DE2231174C3

DE2231174C3 - Benzolsulfonylsemicarbazide

Info

Publication number: DE2231174C3
Application number: DE19722231174
Authority: DE
Inventors: Laszlo Boulogne-sur-Seine; Hugon Pierre Rueil-Malmaison; Desnoyers Pierre Dr. Fontenay-aux-Roses; Duhault Jacques Dr. Chatou; Beregi (Frankreich)
Original assignee: Science Union Et Cie., Suresnes, Hauts-De-Seine (Frankreich)
Priority date: 1971-07-15
Filing date: 1972-06-26
Publication date: 1976-01-22

Description

Het—NH-C-N _

O QH₅

(H)

-SO₂-NH-CO-NH-HeI (D

in der Hei eine über das Stickstoffatom an die NH-Gruppe gebundene Piperidinyl-. Methylpiperidinyl-, Morpholinyl-, l-Thiomorpholinyl- oder Azacycloheptylgruppe bedeutet sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit verträglichen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dikaliumsalz des p-Carboxybenzolsulfonamids der Formel

KOOC-

SO₁-NHK

mit einem 4.4-Diphenylsemicarbazid der allgemeinen Formel 11

QH₅

Het NH-C—N (H)

Il \

O CJI₅

in der Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt. 3. Arzneimitlelzusammensetzungen, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als einzigen Wirkstoff sowie einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial.

Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylsemicarbazide <ler allgemeinen Formel I

HOOC-

-SO₇-NH-CO-NH-HeI (I)

in der Het eine durch das Stickstoffatom an die — NH-Gruppe gebundene Piperidinyl-, Methylpipefidinyl-, Morpholinyl-, 1-Thiomorpholinyl- oder Azacycloheptylgruppe bedeutet.

Die Erfindung umiaßt ferner die Additionssalze der Derivate der allgemeinen Formel 1 mit verträglichen Basen. Als Basen können beispielsweise Hydroxyde Von Alkalimetallen, Amine, wie z. B. Propylamin, Butylamin, Diäthylamin und Dipropylamin sowie Aminoalkohole, wie z. B. l-Amino-propanol-2, 2-Ami-Ίηο-2-methylpropanol-l und Cholin, verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die man dadurch erhält, daß man das Dikaliumsal/ des p-Carboxybenzolsulfonamids der Formel

in der Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die 4 4-Diphenylsemicarbazide der allgemeinen Formel »können z. B. eerräß dem von J. M. M c M a η u s und C. F. G e rher (vgl J of Med. Chem., 9, S. 256 [1966]) beschriebenen Verfahren erhalten werden, das dann besteht daß man einen monoeychschen N-aminierten entsprechenden Heterocyclus (Het -NH₂) mit Diphenylcarbamoylchlorid umsetzt. .

Der als Ausgangsmaterial verwendete N-ammiertc monocyclische Heterocyclus kann gemäß dem von I R Wr i eh t und R. E. W 111 e 11 e (vgl. J. Med. and Pharm Chem._F 5, S. 819 [1962]) beschriebenen Verfahren dadurch erhalten werden, daß man den entsprechenden monoeyclischen Heterocyclus nitros.ert und das so erhaltene N-Nitrosodenvat mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften insbesondere vermindern sie die Haftung und die Zusammenballung der Blutplättchen. außerdem verbessern sie die Mikrozirkulation.

^ie Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering; die DL₅₀, auf oralem Wege an der Maus bestimmt, erstreckt sich von 2 bis > 3 g kg.

Die Wirkung auf die Mikrozirkulation wurde gemäß dem Verfahren von F r e η c h (vgl. Brit. J. Exp. Path 45 S. 467 [1964]) am Mesocoecum von Ratten bestimmt. Es wurde festgestellt, daß die in Dosen von 10 bis 50 mg/kg peroral verabreichten Derivate das Auftreten und die Entwicklung von Wandthromben verzögern und die Bildung eines Plättchenthrombus an den verletzten Kapillarwandungen vermindern.

Die Inhibierung der Haftung der Blutplättchen wurde gemäß dem Verfahren von E. W. S a 1 ζ m a n (vgl J lab. Clin. Med., 62, S. 724 (1923]) bestimmt. Die auf oralem Wege in einer Dosis von 50 mg/kg an Kaninchen verabreichten Derivate vermindern die Blutplättchenhaftung auf 67%.

Die Wirkung der Derivate auf die Blutplättchenzusammenballung wurde gemäß dem photometrischen Verfahren von Born und O'Brien, das von S i η a k ο s und C a e η modifiziert wurde, (vgl. Rev. Fr. E. Clin. Biol., 11, S. 538 bis 541 [1966]), ermittelt. Bei einer Konzentration von 100 bis 1000 y/ml inhibieren die Derivate die durch Adenosindiphosphat am Kaninchenplasma hervorgerufene Blutplättchenaggregation um 14 bis 45%.

Es wurde ferner festgestellt, daß alle ernndungsgemäßen Verbindungen überhaupt keine Wirkung auf den Blutzuckergehalt ausüben.

KOOC-f

-SO₂-NHK

mit einem 4,4-Diphenylsemiearbazid der allgemeinen Die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen und die oben angegebenen pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen gestatten deren Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von thromboembolischen Krankheitszuständcn und der Arteriosclerose.

Zur Glaubhaftmachung des erfindungsgemäl? erzielbaren technischen Fortschritts wurden die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 mit der als anerkannt gut wirksam bekannten, die Haftung der Blut-

plättchen verhindernden Verbindung Dipyridamol [2,6 - Bis - (diäthanolamino) - 4,8 - dipiperidino - pyrimido[5,4-d]pyrirriidinj in bezug auf die Toxizität und die Wirkung auf die Haftung der Rlutplättchen verglichen.

Zur Bestimmung der Toxizität wurden Mäuse peroral mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt.

Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Verbindung	Tuxi/iiäi	Inhibierung der	Haftung der
gemäß Beispiel	*ou_lt*	BlulplältL-hen
		/eil nach der	Inhibieruni;
	(mg kg ρ. οι	Behandlung	1%)
1	>2000	2 Stunden	67
		4 Stunden	52
2	>3000	2 Stunden	9
		4 Stunden	30
3	> 3000	2 Stunden	40
		4 Stunden	45
Dipyrid	>2000	1 Stunde	16
amol		2 Stunden	inaktiv
		4 Stunden	inaktiv

Aus den Werten ist deutlich zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher oder geringerer Toxizität der Vergleichssubstanz in ihrer Wirkung überlegen sind. So zeigt die Vergleichssubstanz Dipyridamol nach Ablauf von 2 Stunden keine Wirkung auf die Haftung der Blutplättchen mehr. während die beanspruchten Verbindungen noch 2 und sogar noch 4 Stunden nach der Behandlung eine wesentliche Verminderung der Blutpläuchen-Haftung herbeiführen.

Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzusammensetzungen, die aus einem Derivat der allgemeinen Formel 1 oder einem physiologisch verträglichen Salz dieser Verbindung sowie einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial bestehen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei alle Teile auf das Gewicht bezogen sind und die Schmelzpunkte mit einem Kofier-Block (K) oder unter dem Mikroskop auf einer Kofier-Bank (M. K.) bestimmt wurden.

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Beispiel 1

l-p-Carboxybenzolsulfo!iyl-3-(piperidin-l-yl)-harnstoif

HOOC-f

-SO₁-NH-CO-NH-N

Zu einer Suspension von 11,1 Gewichtsteilen p-Carboxybenzolsulfonamid-dikaliumsalz in 120 ml Dimethylformamid und 20 ml Wasser gibt man 11,8 Gewichtsteile 1,1 -Pentamethylen^^-diphenylsemicarbazid. Die Reaktionsmischung wird während 90 Minuten im siedenden Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene rohe Produkt wird mit 120 ml Wasser und 100 ml Äther aufgenommen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe einer 1 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert. Der dadurch erhaltene Niederschlag wird filtriert, an der Luft getrocknet und dann aus 50 mi Dimethylformamid und 50 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 7 Gewichtsteile l-p-Carboxybenzolsulfonyi-3-(pipc.idin-l-yl)-harnstoff. F. (K) 247 bis 250 C (M. K.I 199 bis 200 C.

Beispiele 2 bis 5

Die im folgenden angegebenen Derivate wurden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:

2. 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (azacyclohepl-1-yl!-harnstoff, F. (K) 240 bis 243 C. (M. K.) 195 bis 197' C(DM F.. Wasser) wurde,ausgehend von 1.1 -Hexamethylen-4,4-diphenylsemicarbazid und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid. erhalten.

3. 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (morpholin-4-yI»-harnstoff, F. (K) > 260 C. (M. K.) 228 bis 230 C (DMF/Wasser) wurde aus l,l-Oxydiäthylen-4.4-diphenylsemicarbazid und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid erhalten.

4. 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (4 - mcthylpiperidin-l-yl)-harnstoff, F. (K) >2fi0 C, (M. K.) 208 bis 211 C (DMF/Wasser) wurde aus l,l-(3-Methylpentamethylcn)-4,4-diphenylsemicarbazid und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid hergestellt.

5. 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (1 - thiomorpholin-4-yl)-harnstoff, F. (K) > 260 C, (M. K.) 210 bis 215' C (DMF/Wasser) wurde aus 1,1-Thiodiäthylen-4,4-diphenylscmicarbazid und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid hergestellt.

Claims

ZZ

Formel II

Patentansprüche: l. Benzolsulfonylsernicarbazide der allgemeinen

Formel

HOOC-

QH₅