DE2206358A1 - Benzolsulfonyl-semicarbazide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Benzolsulfonyl-semicarbazide und Verfahren zu deren Herstellung

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Laszlo Dr.-Ing. Boulogne Seine; Hugon Pierre Rueil Malmaison; Desnoyers Pierre Fontenay aux Roses; Duhault Jacques Chatou; Beregi (Frankreich). P
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Science-Union Et Cie., Societe Francaise De Recherche Medicale, Suresnes (Frankreich)
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Description

Patentanwälte Du·!.- If-, ;' Wbϊüϊ:η =-ϊ;ϊ·ι: 2208358
Dipl.-Ing. H.Weickmanh, Dipl,-Phys. Br.K.Fincke Dipl.-Ing. F. A.We ι ckman κ ρ Dipl.-Ghem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 39Z1/22
. <983921/22>
CASE: 2574- ' " ·
SCIENCE UUION ET Cie., SOCIETE PEANCAISE DE EECKEECHE MEDICALE 14 rue du VaI d'Or, ^-SUEESNES/Frankreich
"Benzolsulfonyl-semicarbazide und Verfahren zu deren Herstellung'
Die Erfindung betrifft Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel I
HOOC-C Ί~ΒΟο - NH - CO - NH - Het (I)
worin Het einen bicyclischen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der über das Stickstoffatom an die NH-Gruppierung gebunden ist, und einen Indolinyl-, Isoindolinyl-, Hexahydroindolinyl~, ^-,y-Endoalkylen-tetrahydroisoindolinyl-, 4,7-Endoalkylenhexahydrοisoindolinyl-, 4,7-Endoxohexahydroisoindolinyl-, Tetraoder Deca-hydrochinolyl-, Tetra- oder Deca-hydroisochinolyl-, Aza-bicyclo-C3.1·0]-hexyl-, Aza-bicyclo-C3.2.0]-heptyl-, Aza-bi«= cyclo-[3.3.0]-octyl-, Aza-bicyclo-[2.2.23-octyl-, Aza-bicy.clo-C3.2.1. .1-octyl", Aza-bicyclo-[4.3«.0]~noiiyl-5 Aza-bieyclo--C3«2»2]·= nonyl-, Aza-bicyclo-C3.2.23-nonyi-, Aza-bicyclo-[J. 3.i3-nonyl~ oder Aza-bicyclo-C^^.Oj-nonenyl-Eest darstellt, bedeutet.
Die Erfindung umfasst ferner die Additionssalze der oben ange»
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gebenen Verbindungen mit verträglichen Basen. Unter den Basen, die verwendet werden lönnen, kann man z.B. die Alkalimetallhydroxyde, Amine, wie z.B. Propylamin, Butylamin, Diäthylamin und Dipropylamin, Aminoalkohole, wie z.B. i-Amino-propanol-2, 2-Amino-2-methyl-propanol-1 und Cholin erwähnen.
Die Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel I stellen neue Verbindungen dar und können hergestellt werden, indem man ein Derivat der folgenden Formel
KOOC-// ^V SO« - NHM
in der M ein Alkalimetall, wie z. B. K oder Ha bedeutet, mit einem 4-,4-Diphenyl-semicarbazid der allgemeinen Formel II
/ C6H5 Het - NH - C - N (II)
worin Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
Diese 4,4—Diphenyl-semicarbazide erhält man gemäß dem von J.M.Mc. MANUS und CF. GERBER in J. of Med. Chem. , % 256 (1966) beschriebenen Verfahren, indem man einen N-aminierten (Het-NHp) bicyclischen Heterozyklus mit Diphenylcarbamoylchlorid umsetzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-aminierte bicyclische Heterozyklus kann gemäß dem von J.B. WRIGHT und R.E. WILLETCDE in J. Med. and Pharm. Chem. jj>, 819 (1962) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem man den bicyclischen Heterozyklus nitrosiert und dann das so erhaltene N-Nitrosoderivat mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Die folgenden Beispiele sollen -die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Teile sind auf das Gewicht bezogen. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Kofier-Bank (K) oder mit der Kofler-Heizbank unter dem Mikroskop (mK) bestimmt,
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Beispiel 1
1-p-Carboxybenzolsulfoml-3-(3-aza-bic'.yclo-C5» 5.03-pct-5 harnstoff
Man gibt 32,1 Teile 1,1-Diphenyl-3-(3-aza-bicyclo-C3·3.0]'-oct~ 3-yl)-harnstoff zu einer Suspension von 27>7 Teilen p-Carboxybenzolsulfonamid-dikaliumsalz in 300 ml Dimethylformamid und 50 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wird während 90 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene rohe Produkt wird mit 250 ml Wasser und 250 ml Ither aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit einer InChlorwasserstoff säure auf einen.pH-Wert von 3>5 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, an der Luft getrocknet 'und dann aus 92 ml Dimethylformamid und 36 ml Wasser umkristallisiert. Man erhält 17,5 Teile 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-aza-bicyclo-[3.3.0]-oet-3-yl)-harnstoff. F: (K) 232-235°C;(mK): 186-1910C.
Beispiele 2 bis 7
Die folgenden Derivate erhält man gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
2. 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-aza-bicyclo-C3-3-2]-non-3-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt (K):240°C; (mK): 181-182°C; (DMF/Wasser) erhält man ausgehend von 1,1-Diphenyl~3-(3-aza-bicyclo-[3.2.2]-non-3-yl)-harnstoff und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid.
3. 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(8-aza-bicycl -[4.3.0]-non-3-en-8-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt (K): 242-2460C; (mK): 192-195°C; (DMF/Wasser) erhält man ausgehend von 1,1-Diphenyl-3-(8-aza-bicyclo-[4.3.O]-non-3-en-8-yl)-harnstoff und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid.
4. 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(8-aza-bicyclo-[4.3.0]-non-8-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt (K): 25O°C; (tpK): 19O-192°C; (DMF/Wasser) erhält man ausgehend von 1,1-Diphenyl-3~(8-aza-bicyclo-[4.3.0]-non-8-yl)-harnstoff und dem Dikaliumsalz von p-Carboxy-
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benzolsulfonamid.
5. 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-aza-bicyclo-[3.2.0]-hept-3-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt (K): 252-2530C; (mK): 194-199°C; (DKF/HpO) , . erhält man ausgehend von 1-,1-Diphenyl-3-(3-a3a-bicyclo-[3·2.O]-hept-3-yl)-harnstoff und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid.
6. 1-p-Carboxybenzolsulfonyl»3-(isoindolin-2-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt (mK) : 23O-233°C; (DMF/Wasser), erhält man ausgehend von 1,1-Diphenyl-3-(isoindolin-2-yl)-harnstoff und dem Dikaliumsalz von p-Carboxybenzolsulfonamid.
7. 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(i,2,3>4- tetrahydro-isochinol-2-yl)-harnstoff, Schmelzpunkt (mK): 228-23O°C; (DMP/Wasser) erhält man ausgehend von 1,1-Diphenyl-3-(i,2,3»4-tetrahydroiBO-chinol-2-yl)-harnstoff und dem Dikaliumsalz von p-Carboxyben~ zolsulfonamid.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Sie verbessern insbesondere die Mikrozirkulation, besitzen fibrinolytische Eigenschaften und vermindern das Zusammenhaften und das Zusammenballen der Blutplättchen.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering und die auf oralem Wege an der Maus bestimmte DLrQ schwankt zwischen 1 bis>3 g/kg.
Die Wirkung auf die Mikrozirkulation wurde gemäß dem Verfahren von French (Brit. J. Exp. Path. 4£, 467, 1964) am Mesocoecum von Ratten ermittelt. Es konnte beobachtet werden, daß die neuen Derivate das Auftreten und die Entwicklung von wandständigen Thromben verzögert und die Bild'ung von Blutplättchenthromben an geschädigten Vnndungen vermindert. Die aktive Dosis bei diesen Untersuchungen schwankt zwischen 10 bis 50 mg/kg.
Die fibrinolytische Wirkung wurde gemäß dem von Von Kaulla in
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Am. J. Clin. Path. 2*}, 104 (1958) beschriebenen Verfahren unter-. sucht. In einer Dosis von 10 "bis 100 mg/kg an Ratten verabreicht, rufen die neuen erfindungsgemäßen Derivate 30 "bis 90 Minuten nach der Verabreichung eine Verminderung der Lysezeit der-Euglobuline von 16 bis 50 % hervor.
Das Inhibieren der Adhäsion der Plättchen durch die neuen erfindungsgemäßen Derivate wurde gemäß dem Verfahren von E.V. Salzmann (J. Lab. Clin. Med. 62, 724, (1923) ) an Hatten und Kaninchen untersucht. Die Verabreichung der neuen Derivate in Dosen von 10 bis 50 mg/kg auf oralem Wege vermindert die Adhäsion der Blutplättchen um 30 bis 72 %.
Die. Wirkung der neuen Derivate auf die Zusammenballung der Blutplättchen wurde gemäß dem fotometrischen Verfahren von Born und O'Brien, das von Sinakos und Caen (Rev. Fr. E. Clin. Biol. 11, 538-41, (1966) ) modifiziert wurde, ermittelt. Eine Konzentration der neuen Derivate von 100 bis 1000 vVml inhibiert die durch Adenosin-diphosphat in Kaninchenplasma hervorgerufene Blutplättchenaggregation um 27 bis 71 %·
Es ist ferner festzustellen, daß alle neuen Derivate hinsichtlich ihrer hypoglykämischen Wirkung untersucht wurden, wobei festgestellt wurde, daß sie in überraschender Weise frei von einer Wirkung auf den BlutZuckergehalt sind.
Die geringe Toxizität dieser Derivate und die oben beschriebenen pharmakologisehen Eigenschaften gestatten die Verwendung dieser Substanzen in der Therapie, insbesondere zur Verhinderung und zur Behandlung von thromboembolischen Krankheiten· und der Arteriosklerose.
Die Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder ein physiologisch verträgliches Salz zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial oder Bindemittel, wie z.B. Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen vorliegen, die auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosen YQn 50 "bis 5OO mg ein- "bis fünfmal täglich verabreicht werden können. *
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Claims (6)

  1. - 7 - ■
    Patentansprüche
    ' Heue Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel I
    - BH - CO - HH - Het (I)
    Rest, worin Het einen bicyclischen stickstoffhaltigen heterozyklischen/' der über sein Stickstoffatom an die NH-Gruppe gebunden ist und einen Inäolinyl-, Isoindolinyl-, Hexahyiroindolinyl-, 4-,7-Endoalkylen-tetrahydroisoindolinyl-, 4,7-Endοalkylenhexahydrοisoindolinyl-, 4,7-Endoxo-hexahydroisoindolinyl-, Tetra- oder Deca-hydrochinolyl-, Tetra- oder Deca-hydroisochinolinyl-, Azabicyclo-l^.i.OD-hexyl-, Aza-bicyclo-[3.2.0]-heptyl-, Aza-bicyclo-[3-3«0^-octyl-, Aza-bicyclo-[2.2.2]-octyl-, Aza-bicyclo-[3«2.iJ-octyl-, Aza-bicyclo-[4-.3.0]-nonyl-, Aza-bicyclo-C3.2.2]-nonyl-, Aza-bicyclo-[3.3-i3-nonyl- oder Aza-bicyclo-[4-.3.0]-nonenyl-Eest darstellt, bedeutet, sov;ie deren Additionssalze mit verträglichen Basen.
  2. 2. i-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(3-aza-bicyclo-[3.3·0]-oct-3-yl)-harnstof f.
  3. 3· "1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(8-aza-bicyclo-C4.3·Ο3~ non-3-en-8-yl)-harnstoff.
  4. 4·. 1-p-Carboxybenzolsulfonyl-3-(isoindolin-2-yl)-harnstoff.
    5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
    KOOG—V_}\- SO2 - NHM
    in der M ein Alkalimetall bedeutet,
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    - 8 mit einem 4,4-Diphenyl-semicarbazid der allgemeinen Formel II
    . /C6H
  5. 5 Het - HH - C- N -(II)
    It \.
    0 ^O6E5 ■
    worin Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung "besitzt, umsetzt.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.
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DE19722206358 1971-02-15 1972-02-10 Benzolsulfonyl-sermicarbazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2206358C3 (de)

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