DE2231174B2 - - Google Patents
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/28—Nitrogen atoms
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Description
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylsemicarbazide 4cr allgemeinen Formel I
HOOC-f VsO2-NH-CO-NH-HeI (I)
in der Het eine durch das Stickstoffatom an die — NH-Gruppe gebundene Piperidinyl-, Methylpipcridinyl-,
Morpholinyl-, 1-Thiomorpholinyl- oder Azacycloheptylgruppe bedeutet.
Die Erfindung umfaßt ferner die Additionssalze der Derivate der allgemeinen Formel I mit verträglichen
Basen. Als Basen können beispielsweise Hydroxyde von Alkalimetallen, Amine, wie z. B. Propylamin,
IButylamin, Diäthylamin und Dipropylamin sowie Aminoalkohole, wie z. B. l-Amino-propanol-2, 2-Amimo-2-methylpropanol-l
und Cholin, verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen, die man dadurch erhält, daß man
das Dikaliumsalz des p-C'arhoxybcnzolsulfonamids
der Formel
KOOC -< /SO, NHK
mit einem 4,4-Diphcnylsemicarbazid der allgemeinen
10
20
mit einem 4,4-Diphenylsemicarbazid der allgemeinen Formel II
in der Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Arzneimittelzusammensetzungen, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als einzigen
Wirkstoff sowie einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial.
40
55
60 Q1H5
Het—NH-C--N'
Het—NH-C--N'
Ö 'C„HS
ill)
in der Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, in
an sich bekannter Weise umsetzt. Die 4.4-Diphenylsemicarbazide
der allgemeinen Formel II können z. B. gemäß dem von J. M. McManus und C. F. Γ e rber
{vgl. J. of Med. Chem., 9, S. 256 [19C-^) beschriebenen
Verfahren erhalten werden, das darin besteht, daß man einen monocyclischen N-aminierten
entsprechenden Heterocyclus (Het — NH2) mit Diphenylcarbamoylchlorid
umsetzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-aminierte monocyclische Heterocyclus kann gemäß dem von
J B. W r i « h t und R. E. W i 11 e 11 e (vgl. J. Med.
and Pharm. Chem., 5, S. 819 [1962]) beschriebenen Verfahren dadurch erhalten werden, daß man den entsprechenden
monocyclischen Heterocyclus nitrosicrt und das so erhaltene N-Nilrosoderivat mit Lithiumaluminiumhydrid
reduziert.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften,
insbesondere vermindern sie die Haftung und die Zusammenballung der Blutplättchen, außerdem
verbessern sie die Mikrozirkulation.
DieToxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist sehr gering; die DL50, auf oralem Wege an der
Maus bestimmt, erstreckt sich von 2 bis >3 g kg.
Die Wirkung auf die Mikrozirkulation wurde gemäß dem Verfahren von French (vgl. Brit. J. Hxp.
Path., 45. S. 467 [1964]) am Mesocoecum von Ratten bestimmt. Es wurde festgestellt, daß die in Dosen von
10 bis 50 mg kg peroral verabreichten Derivate das Auftreten und die Entwicklung von Wandthromben
verzögern und die Bildung eines Plättchenthrombus an den verletzten Kapillarwandungen vermindern.
Die Inhibierung der Haftung der Blulplättchcn wurde netriäß dem Verfahren von F.. W. S a 1 ζ m a n
(vgl. J.lab. Clin. Med., 62, S. 724 (1923]) bestimmt.
Die auf oralem Wege in einer Dosis von 50 mg kg an Kaninchen verabreichten Derivate vermindern die
Blutplättchenhaftung auf 67%.
Die Wirkung der Derivate auf die Blutplättchenzusarnmcnballung
wurde gemäß dem photometrischen Verfahren von Born und O'Brien, das
von S i η a k ο s und C a e η modifiziert wurde, (vgl. R c v. Fr. E. Chn Biol., 11, S. 538 bis 541 [1966]).
ermittelt. Bei einer Konzentration von 100 bis 1000 y/ml inhibieren die Derivate die durch Adenosindiphosphat
am Kaninchcnplasma hervorgerufene Blutplättchenaggregation
um 14 bis 45%.
Es wurde ferner festgestellt, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen überhaupt keine Wirkung
auf den Blutzuckcrgehalt ausüben.
Die geringe Toxizitat der erfindungsgemäßen Verbindungen
und die oben angegebenen pharmakologischcn Eigenschaften dieser Verbindungen gestatten
deren Verwendung in der Therapie und insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von ihromboembolischcn
Krankheitszuständcn und der Arteriosclerose.
Zur (ilaubhafimachung des erfindungsgemäß erzielbarcn
technischen Fortschritts wurden die Verbindungen der Beispiele 1. 2 und 3 mit der als anerkannt
gut wirksam bekannten, die Haftung der Blut-
plättchen verhindernden Verbindung Dipyridamol
[2,6 - Bis - (diethanolamine) - 4.8 - dipiperidino - pyrimido[5.+
d]pyrimidin] in bezug auf die Toxizität und die Wirkung auf die Haftung der Bluipläuchen
verglichen.
Zur Bestimmung der Toxizität wurden Mäuse peroral mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt.
Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
| Verbindung | Tovijna! | lnhibicrung der | Haftung der |
| gemäß Beispiel | DL v, | Bluipläuchen | |
| Zeil nach der | Inhibierunä | ||
| Img Ki ρ .vl | Behandlung | 1%) | |
| 1 | > 2000 | 2 Stunden | 67 |
| 4 Stunden | 52 | ||
| 2 | ->300Ü | 2 Stunden | 9 |
| 4 Stunden | 30 | ||
| 3 | >3000 | 2 Stunden | 40 |
| 4 Stunden | 45 | ||
| Dipyrid | >2000 | 1 Stunde | 16 |
| amol | 2 Stunden | inakii\ | |
| 4 Stunden | inaktiv |
Aus den Werten ist deutlich zu erkennen, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher oder geringerer Toxizität der Vergleichssubstanz in ihrer
Wirkung überlegen sind. So zeigt die Vergleichssub- »tanz Dipyridamol nach Ablauf von 2 Stunden keine
Wirkung auf die Haftung der Blutplättchen mehr. während die beanspruchten Verbindungen noch 2 und
sogar noch 4 Stunden nach der Behandlung eine wesentliche Verminderung der Blutplättchen-Haftung
herbeiführen.
Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzusamrnensetzungen. die aus einem Derivat der allgemeinen
Formel 1 oder einem physiologisch verträglichen Salz dieser Verbindung sowie einem geeigneten pharmazeutischen
Bindemittel oder Trägermaterial bestehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei alle
Teile auf das Gewicht bezogen sind und die Schmelzpunkte mit einem Koller-Block (K.) oder unter dem
Mikroskop auf einer Kofler-Bank (M. K.) bestimmt wurden. so
1 -p-Carbox\ benzolsulfon>
l-3-( piperidin-1 -yl h
harnst oiT
harnst oiT
HOOC-
-SO,—NH-CO—NH-N
ZueinerSuspension vonl!.! Gewichtsteilen p-Carbox\benzolsulfonamid-dikaliumsalz
in 120 ml Dimethylformamid und 20 ml Wasser gibt man 11.S Gewichtsteile
l.l-Pentamethylen^^-diphenylsemicarbazid.
Die Reaktionsmischung wird während 90 Minuten im siedenden Wasserbad erhitzt und dann im
Vakuum eingeengt. Das so erhaltene rohe Produkt wird mit 120 ml Wasser und 100 ml Äther aufgenommen.
Die wäßrige Phase wird durch Zugabe einer 1 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3.5 angesäuert.
Der dadurch erhaltene Niederschlag wird filtriert, an der Luft getrocknet und dann aus 50 ml Dimethylformamid
und 50 ml Wasser umkristallisien. Man erhält 7 Gewichtsteile l-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(piperidin-l-yD-harnstoff.
F. (Ki 247 bis 250 C(M Ki
199 bis 200 C.
Beispiele 2 bis 5
Die im folgenden angegebenen Derivate wurden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:
2. 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (azacyclohept-1-y!»-harnstoff.
F. (K) 240 bis 243 C. (M. K~l 195 bis 197 C(DMF Wasser) wurde.ausgehend von 1.1-Hexame!h\len-4.4-diphcnylsemicarbazid
und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid. erhalten.
3. 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonjl - 3 - (morpholin-4-yl
»-harnstoff. F. (K) >260 C. (NI. K.) 228 bis 230 C
(DMF Wasser) wurde aus l.l-Oxydiäihylen-W-diphenylsemicarbazid
und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid erhalten.
4. 1 - ρ-Carboxybenzolsulfonyl-3-(4-methylpipendin-l-yl)-harnsloff.
F. (Kl >260 C. (M. K.) 208 bis 211 C (DMF Wasser) wurde aus l.l-(3-Methylpentamethylen(-4.4-diphcnylscmicarba/Jd
und dem Dikaliumsalz von p-Carbo.xybenzolsulfonamid hergestellt.
5. 1 - ρ - Carboxybenzolsulfonyl - 3 - (I - thiomorpho!in-4-yl)-harnstofT.
F. (K) > 2WVC. (M. K.) 210 bis 215 C (DMF Wasser) wurde aus l.l-Thiodiäthylen-4.4-diphenylsemicarbazid
und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid hergestellt.
Claims (2)
1. Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel I
HOOC
^-SO1-NH-CO-NH-HeI (I)
in der Het eine über das Stickstoffatom an die NH-Gruppe gebundene Piperidinyl-, Methylpiperidinyl-;
Morpholinyl-, 1-Thiomorpholinyl- oder Azacycloheptylgruppe bedeutet sowie die Additionssalze
dieser Verbindungen mit verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das Dikaliumsalz des p-Carboxybenzolsulfonamids der Formel
KOOC—<? V-SO1-NHK
Het—NH —C- N
(H)
C„HS
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3320371 | 1971-07-15 | ||
| GB3320371 | 1971-07-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2231174A1 DE2231174A1 (de) | 1973-02-08 |
| DE2231174B2 true DE2231174B2 (de) | 1975-06-05 |
| DE2231174C3 DE2231174C3 (de) | 1976-01-22 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1343917A (en) | 1974-01-16 |
| FR2145608A2 (de) | 1973-02-23 |
| DE2231174A1 (de) | 1973-02-08 |
| US3847925A (en) | 1974-11-12 |
| CA989400A (fr) | 1976-05-18 |
| JPS522914B1 (de) | 1977-01-25 |
| FR2145608B2 (de) | 1976-03-05 |
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