DE2231174A1 - Benzolsulfonylsemicarbazide und verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelzusammensetzungen - Google Patents

Benzolsulfonylsemicarbazide und verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelzusammensetzungen

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DE2231174A1
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Pierre Dr Desnoyers
Jacques Dr Duhault
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
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    • C07D211/98—Nitrogen atom

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Description

Path nt α NwÄLT ι· Dipl.-Ing. F. \7e ick mann,
Dipl.-] ng. H. Weicκ:mcann, Dipl.-Phys. Dr. K. Finckk Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chkm. B. Huhek
2231
8 MÜNCHEN SÖ, DKN POSTFACH 860 87.0
Mt.iilLSTR.ASSE 22, RUFNUMMER 48 5921/2;:
<983921/2Z>
GASE: 2655
SCIEIiCE UNION ET Cie, SOCIETE I1SANCAISE DE HECHERCHE PJEDICiJS 19 5 rue du VaI d'Or, Sure Eines 92/Frankreich
"Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimitbelzusaimaensetzungen"
Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 22 06 358.?)
Die Erfindung stellt Linen Zusatz zu der deutschen Patentschrift . .... ... (Patentanmeldung P 22 06 358.?) dar, die Benzclsulfonylsemicarbazide' der allgemeinen Formel
HOOC-T VsO2 - NH - CO- NH - Het
betrifft, worin Het einen bicyclischen stickstoffhaltigen Heberocyclus darstellt, der über das Stickstoffatom an die NH-Gnrape gebunden ist. Die Erfindung beruht auf der Tatsache, daß die Substitution des bicyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Restes durch einen monocyclischen stickstoffhaltigen Heterocyclus zu neuen Derivaten führt, die intercεαante phnrmakologische und therapeutische Eigenschaften be-Fitzen.
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BAD ORIGIN*1·
_ ρ —
223117A
Die Erfindung betrifffc somit Bcnzoloulfonylcomio^rbaiiiiüe αο.τ· al i.[;c ine inen Fennel I
liÜÜC-/7 V)-- iiD? - NH - CO - NH ■- Ht;t (1)
Hc t cine durch das Stickstoffatom r.n die "Uli-Gruppe gecxindene Pyrrol idinyl-·, riperidinyl·-, McIhylpiperidinyl-, Dimefcnylpiperidinyl--, 1»2,3s6--&k-rahydropyridyl-i liorpholinyl-, 1~ Thioraor-pliolinyl- oder Azacyclclieptyl- Grupi^e bedeutet«
Die Erfinöxuis umfasst ferner die Addit.ionsfJ8.lzs der Derivate der allgemeinen Formel I mit geeigneten Baoen. Als Basen können beispielsweise Hydrooryde von Alkalimetallen, Amine, wie z..B, Propylamin, Butylamin, Diäthylarain und Dipropylanin sowie Aminoalkohole, wie z.B. 1-Aiaino-propanol-2, 2-Amino~2"i!iethyl-propaJiol·- Ί und Gholin verwendet v/erden.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die dadurch erhalten werden können, dat3 man ein Derivat der Formel
KOOC-(/ V Su2 - NHK
l\uuu —t ι—· *j υ ί-j — JM ι 11\
mit einem 4,4-Diphonylsemicai'bazicL der allgemeinen Foririel II
/5
Het - NH -C-N (II)
it \
worin Keb die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. Die 4,4-Diphenylsemicarbazide der allgemeinen Formel I können z.B. gemäß dem von J.M. Nc Hanus und CF. Gerber [J. of Mod. Chem. , 5^5 256 (1966)] beschriebenen Verfahren erhalten werden, das darin besteht, daß man einen monocyclischon N-aminierten Heterocyclus (PlCt-NH0) mit Diphenylcarbamoylcblorid umsetzt.
Dex1 als AusgangöMaterial verv/endete N-aminierte monocyclir.chc
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BAD ORIG|NAL
Heterocyclus kann gemäß den voa J.B. Wright und H.E, Willette [J.Med. and Pharm. Chera. , j.3, 819 (1962)] beschriebenen Verfahren dadurch erhalten v/erden, daß man don entsprechenden mono cyclischen IJeterocycluo nitroßiert und das so e3?lialtene N-Hitro so derivat mit Lithiumaluiuiraiiirihydrid reduziert.
Die erfindungsgemäßen '!:■ private "besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere verbessern sie die Mlrrozirkulation und vermindern die Haftung und die Zusammenballung der Blutplättchen.
Die Toxizität der erfindunp-;sgeinäßen Verbindungen ist sehr gering und die DL1-Q auf oralem Wege an der Maus bestimmt erstreckt sich von 2 bis>3 g/kg.
Die Wirkung auf die Mikrozirkulation wurde gemäß dem Verfahren von French [Brit.J.Exp.Path., ft5t^67j (1964·)] am Mesocoecum von Hatten bestimmt. Es wurde festgestellt, daß die neuen, in Dosen von 10 bis 50 mg/kg peroral verabreichten Derivate das Auftreten und die Entwicklung von Wandthromben verzögern und die Bildung eines Plattehenthrombus an den verletzten Kapillarwandungen vermindern.
Die Inhibierung der' Haftung der- Blutplättchen wurde gemäß dem Verfahren von E.W. Salsman (J.Lab.03in.Med., 62, 724 (1923)3 bestimmt. Die neuen, auf oralem Wege in einer Dosis von 50 mg/kg an Kaninchen verabreichten Derivate vermindern die Blutplättchenhaftung auf 6? %.
Die Wirkung der neuen Derivate auf die Blutplättchenzusammsnballung wurde gemäß dem photometrischen Verfahren von Born und O'Brien, das von Sinakos und Gaen modifiziert wurde, (Rev.3fr.E. CIiJi-BiQl., ^1_, 53S-5ZH, (1966)] ermittelt. Bei einer Konzentration von 100 bis 10G0 V/ml inhibieren die neuen Derivate die durch Adenosindiphosphat"am Kaninchenplasma hervorgerufene Blut-
um 14 bis 45 %.
Er; ii:t i'cvnov i*orrtzv?stellen, daß alle neuen
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Derivate in Bezug auf ihre hypoglykanische Wirkung Tintersucht wurden, wobei in unerwarteter Weise Gefunden wurde, daß sie überhaupt keine Wirkung auf den Blutzuckergehalt ausüben.
Die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Derivate und die oben angegebenen i>harmakologi sehen Eigenschaften dieser Verbindungen gestatten deren Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von thromboembolischen Krankheitszuständen und der Arteriosclerose.
Die Erfindung umfasst ferner Arzneimittelzusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel 1 oder ein physiologisch \'er~ trägliches Salz dieser Verbindungen, vermischt mit oder zusam- ' men mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial, wie z.B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter enthalten. : Diese Arzneimittelzusamniensetzungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosen von 50 bis 500 mg ein- bis fünfmal täglich verabreicht v/erden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, wobei alle Teile auf das Gewicht bezogen sind und die Schmelzpunkte mit einem Kofler-Block (K) oder unter dem Mikroskop auf einer Kofier-Bank (M.K.) bestimmt wurden. i
Beispiel 1 j
1-p-Carboxybenzolsulfonyl-?-(piperidin-1-yl)-harnstoff !
-C V-SD2 - NH- CO-NH- N
Zu einer Suspension aus 11,1 Gewichtsteilen p-Carboxybcnr.olsulfonamid-dikaliumsalz in 120 ml Dimethylformamid und 20 ;nl Wasser gibt man 11,8 Gewichtsteile 1,1~Pentamethylen-4,4-äiphenylsemicarbazid. Die Reaktionsniscliung wird wahrend 90 Minuten ira siedenden Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene rohr* Produkt wird mit 120 ml Wasser und 100 ml
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EAD ORIGINAL
Äther aufgenommen. Die wässrige Phase \iird durch Zugabe einer 1n—Chlorwasserstoff säui'e-Lösung auf einen pH-Wert von 355 angesäuert. Der so gebildete Niederschlag wird filtriert, an der Luft getrocknet und dann aus 50ml Dimethylformamid und 50 ml Wasser umkristallisiert„ Plan erhält 7 Gewichtsteile 1~p-Carboxybenzolsulfonyl~3--(piperidin-1-yl)~hariistoff, F (K) 247~250°C (M.K.) 199-2000C.
Beispiele 2 bis 8
Die im folgenden angegebenen Derivate wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:
2) 1-p-Corboxybenzolsulfonyl-J-iazacyclohepb-'i-yl)-harnstoff,
F (K) 240-24-30C, (M.K.) 195T197°C (D.M.F./Wasser) wurde, ausgehend von 1,1-Hexamethylen—'i^-diphenylsemicarbaaid und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid erhalten.
3) 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(morpholin-/4—yl)-harnstoff,
F (K)>260°0,(M.K.) 228-2300C (D.M.F./Wasser) wurde aus 1,1-Oxydiäthylen-4-,4-diphenylsemicarbazid und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfoiiamid erhalten.
4) /]-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(/l~iiiethylpiperidin-1-yl)-harnstoff, Ϊ1 (K) >260°C, (M.K. ) 208-2110C (D.M.F./Wasser wurde aus 1,1-(3-Methylpentamethylen)-4,4-diphenylsemicarbazid und dem DikalJ-umsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid hergestellte
5) 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(i-thiomorpholin-4-yl)-harnstoff, F (K) >260°C, (M.K.) 210-2150C (D.M.F./Wasser) wurde aus 1,1-Thiodiäthylen-4,4-diphenylsemicarbazid und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid hergestellt.
6) 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(i,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)-harnstoff, F (K) 248-250°C, (M.K.) 194-197°C (D.M.F./Wasser) wurde aus 1,1-(Penten-2-ylen)-4,4-dipheiiylsemicarbazid und dem Dikaliumcalz von p-Carboxybenzolsulfonaraid bereitet.
7) 1-p-Carboxybenzolsulfonyl"3-(2,6--diipethylpiperidin-1-yl)-harn-
209 886/1297 ■ bAd
stoff wurdo aus 1,1-(1,5~Di.Tnethylpentameühylen)~4,4-diphenyl~
seiniCf'irbazid und dem Dikaliumsalz von XJ-Carboxybcnsol&ulfonainic!.
hergestellt»
8) 1-p-Garboxybenzü!sulfonyl-3-(pyrrolidin-i-yl)-harnstoff wurde aus 1, i-TetiO.mctlyylen-^-^l—diphcriylKemicarbazid und dein Iij.kaliunsalz von p-Carboxybenxolsiilfonamid bereitest.
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BAD ORIGINAL

Claims (6)

Patentansprüche
1. Benzolsulfonylsemicarbazide gemäß dem Hauptpatent
(Patentanmeldung P 22 06 358.7) der allgemeinen Formel I
HDOC-T y-S02 - NH - CD - NH - Het (j)
worin Het eine über das Stickstoffatom an die NH-Gruppe gebundene Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-,' Methylpiperidinyl-, Dime thylpip er id inyl- , 1,2,3 5 6-Tetrahydropyridyl-, Morpholinyl-·, 1-Thiomorpholinyl- oder Azacycloheptyl-Gruppe bedeutet sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit verträglichen Basen.
2. 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(piperidin-1-yl)-harnstoff.
3· i-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(morpholin-4-yl)-harnstoff.
4. i-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(i-thiomox'pholin-4-yl)-harnstoff.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein !Derivat der Formel
KDOC-/ VSO^ - NHK
mit einem 4,4-Diphenylsemicarbazid der allgemeinen Formel II
/ G 5
Eet - EH - C -- W
0 65
worin Het die in Anspruch Λ angegebene Bedeutung besitztv umsetzt.
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6. Arzneimitte3.tfunainmenGetziJngon, dadurch gekennzeichnet, dass
BAD ORIGINAL
idc eine Verbindung; ^onäß den Ancprüclien 1 bis 4 als Wirk
ctoff sowie ein njeeignetec pliarmaaeuticclies Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.
BAD ORIGINAL 209886/ 1 297
DE19722231174 1971-07-15 1972-06-26 Benzolsulfonylsemicarbazide Expired DE2231174C3 (de)

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US3847925A (en) 1974-11-12
FR2145608A2 (de) 1973-02-23
JPS522914B1 (de) 1977-01-25
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