DE2206358B2 - Benzolsulfonyl-sermicarbazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Benzolsulfonyl-sermicarbazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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Pierre Fontenay Aux Roses Desnoyers
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Description

in der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem 4,4-Diphenylsemicarbazid der allgemeinen Formel II
Het
-NH-C-
Il ο
(H)
QH5
worin Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
6. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonyl-semicarbazide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
Sie betrifft insbesondere Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel I
HOOC
SO2-NH-CO-NH-HeI (J)
kannter Weise ein Derivat der folgenden aligemeinen Formel
KOOC-
in der M ein Alkalimetall, wie beispielsweise Kalium oder Natrium, bedeutet, mit einem 4,4-Diphenylsemicarbazid der allgemeinen Formel Il
IO
worin Het einen Acyclischen, über sein Stickstoffatom an die NH-Gruppe gebundenen 3-Azabicyclo[3,3,0]oct - 3 - yl, 3 - Azabicyclo[3,2,2]non-3-yI- oder 8-Azabicyclo[4,3,0]-non-8-yl-Rest bedeutet.
2. 1 -p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-azabicyclo-[3,3,0]oct-3-yl)-harnstoff,
3. 1 -p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-azabicyclo-[3,2,2]non-3-yl)-harnstoff.
4. l-p-CarboxybenzoisuJfonyl-J-iS-azabicyclo-[4,3,0]non-8-yl-harnstoff.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Derivat der folgenden allgemeinen Formel QH5
Het—NH-C—N
O
QH5
in der Het die oben angegebene Bedeutung besitzt.
umsetzt.
Diese 4,4-Diphenyl-semicarbazide erhält man gemäß dem von J. M. Mc M a η u s und C. F. Gerber in J. of Med. Chem.. 9. 256 (1966), beschriebenen Verfahren, indem man einen N-aminierten (Het-NH,) bicyclischen Heterocyclus mit Diphenylcarbamovichlorid umsetzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-aminierte bicyclische Heterozyklus kann gemäß dem von J. B. W r i g h t und R. E. W i 11 e 11 e in J. Med. and Pharm. Chem., 5, 819 (1962) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man den bicyclischen Helerocyclus nitrosiert und dann das so erhaltene N-Nitrosoderivat mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Teile sind auf das Gewicht bezogen. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Kofler-Bank (K) oder mit der Kolfler-Heizbank unter dem Mikroskop (mK) bestimmt.
Beispiel 1
1 -p-Carboxybenzolsulfony 1-3-(3-aza-bicyclo[3,3,0]oct-3-yl)-harnstoff
Man gibl 32,1 Teile l,l-Diphenyl-3-(3-aza-bicyclo-[3,30]oct-3-yI)-hainstoff zu einer Suspension von 27,7 Teilen p-CarboxybenzolsuIfonamid-dikaliumsalz in 300 ml Dimethylformamid und 50 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wird während 90 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene rohe Produkt wird mit 250 ml Wasser und 250 ml Äther aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit einer 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltitriert, an der Luft getrocknet und dann aus 92 ml Dimethylformamid und 36 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 17,5 Teile 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (3 - aza-[3,3.0]oct-3-yl)-harnstoff. F. (K) 232 bis 235 C: (mK): 186 bis 19!°C.
35
40
worin Het einen bicyclischen, über sein Stickstoffatom an die NH-Gruppe gebundenen 3-Azabicyclo-[3,3,0]oct-3-yl-, 3-Azabicyclo[3,2,2]non-3-yl- oder 8-Azabicyclo[4,3,0]non-8-yl-Rest bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich be-Beispiele 2 und 3
Die folgenden Derivate erhält man gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
2.1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (3 - aza - bicyclo-[3,2,2]non - 3 - yl) - harnstoff, Schmelzpunkt (K):
240 C; (mK): 181 bis 182'C; (DMF Wasser) erhält man ausgehend von l,l-Diphenyl-3-(3-aza-bicyclo-[3,2,2]non - 3 - yl) - harnstoff und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid.
3.1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (8 - aza - bicyclo- s [4,3,0]non-8-yl)-harnstorf., Schmelzpunkt (K): 250 C; (mk): 190 bis 192"C; (DMF/Wasser) erhält man ausgehend von l,l-Diphenyl-3-(8-azabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-harnstofr und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Sie verbessern insbesondere die Mikrozirkulation, besitzen fibrinolytische Eigenschaften und vermindern das Zusammenhaften und das Zusammerballen der Blutplättchen.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering, und die auf oralem Wege an der Maus bestimmte DL50 schwankt zwischen 1 und > 3 g kg.
Die Wirkung auf die Mikrozirkulation wurde gemäß dem Verfahren von French (Brit J. Exp. Path. 45, 467. 1964) am Mesocoecum von Ratten ermittelt. Es konnte beobachtet werden, daß die neuen Derivate das Auftreten und die Entwicklung von wandständigen Thromben verzögern und die Bildung von Blutplättchenthromben an geschädigten Wandungen vermindern. Die aktive Dosis b*i diesen Untersuchungen schwankt zwischen 10 und 50 mg kg.
Die fibrinolytische Wirkung wurde gemäß dem von von K a u 11 a in Am. J. din. Path.. 29, 104 (1958). beschriebenen Verfahren untersucht. In einer Dosis von 10 bis 100 mg kg an Ratten verabreicht, rufen die neuen erfindungsgemäßen Derivate 30 bis 90 Minuten nach der Verabreichung eine Verminderung der Lysezeit der Euglobuline von 16 bis 50% hervor.
Das Inhibieren der Adhäsion der Plättchen durch die neuen erfindungsgemäßen Derivate wurde gemäß dem Verfahren von E. W. S a 1 ζ m a η η (J. Lab. Clin. Med., 62,724 [ 1923]) an Ratten und Kaninchen untersucht. Die Verabreichung der neuen Derivate in Dosen von 10 bis 50 mg kg auf oralem Wege vermindert die Adhäsion der Blutplättchen um 30 bis 72%.
Die Wirkung der neuen Derivate auf die Zusammenballung der Blutplätlchen wurde gemäß dem fotometrischen Verfahren von Born und O'Brien, das von S i η a k ο s und C a e η (Rev. Fr. E. Clin. Biol., 11, 538 bis 541 [1966]), modifiziert wurde, ermittelt. Eine Konzentration der neuen Derivate von 100 bis 1000 7 ml inhibiert die durch Adenosindiphosphat in Kaninchenplasma hervorgerufene Blutplättchenaggregation um 27 bis 71%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich der inhibierenden Wirkung auf die Adhäsion der PUi; plättchen untersucht, wobei als Vergleichssubstanz Dipyridamol. d. h. 2,6-Bis-[bis-(/i-hydroxyäth >!amino) - 4,8 - dipyridino-pyrimidio[5,4 - d] - pyrimidin, ein bekanntes, gegen die Adhäsion der Blutplättchen wirkendes Mittel eingesetzt wurde.
Die bei dieser vergleichenden Untersuchung erzielten Ergebnisse sowie die an der Maus bestimmten Toxizitätswerte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt
Verbindung
von Beispiel		 Toxizität
DL50 Maus		 Blulplättchenadhäsion
(Behandlungsdosis:
50 mg leg)		 prozentuale
Inhibie
rung
(mg kg p.o.) Zeit nach der
Behandlung		 5%
47%
1 >3000 2Std
4Std.		 48%
72%
2 >3000 2Std.
4Std.		 37%
27%
3 > 3000 2Std.
4Std.		 16%
inaktiv
inaktiv
Dipyridamol
(Vergleichs
substanz)		 > 20(X) 1 Sld.
2Std.
4Std.
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die gegenüber der Vergleichssubstanz weniger toxischen erfindungsgemäßen Derivate eine erheblich stärkere Wirkung entfalten. Dies ergibt sich daraus, daß die Vergleichssubstanz Dipyridamol 2 Stunden nach der Behandlung keine Wirkung auf die Adhäsion der Blutplättchen mehr ausübt, während die erfindungsgemäßen Produkte nach Ablauf von 2 Stunden und sogar nach Ablauf von 4 Stunden nach der Behandlung eine beträchtliche Verminderung der Blutplättchenadhäsion zeigen.
Es ist ferner festzustellen, daß alle neuen Derivale hinsichtlich ihrer hypoglykanischen Wirkung untersucht wurden, wobei festgestellt wurde, daß sie in überraschender Weise frei von einer Wirkung auf den Blu( Zuckergehalt sind.
Die geringe Toxizitat dieser Derivate und die oben beschriebenen pharmakologkchen Eigenschaften gestatten die Verwendung dieser Substanzen in der Therapie, insbesondere zur Verhinderung und zur Behandlung von thromboembolischen Krankheiten und der Arteriosklerose.
Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einem Derivat der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Bindemittel, wie ζ. Β Glucose. Lactose, Talkum. Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees. Kapseln, Suppositorien oder Lösungen vorliegen, die auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosen von 50 bis 500 mg einbis fünfmal täglich verabreicht werden können.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel I
HOOC-/)*- SO2-NH-CO-NH-HeI
(D
KOOC-
SO7-NHM
DE19722206358 1971-02-15 1972-02-10 Benzolsulfonyl-sermicarbazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2206358C3 (de)

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GB463871 1971-02-15
GB463871 1971-02-15

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DE2206358A1 (de) 1972-08-31
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CA959487A (en) 1974-12-17
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