylthio)-äthylthi£7-7-deoxy- ft'-thiolincosawinid

lie Gegviny fcroni-v er teilung ^eauC Teil A des vorliegenden Beispiels ercibt auch das Kethyl-Ii-acetyl-2,3,4-ti\L-G-acetyi~

BAD ORIGINAL 209853/1176

Igt!?'!!¹? 5|if I»; tr

7(S)-/~2-(tert.-l3Utylthio).-äthylthio7-7-aeoxy-o(-.tMolinco8-aminid vom K-v/ert 7,95. Diese Verbindung wird aus Ä'tylacetat-Skellysolve B in üTorm farbloser, unregelmäßiger Plättchen vom Schmelzpunkt 164-165 C erhalten.

ji' +164° (c = o,58, Chloroform) Analyse: Ber. für C₂^H™q0qKS,:

C: 49,88; H: 7,1o; N: 2,53; S: 17,37; Mol.gew. 553,75

Gef.: C: 49,76; H: 7,o3; N: 2,63; S: 17,39; Hol.gew. (Massenspekt. M⁺) 553.

Das tert.-Butyl-2-raercaptoäthylsulfid wird durch Umsetzung von Natriuin-tert.-butylmercaptid und i'ithylenösulfid ϊη äthanolischer Lösung hergestellt.

Nach den Verfahren von Beispiel 1, B-1 und C~1, werden Methyl-7(S)-2T2-(tert.-butylthio)-äthylthi27-7-deoxy-(X-thiolincosaminid und 7(S)-/~*2-(tert.-Butylthio)-äthylthioj-7-deoxylinconjycin-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 12

Teil-A-12: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S). (äthyldithio)- C^-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Methylsulfids durch tert.-Butyl-äthyldisulfid, so erhält man bei 16-stündigem Erhitzen in einem ölbad von 1oo°C ein Rohprodukt, welches Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-G-acetyl-7-deoxy-7(S)-(äthyldithio)-oi-thiolincosaminid enthält. Die Gegenstromverteilung in System 1 Ethanol: 1 Wasser; 1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan ergibt das » Hethyl-4-acetyl-2,3,4-tri-C-acetyl-7-deoxy~7(s)~(äthyldithio)-oC-

209853/1176 bad original

thiolincosaminid (A-12) im Gemisch mit Methyl-4-acetyl-2,3,4-tri-Ü~acet.yl-7(S)-(tert.-butylthio)-7-deoxy-D(-thiolinccsaminid (A-11) im Verhältnis 3o:7o. Der K-Vert des Gemische "beträgt 2,57. Me beiden Produkte sind durch Dampfphasen-Chromatographie trennbar, sie unterscheiden sich dadurch, daß das erstere (A-12) eine UV-Absorption bei 245 nra, £= zeigt, während das letztgenannte Produkt A-11 keine UV-Absorption besitzt. Die erstgenannte Verbindung A~12 zeigt im I':assenspektrum ein Molekular ion bei m/e 497 (berechneter Wert 497,65). Die letztgenannte Verbindung A-11 ist mit dem Produkt gemäß Beispiel 11, Teil A identisch.

!Peil B-12:

Eine Lösung von 6oo mg des Gemische (A-11 und A-12) gemäß Beispiel 12, Teil A in 6o ml Benzol und 2,72 g Tris-diäthylaininphosphin wird 1o Stunden schwach am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der zurückbleibende Sirup v/ird an Kieselsäure cnromatographiert, wobei man ein Lösungsmittelsystem aus 1 Teil Ä'thylacetat und 1 Teil Skellysolve B verwendet, um überschüssiges Reagens und gleichzeitig gebildetes Tris-diäthylaminophosphinsulfid vom Produkt, das einen Rf-wert von o,51 biß o,54 besitzt, abzutrennen. Die Gegenstrocrverteilung des Produkts in 1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan ergibt das Methyl-i-acetyl-2,j>,4-tri-0-acetyl~7-deoxy-7(S)-(äthylthio)-o(-thiolincosaminid (A-2) vom K-V/ert 1,43 und das tert.-Butyl-Analoge A-11 vom K-'wert 2,57.

Wiederholt man nun die Arbeitsweisen von Beispiel 1, B-1 und C-1, so erhält aus dem obigen 3o:7o-Gemisch 1) ein entsprechendes Gemisch aus Kethyl-7-deoxy-7(3)~(äthyldithio)-o(-thiolincosa!riinid und ?>:ethyl-7(s)-(tert.-'butylth.lo)-7-deoxy-o(-thiolincosaninid und 2) ein entsprechendes Gemisch aus 7-Deoxy-7(s)-(äthylüit_J;io)-lincomycin-hydrochlorid und 7 (S) -(tert, -"Rnty] thi ο)-] inr.omycin-hydrochlorid.

209853/1176 . · bad orhbinal

Beispiel 13

X(S_)~(t_er_t.-Buty_iIlt _i'hio)-7--deoxyIi7icoinycin-h _fydrochloria.

TeIl-A-13: Kethyl-fl-acety1-2,3,4-tri-0-acety1-7(S)-(tert,-butyldithio)-7-deoxy~ (X-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des Äthylöisulfds durch tert.-Butylöisulfid, so erhält man das IIethyl-K-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(tert.-"butyl-s dithio)-7-deoxy- c^-thiolincosamiiiid, das aus Äthylacetat/ Skellysolve B in Porin kleiner farbloser Stächen vom Schmelzpunkt 241-242⁰O anfällt,
/"WZ : +22o° (c = o,56, CHGl,)

(K = 7,35, 1 Vasser: 1 Äthanol: 1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan), Analyse: Ber. für C₀„EU,-O₀NS,,:

C: 47,98; H: 6,71; H: 2,67; S: 1ö,3o; Gef.: C: 48,o3; H: 6,65; N: 2,65; S: 18,65;

Hol.gew. (Berechnet): 525,7o

Gef. (Hassenspekt. M ) : 525

Diese Verbindung wird auch mit einem K-^T./ert von 1,43 bei der Gegenstroinverteilung gemäß Beispiel 12 erhalten.

Beispiel 14

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des Äthyldisulfids durch Hethyl-tert.-butylsulfid, so erhält man das Methyl-H-acetyl-2,3,4-tri-&-acetyl-7-deoxy-7(S)~(methylthio)-ol-thiolincosaninid, welches mit der Verbindung gemäß Beispiel 1, A-1, identisch ist. Der Vorteil des vorliegenden Verfahrens liegt in höheren- Produktausbeuten,

209.8.53/117$-. BAD original

Beispiel 15 '

Wiederholt man daß Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des Äthyldisulfids durch 1,2-Bis-(methylthio)-äthan, 8C erhält man das Methyl-H-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy~7(S)-(methylthio)-(X-thiolincosaminid, welches mit dem Produkt gemäß Beispiel 1, A-1, identisch ist. Die vorliegende Methode liefert verbesserte Ausbeuten und führt überraschenderweise nicht zur Bildung der 7(S)-/~"2-(Methylthio)-äthylthio7-Verbindung.

Beispiel 16

7-Deoxy-7(S)-/~(2-methylthio)-äthylthi£7-lincomycin-hydrochlorid und Altex*native zu Beispiel 1.

Teil A-16:

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des Äthyldisulfids durch 2-(Kethylthio)~äthanthiol, so erhält man das Hethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-ü-acetyl-7~ deoxy-7(S)-(methylthio)-o(-thiolinco8aminid, welches mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 identisch ist, zusammen mit Methyl-H-acetyl-2,5,4-tri-0-acetyl-7-äeoxy~7(o)-/"" (2-methylthio.

äthylthi£7-C^-thiolincosaminid im Mengenverhältnis von 8o Teilen der ersten zu 2o Teilen der letzteren Verbindung.

Die Gegenstromverteilung im System 1 Ethanol: 1 Wasser:

1 Äthylacetat: 3 Cyclohexan ergibt die letztere Verbindung bei einem K-Wert von 1,84. Sie wird aus JNthylacetat/Skellyeolve B in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 236~237°C erhalten.

/^T₀: +183° ( c - o,93, Chloroform) Analyse: Ber. für C_? H,,OgITS₂:

C: 46,94; H: 6,5o; N: 2,74; S: 18,8o;

. BAD 0RK3INAL ·

209853/1176

KoI.gew. 511,67;

Gef.: C: 46,96; H: 6,92; N: 2,49; Si 18,38; . Mol.gew. (Massenspekt. H⁺) 511

Teil B-16: Kethyl-7-deoxy-7(S)-/"(2-ir:ethylthio )-äthylthio7-θί-thiolincosaminid,

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1, Tinter Ver-Wendung der obigen Verbindung gemäß A-16,als Ausgangsmaterial, so erhält man das Methyl-7-deoxy-7(S)-/"(2-methylthio)-äthylthio7-(X -.thiolincosaminid.

Teil C-16: 7-"i)eoxy-7(S)-£"(2-methylthio)-äthylthio7-lincoraycin-hydrochlorid.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-1, unter Verwendung der obigen Verbindung B-16 als Ausgangsmaterial, so erhält man das 7-Deoxy-7 (S )-/,""(■ 2-methylthio )-äthylthiö7-lincomycin-hydrochlorid.

Beispiel 17

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des Äthyldisulfids durch 4-(Methylthio)-butanthiol, BO erhält man das Methyl-K-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-methylthio-oi-thiolincosaminid, das mit der Verbindung, gemäß Beispiel 1, A-1, identisch ist.

Das 4-Methylthio-butanthiol wird durch Mono-S-Methylierung von 1,4-Butandithio£. unter Verwendung von 1 Äquivalent lTatriumhydroxyd und !!ethyljoöid in Äthylalkohol hergestellt.

BAD ORIGINAL

209853/1176

Beispiel 18

Wiederholt man d^s Verfahren von Beispiel 3, jedoch unter Ersatz des Athyldisulfids durch Athyltriaulfid, so erhält man "bei 16-stündigera Erhitzen in einem Ölbad von 1oo°C das Produkt gemäß Beispiel 3 in guter Ausbeute.

Beispiel 19

7-Deoxy-7(3)-j/~"(3-methylthio)-propylthi£7-lincomycin-hydrochlorid.

Teil A-19: Hethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-/~(3-methylthio)-propylthio7-^X-thiolincosaminid.

V/iederholt nan daa Verfahren von Beispiel 1#, jedoch unter Ersatz des Äthyltrisulfids durch 1,3-Bis-methylthio-propan, 80 erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3j4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7(S)-/~(3-methylthio)-propylthio7-ol-thiolincosaminid.

Durch Gegenstromverteilung im Lösungsmittelsystem gemäß Beispiel 16 wird die obige Verbindung mit einem K-Wert von 2,24 erhalten. Sie kristallisiert aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 211-212°C. \

o*7_D: +181° (c β 1,1, Chloroform)
Analyse: Ber. für C₂₁H^eOgIiS,:

C: 47,98; H: 6,71; N: 2,67; S: 18,3o; KoI.gew. 525,7o.

Gef.:C: 47,97; H: 6,78; N: 2,62; S: 17,73 Mol.gew. (liassenspekt. M⁺) 525.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, 3-1 und C-1, jedoch unter Verwendung der obigen Verbindung A-19 als Ausgangs-

209853/1176 . bad original

material, so erhält man IIethyl-7-deoxy-7(S)-/~(3-niethylthio)-propylthi£7- ©(-thiolincosaininid und 7-De oxy-7( S )-/""( 3-me thylthio)-propyly^incomycin-hydrochlorid. i>iese Arbeitsweise führt nicht zum I-Iethylthio-Derivet, vieinehr "besteht das Produkt ausschließlich aus der 3-(Kethylthio)-propylthio-Verbinflung.

Beispiel 2o

Teil A-2o:

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des 2-(Hethylthio)-äthanthiols durch 2-(Kethylthio)-äthanthiol-acetat, so erhält man das Iⁱiethyl-Ii-acetyl-2,3»4-tri-ü-aeetyl-7(S)-(2-acetylthioäthylthio)-7-deoxyoi-thiolincccanünid. i)ie Gegnestromverteilung mit dem Lösiingsmitteleystem gemäß Beispiel 16 liefert diese Verbindung "bei einem K-Vert von 1,55. Sie v/ird aus Äthylacetat in i'orm IcIoiner farbloser Stäbchen vom Schmelzpunkt 198-199°G erhalten. JJ^J-qI +168° ( c = 1,o, Chloroform). Analyse: Ber. für C^IL₅₅OgNS,.:

C: 46,73; H: 6,16; K: 2,60; S: 17,63; '

Mol.gew. 539,68
Gef.: C: 46,84; H: 6,o5; H: 2,56; S: 17,52;

KoI.gew. ( (Massenspeict. K⁺) -HGHS) 493.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1 und 0-1, jedoch unter Verv/endung der obigen Verbindung A-2o als Ausgangsmaterial, so erhält man das l-lethyl-7-deoxy-7(S)-(2-mercaptoäthylthio)-c^-thiolincosaminid und 7-Deoxy-7(S)-(2-mercaptoäthylthio)-lincomycin-hydrochlorid.

am

BAD 0RK3INAL Ϊ09853/1176

Beispiel 21

Teil A-21:

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch ■unter Kreata des kethylsulfids durch 2-ftethoxyäthyl-inethyleulfid, so erhält man bei 16-stündigem Erhitzen in einem Ölbad von 1oo°C das Kethyl-N-acetyl-^^^-tri-O-acetyl-?- deoxy-7(S)-(2-methoxyäthylthio)-0(-thiolincosaininid. Die * Gregenstromverteilung unter Verwendung von 1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Ä'thylacetat: 2 Cyclohexan als Lb'sungsmittelsystem liefert die genannte Verbindung bei einem K-'/ert von o,88. Sie wird aus Äthylacetat in Form farbloser Stäbchen vom Schmelzpunkt 225-227⁰C erhalten.
ZT^Jj)·. +171° (c = o,9o, Chloroform) Analyse: Ber. für C₂₀H₅₅OgKS₂:

C: 48,47; H: 6,71; N: 2,83; S: 12,94;

Mol.gew. 495,6o.
Gef.: C: 48,72; H: 6,82; N: 2,79; S: 12,77;

Mol.gew. (Massenspekt. M ) 495.

Teil B-21: l'iethyl-7-deoxy-7(S)-(2-methoxyäthylthio)- (X-tniolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, 3-1, so erhält man das Kethyl-7-deoxy-7(S)-(2-methoxyäthylthio)- oi-thiolincosaminid,das aus Acetonitril in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt i69-17o°C anfällt. £Wj)! +223° (c = o,93, Wasser)
Analyse: Ber. für C₁₂H₂COrNS₂:

C: 44,o1; H: 7,7o; N: 4,28; S: 19,58;

Kolgew. 327,46.
Gef.: C: 44,31; H: 7,53; K: 4,2o; S: 19,42;

Mol.gew. (Uassenspekt. M⁺) 327.

209853/1176 . · bad original.

ι ■

Teil C-21: 7-I)eoxy-7(S)-(2-methoxyäthylthio)-lincoinycinhydrochlorid·

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, G-1, so erhält man aus obiger Verbindung das 7-iteoxy-7(S)-(2-inethoxyäthylthio)-lincomycin-hydrochlorid, das durch Lyophilisierung als farbloser amorpher Feststoff mit folgenden Eigenschaften gewonnen wird:

P*J₃i +1o6° (c - o_t7o, H₂O)

Analyse: Ber. für ^C2i^H4o°6^N2^S2·^HC1:

C: 48,77; H: 7,99; N: 5,42; Cl:6,86;S:12,4o; Iiol.gew. (freie Base) 48o,68. Gef.: (korr. auf 4,945^ H^O):

C: 48,9o; H:7,95j N:5,51; Cl:6,6o;ö:12,23. Mol.gev/, (Massenspekt. Vi⁺ der freien Base) 48o.

Beispiel 22

Teil A-22: Kethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(vinylthio)-oi-thiolincosarainid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch ■unter Ersatz des Kethylsulfids durch Ilethylvinylsulfid, so erhält man bei 16-stündigem Erhitzen auf 1oo°C das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(vinylthio)-CV-thiolincosaminid.Die Gegenstromverteilung im Lösungsmittelsystem 1 Äthanol: 1 V/asser: 1 iithylaceta't: 3 Cyclohexan liefert die Verbindung beim K-Vert 1,57. Sie wird aus Äthylacetat-Skellysolve B in jj'orm farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 215,5-216⁰C erhalten.
flZJj)* +168° Cc » o,79, Chloroform) Analyse: Ber. für C^gHggOgNSg:

C: 49,23; H: 6,31; N: 3,o2; S: 13,83;

209853/1176 . ' bad orkb.nal

- 5ο -

KoI.gew. 463, 56.

Gef.: 0: 49,o6; H: 6,39; N: 3,13; S: 13,33; Mol.gew. (Mansenspekt, M⁺) 463.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-1 und C-1, jedoch unter Verwendung der obigen Verbindung A-22 als Ausgangsmaterial, so erhält nan Kethyl-7-deoxy-7(S)-(vinyl· thio)-ö(-thioiincosaininid und 7-Deoxy-7(^)-(vinylthio)-lincomycin-hydrochlorid.

Beispiel 23

Oieil A-23: Kethyl-N-acetyl-2_t3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(allylthio)-^-thiolincosaminid und Kethyl-1-1-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(propenylthio)-o{-thiolincosaminid.

V/iederholt man aas Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Hethylsulfids durch Allylsulfid, so erhält man beim 16-stündigen Erhitzen auf 1oo°C das Kethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6S)-(allylthio)-7-deoxy-o(.-thiolincosarainid. Ferner wird IIethyl-ii-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7(S)-(propenylthio)-Oi-thiolincosaiainid gebildet. Die Gegen8troraverteilung mit dem Lösungsmittelsyetem 1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan liefert die Allylverbindung bei einem K-"./ert von 1,76 und die Propenylverbindung bei einem K-V/ert von 5,3o. Die Allylverbindung kristallisiert aus Äthylacetat-Skellysolve B in Form farbloser Nadeln mit folgenden Eigenschaften: F. 235-237⁰C.

_ΰ: +194° (c a 0,63, Chloroform) Analyse: Ber. für C₂ H^CUNS«:

C: 50,29; H: 6,54; N: 2,93; S: 13,43; Mol.gew. 477,59.

209853/1176 · BAD original

Gef.: C: 5o,1o; IW 6,67; N: 2,79; S: 13,oo; Hol.gew. (Masseiispekt. M⁺) 477.

Die Propenylverbindung wird aus Athylacetat/Skellysolve B in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 273-275°C erhalten, H^Q- +157° (c = 1,o5, Chloroform) Analyse: Ber. für ^C2o^H31°8^liS2^:

C: 50,29; H: 6,54; N: 2,93: S: 13 Gef.: C: 5o,-43; K: 6,45; IU 2,96; S: 13,37; Molgew, (Kassenspekt. M ) 477.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-I und C-1, jedoch unter Verwendung der oMgen Allyl- und-Propenylver-

/itian Windungen A-23 als Ausgangsnateriäl, so erhält i.ethyl-7(S) (allylthio)-7-deoxy-^|ö(-thiolincosaminid, IIethyl-7-deoxy-7(S)-(propen*ylthio)-0(-thiolincosaminid, 7(S)-(AlIylthio) 7-deoxy-linconiycinhydrochlorid und 7-Ueoxy-7(S)-(propenylthio)-lincomycin-hydrochlorid.

Beispiel 24

Teil A-24:

dithio )-7-deoxy-Cbi-thiolincosaminid.

l·Ian arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, A-1, unter Ersatz des Hethylsulfids durch Allyldisulfid mit 16-sttindigem Erhitzen auf 1oo°C. Das Produkt wird an Silikagel unter Verwendung von Athylacetat/Skellysolve B (1:1) als Lösungsmittelsystem zur Entfernung von überschüssigem Reagens (niedriger Polarität), dann mit üthylacetat chromatographiert, um die gewünschten, stärker polaren Produkte zu gewinnen. Die Gegenstronverteilung mit letzteren unter Verwendung von 1 ithanol: 1 wasser: 1 ilthylacetat: 3 Cyclohexan als LÖsungs-

BAD ORIGINAL 209853/1176 . ·

mittelsy3tem liefert das Hethyl-K-acetyl-2,3,4-tri~O-acetyl-7(S)-(allyldithio)-C<-thiolincosarainid (A-24) bei einem K-Wer" von 5#66. Dslb Produkt kristallisiert aus Äthylacetat in Form kräftiger, farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 211-213⁰C.

5(7^: +251 (c = 1,oo, Chloroform) Analyse: Eer. für C₂₀Ej₁OgKS,:

C: 47,13; h: 6,15; N: 2,75; S: 18,88; hol.gew. 5o9,66

Gef.: C: 47,o3; H: 6,16; N: 2,56; S: 18,68; Hol.gew. (Massenspekt. H⁺) 5o9.

Die analoge Allylthioverbindung (A-21 Allyl) wird bei einem K-Wert von 2,o3 erhalten.

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, B-1 und C-1 erhält man und 7('^<0-(Allyldithio)-7-deorylincomycin-hydrochlorid.

Beispiel 25

Seil A-25: i:ethyl-K-acetyl-2,3,4~tri~ü-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-O(-thiolincosaminid.

Wiederholt nan das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Kethylsulfids curch 2,3-Dihydroxypropylmethylsulfid, so erhält man cas Hethyl-K-acetyl^^^-tri-G-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2,3-äihydroxypropylthio)-O^-thiolincosaminid. Die Gegenstromverteilung unter Verwendung von 1 Äthanol: 1 V/asser: 1,5 Äthylacetat: o,5 Cyclohexan liefert die Verbindung bei einen K-Vert von o,91. Sie wird aus Zthylacetat in Torrn farbloser Plättchen voin Schmelspunlct 255-257°C erhalten.

BAD ORIGINAL. 209853/1176

pi +164° (c= o,67, Chloroform)

Analyse: Ber. für ^C2o^Ii33°lo^HS2^:

C: 46,95; H: 6,5ο; N: 2,7V, S; 12,54; KoI.gew, 511,6o.

Gef.: G: 46,64; H: 6,67; K: 2,73; S: 12,59; Hol.gew.(Kassenspekt, K⁺) 511.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, B-1 und C-1 unter Verwendung oer oM^en Verbindvng A-25 als Ausgan-rsmaterial, so erhält i.ethyl-7-deoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-CX-thiolin'cosaninid und 7-^eoxy-7(S)-(2,3-äihydroEypropylthio)-lincoraycin-hydrochlorid.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,5-I>ihydroxypropylmethylsulfid v/ird durch Umsetzung von 1-Chlor~2,3-dihydroxypropan mit methanolischem llätriummethylmercaptid erhalten»

Beispiel 26

7-Deoxy-7(S)-(phenylthio)-lincomycin~hyärochlorid.

Teil A-26a: i:ethyl-Ii-acetyl-2-,5_t4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(phenylthio)-oi-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Methylsulfids durch luethjlphenylsulfid, so erhält man aas Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acety1-7-deoxy-7(S)-(phenylthio)-c>?-thiolincosaminid_f welches aus Äthylacetat in Form feiner farbloser Nadeln mit folgenden Eigenschaften erhalten v/ird:

P, 275-276° (K = 3,17, 1 Äthanol: 1 Vasser: 1 Äthylacetat-! 3 Cyclohexan)
ö(7_D: +164° (c - o,53, CHCl₅)

BAD ORIGINAL

209853/117S

Analyse; Ber. für ^C23^H31°8^NS2^:

C: 53,78; H: 6,oS; H: 2,73; S: 12,49; Gef.: C: 53,87; H: 6,o7; N: 2,48; S: 12,51.

Teil A-26b:

Arbeitet man nach dem obigen Verfahrer-, jedoch unter Ersatz dee Nethylphenylsulfids durch Benzylphenylsulfid, so wird die gleiche Verbindung wie in Teil A-26a erhalten, jedoch in höherer Ausbeute.

Teil B-26: Kethyl-7-deoxy-7(i>)-iphenylthio)- tf-thiolincosaminid

Nach des Verfahren von Beispiel 1, B-1_f erhält man das Hethyl-7-deoxy-7(S)~(phenylthio)- Oi-thiolincosaminid, das aus Methanol in Form färbloser flacher üadeln vom Schmelzpunkt 195-1S4°C gebildet wird.

/W₃T ^+2o1° (° ^β °»⁸⁸»
Analyse: Ber, für'C₁₅Hg₅^₂

Ci 52,15; H: 6,71; Ni 4,06; S: 18,56; Gef.: C: 52,5o; H: 6,78; N: 4,24; S: 16,33.

Teil C-26: 7-rj5Oxy-7(S)-(phenylthio).-lincomycin-hydrochlorid.

Arbeitet nan nach dem Verfahren von Beispiel 1, C-1, so erhält man ca:· 7»Beoxy-7(S)-Cphenylthio)-lincomycin-hydrochlorid a; ^ fartOvOsen amorphen Feststoff mit folgenden tigenechaften:

^fc

Analyse; Be:v- für Ο^Η^Ο^Ε^Β,,,ΗΟΙί

O: 55,86· ηΓ7,35; Σί: 5,24; S: 11,98; Cl: 6,63ϊ ilGl.gew, freie Base 498,69. G?;\i (Vorr. auf 4_Τ6Λ£ Fi„O):

Ci 54,o8i Hi 7,71? K: ü,55; S: 11,86; CIi 6»49? Kol.gew, (hass*ens?pekt. H⁺ freie Base 498.

209853/117S '

II !»am· I'" ¹JiJiIi- ■!■;;»;: ■■·.,:«

Beispiel 27

7(S)-(Benzylthio)^-deoxylincomycin-hyarochlprid.

Teil A-27: Hethyl-W-acetyl-?,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(benzylthio )-7-deoxy- oC-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren Von Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des 2-(Kethylthio)-äthanthiols durch Benzylsulfid, so· erhält man das Hethyl-!I-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(benzylthio)-7-deoxy-v^.-thiolincösaminid.

Die Gegenstromverteilung mit dem Lösungsmittelsystem 1 Äthanol: 1 V/asser: o,5 i.thylacetat: 3 Cyclohexan liefert diese Verbindung bei einem K-v/ert von 1,38. Sie wird aus Athylacetat/Skellysolve B in Form abgeflachter Prismen vom Schmelzpunkt 216-218°C erhalten.

JjJJ-qX +161° (c = 1,o7, Chloroform)

Analyse: Ber. für Cp. 11--OgKSp:

C: 54,63; H: 6,3o; Nj Gef.: C: 55,o2; H: 6,44; Nj

Mol.gew. berechnet:

Mol.gew. gef. (Massenspekt. H⁺)/: 527.

Teil B-27:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, B—1 erhält man unter Verwendung der obigen Verbindung A-27 als Ausgangsmaterial das Methyl-7(S)-(ben?.ylthio)-7-deoxy-ol-t>iiolincosaminid_> welches aus Methanol farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 215-216⁰C bildet.
foljj)'. +219° ( c » o,97, Pyridin)
Analyse: Ber. für C.^^cOJtfS^s

C: 53,45; H: 7,o1; N: 3,9o; S: 17,84;

Mol.gew. 359,5o
Gef.: C: 53,37; H: 7,o7; N: 4,12; *S: 18,o7;

KoI.gew. (Ilassenspekt. K⁺) 359.

209853/1176

BAD ORIGINAL

2,	66;	S:	1	2	,15;	,64.
2,	94;	S:	1	2	,19.
					527

Teil C-27:

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, C~1 erhält nan bei Verwendung der obigen Verbindung B-27 als Auß£angc.material das 7(ü)-(£ensylthio)-7-äeoxylincor.iycin-hyäi;ochlorid in Form eines farblosen amorphen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften:

/"*H7_D: +96,5° (c = o,8o, V/asser)
Analyse: Ber.' für C₂₅H-O₅N₂S^HGl:.

C: 54,67; H: 7,53; N: 5,1o; Cl: 6,46; S: 11,68;

Mol.gew. (freie Base) 512,72. Gef.: (korr. auf 2,74ί>'V/asser):

C: 54,89; H: 7,72; K: 4,85; Cl: 6,28; S: 11,86;

Mol.gew. (hassenspekt. Ii⁺) 512.

Beispiel 28

1'-Demethyl-1^l-(2-hydroxyäthyl)-4'-depropyl-4'-cis-transpentyl-7-deoxy-7(S)-(methylthio)-lincoi7iycin-hydrochlorid (Methyl-6,7,S-trideoxy. -7-(methylthio)-6-cis-trans-1-(2-hydroxyäthyl)-4-pentyl-L-2-pyrrolidincarboxainido)-1-tliio-L-threo-o! -D-galacto-octopyranoeid-hydrochlorid).

Teil-A-28: 1·-Demethyl-1·-carbobenzo::y-4'-depropyl-4 ^f-cistranG-pentyl-7-deoxy-7(i3)-(nethylthio)-lincomycin· hydrochlorid.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, C-1 erhält man bei Ürsatz der trans-Propylhygrinsäure durch cis-trans-1-Carbobenzoxy-4-pentyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure unter Verv;endung von 2,2· Koläquivalenten Triäth.ylainin das 1 •-Jemethyl-i-carbobenzoxy-

lincomycin-hydrochlorid.

BAD ORIGINAL

209853/1176

Die Verbindung scheidet sich aus Athylacetat in Form feiner Nadeln vom Schmelzpunkt 158-159°C ab. £5C7_D: +118° ( c » o,84, Chlorofonn) Analyse: Ber. für C₂₈H₄₄O₇K₂S₂:

C: 57,51; H: 7,58; N: 4,79; S: 1o,97; Mol.gew. 584,78.
Gef.: C: 57,47; H: 7,51; N: 4,75"; S: 11,19;

KoI,gew. (Hassenspekt. H⁺) 584. * . .

Teil B-28: 1 '-Demethyl^'-depropyl-^'-cis-trans-pentyl-?-

deoxy-7(S)-(nethylthio)-lincoisycin-hydrochlorid.

liine Lösung der obigen Carbobonsexyvsrbindung A-28 in Äthanol wird in Qegenv/art von 1ο',Ί Pallaöium/Kohle-Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären hydriert. Der verbrauchte Katalysator v/ird abfiltriert, das Lösungsmittel v.'ird abgedampft. Der Rückstand wird, in Aceton aufgenommen und mit der stöchiometrischen Henge 6n-v/assriger Salzsäure versetzt. "Bei der Zugabe von ütrter kristallisiert das 1^t*Demethyl-4^l-depropyl-4'-cis-tran3-pentyl-?-dßoxj-7(S)-(methylthio)-lincomycin-hydrochlorid (B-28) in Form kleiner farbloser Kädelchen vom Schmelzpunkt 183-164 Q (Zersetzung) aus.
IW-Q- +139° ( c - o,36, lyridin)
Analyse: Ber. für C₂₀

C: 49,31; H: 8,o7; N: 5,75; 01: 7,28; S: 13,17; Mol.gew. (freie Base) 45o,65. Gef.: (korr. for 4,31^ H₂O):

C: 48,96; H: 8,15; H: 5,76; Cl: 7,34; S: 12,S1j Hol.gew. 45o. .

BAD ORIGINAL

209853/1176

Teil C-28: 1'-Deinethy1-1^l-(2-hydroxyäthyl)-4'-depropyl-4^lcis-tran8-pentyl-7-deoxy-7(S)-(methylthio)-lincomyein-hydrochlQrid.

Dae obige N-Demethyl-hydrochlorid D-28 wird in Äthylalkohol gelöst, die Losung wird auf O⁰G abgekühlt, mit einem Überschuß an iithylenoxyd versetzt, dann wird aas Gefäß verschlossen und 2. Stunden auf 1oo°C erhitzt. Nach dem Entfernen '* der flüchtigen Anteile erhält m?.n einen blafigelben siruptsen Rückstand, der in eimern Gemisch aus Chloroform und Wasser gelöst wird, dann wird der pH-'Jert mit 5o"'iger v/ässriger NatriuiKhydrcj:ydlösi\ri5 auf 1o eingestellt. Die organische Phase v/lr<r? 3. b.^e trennt und über wasserfreiem Fatriusisulfat getrocknet j das Chloroform v/ird entfernt und der nückstand wird f.η Silikagel unter Verwendung von methanol und Chloroform (1:ic) sie Lösungsnittelsj'stem chronatographiert. Die tücrn Rf-'vert o,31 entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und sur ?2:::.^-:ene ein^songt, dar Rüolcst-^nd vird mit V/acccr aufi-eec-'-LlU-TTrl- wvA mit n-Sal£iO?A-.:"e tiL ρΕ 4 versetzt, zu welcher;; Ze ;·.^Λ ^ankt säritlieher Peststoff gelöst ist. Das ge- " wünschte i':cu^kt v/ii'd durch Lyoriiiliaierung in i'orm eines amorph ο η Tv „rt -:t.offs erhalten, es besitzt folgende Eigenschaften fWJjyt *e,V~" Cc « o_?82, Nasser)

Analyse; tür» für C₂2^I-_/i2^O6^ir2^S2*^KCii

C: 49,74; H: 8,16,· H: 5,28; Cl: 6,68; S: 12,o7; Mol.gew. (freie Base) 454_f7o. 6ef,:(korr· auf 4,23:= ^Η ₂ ^ϋ^^:

, C: 49,76; H:' 7,99; Ks 4,95; Gl: 6,76; Sj 12,31; Mol.gew, (I-iessenspekt. H⁺ der freien Base) 494.

Beispiel 29

Teil A-29J Kethyl-IT-acetyl-2,3,4-tri-t-SLcepyl-T-aeoxy-'l(S)-

BAD ORK3INAL

209853/1176

(2-hydroxy£hcnylthio)-oL-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, A-18, jedoch unter Krsatζ des iithyltrisulfids durch Allyi-2-hydroxyphenyl— sulfid, so erhält man das riethyl-K-acetyl-2,5,4-tri-C-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-hyür'oxyphenylthio)-Ol-thioliiicosaniinid. Die Gegenstromverteilung im System 1 Äthanol: 1 './asser: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan liefert die Verbindung bei einem K-Y/ert von 1,54. Sie v/ird aus Äthylacetat in ?orm farbloser Stäbchen vom Schmelzpunkt 240-241°C isoliert.

tf + 154° (c = o,83, Chloroform) Analyse: Ber. für C₂₅H₅₁OgIIS₂:

C: 52,16; H: 5,So; N: 2,65; 3: 12,11; kol.gev. 529,62.

Gef.: C: 52,23; H: 5,S2; ii: 2,72; S: 11,9S; LoI,gew. (llassenspekt. H ) 529·

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, B-1 und C-1, v/erden daraus Kethyl-7-deoxy-7(S)-(2-hyeiroxyphenylthio)- (X-thiolincosaminid und 7-I'eoxy-7(s)-(2-aydroxyprienylthio)-lincor.ycinhydrochlorid_;hergestellt.

Beispiel

Methyl-N-acetyl-k,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-methyläthylthio)-0^-thiolincosa.minid.

'Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch u^ter iirsats des Kethylsuliids durch 2-fiydrc:cy-2-methyläthylmethylsulfid, so erhalt nian beim 24-sttindif;en Erhit2en in einen ölbad von loo O clap i·-e+.^yj-iv-acetyl-i?, 3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-nethyläthylthio)-W-thiolincoss.ininiä (K = 1,0 in 1 Ethanol: 1 './asser: 1 Äthylacetat:

BADORKStNAL

209853/1176 '

- 6ο -

ο,75 Cyclohexan), welches aus Äthylacetat farblose Prismen vom Schmelzpunkt 246-251⁰C bildet.

^₀: +171 (c = o,88, CHCl_x)
. Analyse: Eer. für.Cp₀H₅-OgKS₂:

C: 48,47; H: 6,71; K: 2,83; S: 12,94;
KoI.gew. 495,6o.

Gef.: C: 48,51; H: 6,71; N: 2,77; S: 12,72;
Mol.gew. (kassenspekt. K⁺) 495.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Hydroxy-2-methyläthylmethylsulfid wird durch Erhitzen von 2-Hydroxy-2-methyläthylbromid oder 2~Hydroxy-1-r.ethyläthylbromid oder einem Gemisch der beiden Substanzen mit HatriunmethylraercaOtid in Äthanol erhalten.

Verwendet man 2-A.cetoxy-2-rnethyläthyl-methylsulfid anstelle des 2-Hydroxy-2-methyläthyl-methylsulfids, so erhält man
das Hethyl-7(S)-(2-acetoxy-2-methylathylthio)-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-CX-thiolincosaminid vom Schmelzpunkt 199-2oo°C.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, B-1 und C-1 werden
Kethyl-I\^T-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-methyläthylthio)-fcj-thiolincosaciinid und Kethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-acetoxy-2-raethyläthylthio)« ^-thiolincosaminid in 7-3eoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-methyläthylthio)-W-thiolincosaminid und 7-r'eoxy-7(s)-(2-hydroxy-2-methyläthylthio)-lincomycin umgewandelt.

Beispiel 31

7-üeoxy-7 (S)-(i>-hydroxypropylthio)-lincomycin-hydrochl orid.

BAD ORfGINAL

209853/1176

Teil A-31: Methyl-W-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(3-acetoxypropylthio)-7-deoxy~&-thiolincosaminid.

Y/iederholt man.das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Lrsatz des Methylsulfids durch 3-Acetoxypropyl-methylsulfid, so erhält man das Kethyl-N-acetyl-2,5_t4-tri-C-acetyl-7(S)-(3-acetoxypropylthio)-7-ö'eoxycy-thiolincaeaminid (K « 1,o, 1 Ithanol: 1 \vasser: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan), das aus Äthylacetat/Skellysolve B in, Fora farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 172,5-174⁰C kristallisiert. · /^7_Di +178° (c - o,94, CHCl₃)
Analyse: Ber. für ^C22^H35^CliS2^:

C: 49,15; H: 6,56; N: 2,61; S: 11,93. Gef.: C: 49,31; H: 6,58; K: 2,6t; 8: 11,63.

Teil B^31: Methyl-7-deoxy-7(S)~(3-hydroxypropylthio)-Oithiolincosaminid.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, B-1 erhält man aus der obigen Verbindung das Kethyl-7-deoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-O(-thiolincosarainid, das aus V/asser in i'orm farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 194-196⁰C kristallisiert. f°L7_B'. +234° ( c » o,79, Pyridin) Analyse: Ber. für ^ci2^H25^O5^NS2^s

C: 44,01; K: 7,7o; N: 4,28; S: 19,58; Gef.: C: 43,93; H: 7,81; N: 4,45; S: 19,55.

Teil 0-31: 7-Deoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-lincoicyoin-.hydrochlorid.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, C-1, erhält man eus Methyl-7-deoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)- Oi-thiolincosaroinid das 7-Deoxy-7(3)«-(3-hydroxypropylthioJ-linconycin-hydrochlorid als amorphen Feststoff mit folgenden Eigenschaften:

BAD OBKSiHAL

209853/117«

KT₀: +Ho⁰ (c = o,82, H₂O)
Analyse: Ber. für C₂₁H₄₀O₆N₂S^HCl

C: 48,77; H: 7,99; N: 5,42; Cl: 6,86; S: 12,4ο; KoI.gew. freie Base 48ο,68, Gef.: (korr. auf 2,86;J H₂O):

C; 49,11; K: 8,1ο; Ν: 5,88; S: 12,15; CIi 6,82; Mol.gew. (Massenspekt. E⁺) 4So.

Beispiel 32

,7 ( S ) - ( 4 »Ace t oxybutylthio) -7-cLe oxylinconycin-hydrochlorid.

!Teil A-32: Ilethyl-7(S)-(4-acetoxybutylthio)-7-deoxy-o(-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Eröata des Hethylsulfids durch 4-Acetoxybutyl-methylsulfid, so erhält man beim 2o-stündigem Erhitzen auf 110⁰C das Kethyl-I«-acetyl-2,3,4-tri-ü-acet7l-7(S)-(4-acetoxybutylthio)-7-deoxy-o(-thiolincosaminid (K = 1,32, 1 Äthanol:

1 Wasser: 1· Äthylacetat: 2 Cyclohexan), v/elchea aus Äthylacetat, Skellysolve B feine lladelrosetten mit folgenden Eigenschaften bildet:

P. 149-15o°C.

XJ-Qi +171° (c · 0,88, CHCl₃) ^v

Analyse: Ber. für ^C23^H37°1_O ^IIS2^:

Cj 5o,o7; H: 6,76; N: 2,54; S: 11,62. / Gef.: G: 49,97; H; 6,86; N: 2,5o; S: 11,35.

Teil B-32: Methyl-7-deoxy->7(S)-(4-iiyäioxybutyl)-Oi-thiolincos aniinid»

Nach den Verfahren von Beispiel 1, B-1 einhält man die iitelverbindung, die aus Methanol raikrokriStallone «adeln vom

BAD 0RK3INAL

20S8S3/1US

Schmelzpunkt 164-1"65°C bildet.

^T₀: +218° ( c = o,41, H₃O)
Analyse: Ber. ±Vt C₁₇H₂₇O₅US₂:

C: 45,72; H: 7,97; 1Γ: 4,1o; S: 18,78; Gef.: C: 45,73; H:- 8,13; K: 4,22; S: 18,33.

Teil C-32: 7-3Jeoxy-7(S)-(4-hydroxybutyrthio)-lincoraycinhydrochlorid.

Räch den Verfahren von Beispiel 1, G-I erhält man die Titelverhindung in Form eines amorphen Feststoffe mit folgenden Eigenschaften:
£ψ : +105° (c - O₉SS₉ H₂O)
Analyse: Ber. für C₂₂H₄₂O₆N₂S₂ZnCl:

C: 49,74; H: 8,16; N: 5,28; Cl: 6,68; S:12,o7;

Hol.gew. freie Base 494,7o. Gef.: (korr. auf 3,7o;i H₂O):

C: 49,58; H: 8,19; N: 5,23; Cl: 6,48;3: 12,1oj . (!«assenspekt. M⁺ der freien Base) 4S4.

Beispiel 33

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(5-acetoxypentylthio )-7-deoxy- CX -thiolincosaininid.

Wiederholt man das Verfahx-en von .Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Kethylsulfias durch 5~AcGtoxypentyl-raethylsulfid, so erhält man bei 16-stündigem Erhitzen auf loo C das iiethyl-II-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7 (S )- (5-acetoxypentylthio)-7-deoxy-c^-thioliricosaminid mit einen K-./ert von 1,94 in 1 Äthanol: 1 H₃0: 1 Äthvlacetat: 2 Oyclohexan, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Skellysolve

BAD ORIGINAL 200853/1178

folgende Daten ergibt:
F. 158-159⁰C. (Nadeln).
/OtT₀: +169° (c = o,6o, CHCl₃)
Analyse: Ber. für ^cρ4.^39°to"²2^:

C: 5o,95; H: 6,95; K; 2,48; S: 11,34; Gef.: C: 5o,88; H: 6,98; N: 2,41; S: 11,22.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, B-1 und Beispiel 2, C-2 werden sodann Methyl-7-deoxy-7(S)-(5-hydroxypentylthio)- (V-thiolincosaminid und 7-Deoxy-7(S)-(5-hydroxypentylthio)-lincomycin-hydrochlorid erhalten.

Beispiel 34

Ke thyl-li-ace tyl-2,2,4-tri-O-ace tyl-7 (S )-(2-e.ce t oxycyclohexylthio)-7-deoxy-CX-thiolincosaminid.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-1, jedoch unter Ersatz des Kethylsulfids durch 2-Acetoxycyclohexylmethylsulfid, so erhält man bei 16-stündigein Erhitzen auf 100⁰C das Kethyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(2-acetoxycyclohexylthioJ^-deoxy-CX-thiolincosaminid · Die Gegenstromverteilung im Lösungsmittelsystem 1 Äthanol: 1 Wasser: o,5 Äthylacetat: 3 Cyclohexan liefert die Verbindung bei einem K-w'ert von 0,80. Sie ergibt aus Äthylacetat farblose Nadeln vom Schmelepunkt 2o5-2o6°C.

DtJtf +153° (c = o,64, CHCl₅)
Analyse: Ber. für Ο,,,-Η,οΟ.. NSp:

C: 51,97; H: 6,8o; Nr 2,43; S: 11,1o;

KcI.gew. 577,7ο.
Gef.: C: 51,82; h: 6,S7; K: 2,29; S: 11,12;

Mol.gew. (Lassenspekt. Ι·ί ) 577.

BAD 0RK31NAL

209853/1176

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, ΐ-ΐ v.nd. G-1 erhält man dann Methyl~7-deoxy-7(s)-_ilf"(2-hyäi'oxycyclohexyl)-thi_<o7- OL -thiolincosBininid und 7-J)eoxy-?(S)-/"(·H'-hydi-oxycyclohexyl)-thio7-liricomycin-hyörochlorid.

209853/1176 _BA0

Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel:

CH.

AcNH

-S_n-R₁-XR₃

SAIk

OAc.

in der η 1 bis 4, Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest der Formel Ac und Ac₁ entweder alle ein Wasserstoffatom oder alle einen Carboxyacylrest, R₁ einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserst off re ^t mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen oder einen oxacarbocyclischen aromatischen oder thiacarbocyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen und XR- ein Wasserstoffatom oder einen Rest bedeuten, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R₃ ein Wasserstoffatom, einen Carboxacyl-, nied.-Alkyl-, nied.-Alkenyl-, nied.-Cycloalkyl-, nied.-Cycloalkenyl-, nied.-Alkoxyalkyl-, nied.-Alkylthioalkyl-, Phenyl, Benzyl-, Furyl-, Furfuryl-, Thienyl- oder Thenylrest bedeuten und wobei, wenn X ein Sauerstoffatom und R₃ einen Alkylrest bedeuten, R₁ und R₃ miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Oxacycloalkylreetes mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und 3 bis 6 Ringatomen, oder,wenn Ac ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Säureadditxonssalze.

209853/1176

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Ac und Ac₁ einen Acetylrest und η 1 oder 2 bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 2, in der Alk einen Methylrest bedeutet.

4. Methyl-N-acetyl-2,3 ,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7 (S)-(methylthio)-α-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-Rr- einen Methylrest und η 1 bedeuten.

5. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(äthy1-thio)-a-thiolincosäminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-Rj- einen Äthylrest und η 1 bedeuten.

6. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(äthyldithio)-a-thxolxncosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R₁-einen Äthylrest und η 2 bedeuten.

7. Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(propylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R₁- einen Propylrest und η 1 bedeuten.

8. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(isopropylthio)-a-thxolxncosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R₁- einen Isopropylrest und η 1 bedeuten .

9. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(cyclohexylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R₁- einen Cyclohexylrest und η 1 bedeuten.

10. Methy1-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(cyclopentylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R₁- einen Cyclopentylrest und η 1 bedeuten.

11. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(butylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3,

209853/1176

in der R₃X-R.- einen Butylrest und n 1 bedeuten.

12. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-α-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R₁- einen 2-Hydroxyäthylrest und η 1 bedeuten.

13. Methyl-N-acetyl-2,3, 4-tri-O-acetyl-7(S)-(tert.-buty1-thio)-7-deoxy-Orthiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der RX-R.- einen tert.-Butylrest und η 1 bedeuten.

14. Methy1-N-acety1-2,3,4-tri-O-acety1-7(S)-Ctert.-butyldithio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-Rv-einen tert.-Butylrest und η 2 bedeuten.

15. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(methylthio)-äthyl-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen 2-(Methylthio)-äthylrest und η 1 bedeuten.

16. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-[2-(tert.-buty lthio)-äthylthioJ-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.-einen 2-(tert.-Buty1-thio)-äthylrest und η 1.bedeuten.

17. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-CO-me thy lthio)-propy lthio J-α-thiolincos aminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen 3-(Methylthio)-propylrest und η 1 bedeuten.

18. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acety 1-7(S)-(2-*w äthylthio)-7-deoxy-a-lincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.-einen 2-(Acetylthio)-äthylrest und η 1 bedeuten.

19. Methy1-N-acety1-2,3,4-tri-O-acety1-7-deoxy-7(S)-(2-methoxyäthylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Xeaändert aemm cii.^e „_ΛΛΛ ' •ta«,φ», am -JL&J&c^ 2 0 9 8 5 3/1176

Anspruch 3, in der R₃X-R₁- einen 2-Methoxyäthylrest und η 1 bedeuten.

20. Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(vinylthio)-Oi-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen Vinylrest und η 1 bedeuten.

21. Methy 1-N-acety 1-2,3,"+-tri-O-acetyl-T-deoxy-?(S)-(ally 1-thio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen Allylrest und η 1 bedeuten.

22. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-allyldithio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen Allylrest und η 2 bedeuten.

23. Methyl-N-acetyl-2,3,U-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(propenylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen Propenylrest und η 1 bedeuten.

24. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen 2,3-Dihydroxypropylrest und η 1 bedeuten.

25. Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(phenylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-Rj- einen Phenylrest und η 1 bedeuten.

26. Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(benzylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen Benzylrest und η 1 bedeuten.

27. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-hydroxyphenylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen 2-HydroxyphenyIrest und η 1 bedeuten.

28. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-CHacetyl-7-deoxy-7(S)-(2-hydroxy-2-methyläthylthio)-erthiolincosaminid, eine Verbindung

209853/1176

nach Anspruch 3, in der R₃X-R₁- einen 2-Hydroxy-2-methyI-äthylrest und η 1 bedeuten,

29. Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-acetoxyäthylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen 2-Acetoxyäthylrest und η

1 bedeuten.

30. Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-(3-acetoxypropylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen 3-Acetoxypropylrest und η 1 bedeuten.

31. Methyl-N-acety1-2,3,4-tri-O-acety1-7(S)-C4-acetoxybutylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen 4-Acetoxybutylrest und η 1 bedeuten.

32. Methyl-N-acety1-2,3,^-tri-O-acetyl-7(S)-(2-acetoxycyclopentylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen 5-Acetoxypentylrest und η 1 bedeuten.

33. Methy1-N-acety1-2,3,H-tri-O-acetyl-7(S)-C5-acetoxyhexylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 3, in der R₃X-R.- einen 2-Acetoxycyclohexylrest und η 1 bedeuten.

34. Verbindung oder Säureadditionssalz derselben nach Anspruch 1, in der Ac und Ac. ein Wasserstoffatom, η 1 oder

2 und Alk einen Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylrest bedeuten.

35. Verbindung oder Säureadditionssalz derselben nach Anspruch 1, in der Ac und Ac^ ein Wasserstoffatom, η 1 oder 2 und Alk einen Methylrest bedeuten.

36. Methyl-7-deoxy-7(S)-(methylthio)-a-thiolincosaminid,

eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-R.- einen Methyl-209853/1176

" ⁷¹ " 2X29950

rest und n 1 bedeuten.

37. Methyl-7-deoxy-7(S)-(äthylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35 , in der R₃X-R₁- einen Äthylrest und η 1 bedeuten.

38. Methyl-7-deoxy-7(S)-(propylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-R₁- einen Propylrest und η Ί bedeuten.

39. Methyl-7-deoxy-7(S)-(isopropylthio)-Srthiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-R₁- einen Isopropylrest und η 1 bedeuten.

40. Methyl-7-deoxy-7(S)-(cyclohexylthio)-a-thiolincosaminid_b eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-Rv- einen Cyclohexylrest und η 1 bedeuten.

41. Methyl-7(S)-(butylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-R₁- einen Butylrest und η 1 bedeuten.

42. Methyl-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-R₁-einen 2-Hydroxyäthylrest und η 1 bedeuten.

43. Methyl-7-deoxy-7(S)-(2-methoxyäthylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-R₁-einen 2-Methoxyäthylrest und η 1 bedeuten.

44. Methyl-7-deoxy-7(S)-(phenylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-Rv- einen Phenylrest und η 1 bedeuten.

45. Methyl-7(S)-(benzylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-R₁- einen Benzylrest und η 1 bedeuten.

2G9853M 176

46. Methyl-7-deoxy-7(S)-(2-hydroxyphenylthio)-Onthiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₀X-R₁-einen 2-Hydroxyphenylrest und η 1 bedeuten.

47. Methyl-7-deoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-R.-einen 3-Hydroxypropylrest und η 1 bedeuten.

48. Methyl-7-deoxy-7(S)-(4-hydroxybutyl)-a-thiolincosaminid, eine Verbindung nach Anspruch 35, in der R₃X-R.- einen 4-Hydroxybutylrest und η 1 bedeuten.

49. Verbindung oder Säureadditionssalz derselben nach Anspruch 1, in der Ac. ein Wasserstoffatom, Ac den Acylrest einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure und Alk einen Methyl-, Äthyloder 2-Hydroxyäthylrest bedeuten.

50. Verbindung oder Säureadditionssalz derselben nach Anspruch 49, in der die L-2-Pyrrolidincarbonsäure in 4-Stellung durch einen niederen Alkyl- oder einen niederen Alkylidenrest substituiert ist.

51. Verbindung oder Säureadditionssalz derselben nach Anspruch 50, in der die 1-Stellung durch einen Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylrest und die 4-Stellung durch einen trans-Propylrest substituiert sind.

52. Verbindung oder Säureadditionssalz derselben nach Anspruch 1, in der Ac. ein Wasserstoffatom, Ac den Acylrest einer trans-l-Methyl^-propyl-L^-pyrrolidincarbonsäure, Alk einen Methylrest und η 1 bedeuten.

53. 7-Deoxy-7(S)-(methylthio)-lincomycinhydrochlorid, thyl-6,7,8-trideoxy-7-(methylthio)-6-trans-(l-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-L-threo-a-D-galactooctopyranosidhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-R₁- einen Methylrest und η 1 bedeuten.

209853/1176

54. 7-Deoxy-7(S)-(äthylthio)-lincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-R₁-einen Äthylrest und η 1 bedeuten.

55. 7-Deoxy-7(S)-(propylthio)-lincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-R₁-einen Propylrest und η 1 bedeuten.

56. 7-Deoxy-7(S)-(isopropylthio)-lincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-Rv- einen Isopropylrest und η 1 bedeuten.

57. 7(S)-(Cyclohexylthio)-7-deoxylincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₀X-R₁- einen Cyclohexylrest und η 1 bedeuten.

58. 7-Deoxy-7(S)-(butylthio)-lincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-R.- einen Butylrest und η 1 bedeuten.

59. Methy1-N-acetyl-2,3,M-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-(2-methpxyäthylthio)-lincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-R₁- einen 2-Methoxyäthylrest und η 1 bedeuten.

60. 7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-R.- einen 2-Hydroxyäthylrest und η 1 bedeuten.

61. 7-Deoxy~7(S)-(phenylthio)-lincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-R,,-einen Phenylrest und η 1 bedeuten.

62. 7(S)-(benzylthio)-7-deoxylincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-R₁-einen Benzylrest und η 1 bedeuten.

63. 7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxyphenylthio)-lincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der

209853/1176

— 7M- —

R^X-R.- einen 2-Hydroxyphenylrest bedeutet.

61. 7-Deoxy-7(S)-(2-hydroxycyclohexyl)-lincomycinhydrochlorid, das Hydrochlorid einer Verbindung nach Anspruch 52, in der R₃X-R.- einen 2-Hydroxycyclohexylrest und η 1 bedeuten .

65. l'-Demethyl-l'-carbobenzoxy-i'-depropyl-^'-cis-transpentyl-7-deoxy-7(S)-(methylthio)-lincomycin.

66. l'-Demethyl-H^l-depropyl-4'-cis-trans-pentyl-7-deoxy-7(S)-(methylthio)-lincomycinhydrochlorid.

67. l'-Demethyl-l'-(2-hydroxyäthyl)-4^l-depropyl-4'-cistrans-pentyl-7-deoxy-7(S)-(methylthio)-lincomycinhydrochlorid.

68. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH.

AcNH

-S-R₁-XR. η 1 3

III

1/ SAIk OAc

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

AcN

209853/1176

II

SAIk

OAc.

in der Ac und Ac₁ Carboxyacylreste und Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als * ·+ Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel Ac₁OCH₂C₂H₂- darstellen, mit einem Sulfid der Formel R₀X-R₁-S -R₀-YR₁₁ erhitzt, in welcher η die Zahl 1, 2, 3 oder ^,R- und R₂, die gleich oder verschieden sein können, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen oder oxacarbocyclische oder thiacarbocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen und R₃X und YR₁^ Wasserstoff oder zusammen nicht mehr als 3 Substituenten darstellen, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel und R₃ und R^ Wasserstoff, Carboxyacyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Cycloalkyl-, niedere Cycloalkenyl-, nieder-Alkoxy-alkyl-, nieder-Alkylthioalkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Furyl-, Furfuryl-, Thienyl- oder Thenylreste bedeuten, wobei R₃ und R₁, falls X Sauerstoff und R₃ Alkyl ist, miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Oxacycloalkylrests mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und 3 bis 6 Ringatomen.

69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 ist.

70. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 ist.

71. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest -R₃-YRj₁ ein tertiärer Butylrest oder ein Allylrest ist.

72. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest -R₃YR₄ ein tertiärer Butylrest oder ein Allylrest

209853/1176

73. Verfahren nach- Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß -XR₃ ein 2-Hydroxyäthylrest ist.

74. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel

CH,

AcN'

Ac₁O/

verwendet.

75. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 ist.

76. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 ist.

77. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet, daß -R₉-YR_U ein tertiärer Butylrest oder ein Allylrest ist.

78. Verfahren nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß ein tertiärer Butylrest oder ein Allylrest ist.

Für

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich., V.St.A.

209B53M 176

(Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt