DE2161528A1 - !,S-Cyclopentandionderivate und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

!,S-Cyclopentandionderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE2161528A1 DE19712161528 DE2161528A DE2161528A1 DE 2161528 A1 DE2161528 A1 DE 2161528A1 DE 19712161528 DE19712161528 DE 19712161528 DE 2161528 A DE2161528 A DE 2161528A DE 2161528 A1 DE2161528 A1 DE 2161528A1
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Description

469«) Herne, Freil.Siathstraße 19 Postfach 140
Fal.-Anw. Herrmann-Trenlepohl Fernsprecher: 5 10 13 51014
Telegrammanscfirift: Bahrpatente Kerne Telex 08 229
Dipl.-Ing. R. H. beb*
Dipl. -Phys. Eduard Betzier Dipl.-Ing. W. Herrmann-Trentepoh!
PATENTANWÄLTE
8000 München 23,
Eisenacher Straße 17 Pat.-Anw. Betzier Fernsprecher: 39 8011 39 8012 39 8013
Telegrammanschrift: Babetzpat München Telex 5 215 360
Bankkonten:
Bayrische Vereinsbank München 952 Dresdner Bank AG Herne 7-520 Postscheckkonto Dortmund 558 68
Ref-: M 324$" Dr.La/vLe
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ZAIDAN HOJIN BISEIBUTSU KAGAKU KENKYU KAI
Tokyo - Japan
3-Cyclopentandionderivate und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft 1,3-Cyclopentandionderivate und insbesondere 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivate. Diese neuartigen Verbindungen sind wertvolle Mittel gegen Hypertonie (hypotensive agent). Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der 1,3-Cyclopentandionderivate und insbesondere der 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivate.
209839/1205
Es ist bekannt, daß verschiedene Versuche durchgeführt wurden,
neuen .
um diese chemischen Verb
darstellen, zu synthetisieren.
neuen
um diese chemischen Verbindungen, die wertvolle Arzneimittel
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, solche neuartigen Mittel gegen Hypertonie zu entwickeln und ein einfaches und wirksames Verfahren zur Herstellung dieser Mittel zu schaffen.
Überraschenderweise ist es nunmehr gelungen, diese neuartigen
1, 3-Cyclopentandionderivate und insbesondere die 2-Hydrocinnamoylfc 1, S-cyclopentandionderivate der folgenden allgemeinen Formel zu
synthetisieren.
Darin bedeutet Ar einen einwertigen aromatischen Rest wie beispielsk weise eine Phenylgruppe und eine 3,4— Methylendioxyphenylgruppe,
die substituiert oder nicht substituiert sein können.
Es konnte festgestellt werden, daß die neuartigen 1, 3-Cyclopentandionderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel ausserordentlich vorteilhafte Arzneimittel gegen Hypertonie (hypotensive agent) darstellen, da sie den Blutdruck reduzieren, eine niedrige Toxicität besitzen und eine hohe biochemische Aktivität bei der Inhibierung der Tyrosinhydroxylase und der Inhibierung der Bio-synthese von Norepi— nephrin zeigen. 209839/1205
Nach dem Verfahren der Erfindung werden 1 ,S-Cyclopentandionderi— vate der folgenden allgemeinen Formel hergestellt:
1 s
1 s
CH2-CH2-Ar
(I)
Darin bedeutet Ar einen einwertigen aromatischen Rest, der substituiert oder nicht substituiert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird ein 2-Hydrocinnamoyl-1, 3-cyclopentandionderivat der folgenden allgemeinen Formel hergestellt:
R2
Ga)
Darin können R und R die gleichen oder unterschiedliche Substituenten und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), ein Hydroxyl—, Nitro—, Cyano—, Trifluoromethyl-, eine niedere Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n—Propyl— und iso— Propylgruppe), eine niedere Alkoxylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Alkoxylgruppe mit 1-3
209839/1205
Kohlenstoffatomen (z.B. einem Methoxyl-, Äthoxyl-, n-Propoxyl- und iso-Propoxylgruppe), eine Carbamoylgruppe (-CONH), eine substituierte Aminogruppe (-NR'R"), eine Alkoxy ca rbony Ig ruppe (-CO-OR') oder eine Acylo>cy Ig ruppe (-0-OCR"), in der R' und R" eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und iso-PropyIg ruppe), sein oder R und R bilden zusammen eine Alkylendioxykette (-0-R'"-0-), in der R'11 eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methylengruppe und eine ψ 1,1-Äthylengruppe) ist. Das neuartige 2-Hydrocinnamoy 1-1,3-cyclo-
pentandionderivat der Formel (I a) zeigt besonders hohe Wirkungen als blutdruckerniedrigendes Mittel.
. Bei einer bevorzugten Ausführüngsform des Verfahrens nach der Erfindung wird ein 2-Hydrocinnamoy 1-1,3-cyclopentandionderivat der folgenden Formel hergestellt:
CH2-CH2
(Ib)
Darin stellt R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom, Jod und Fluor), eine Hydro>ylgruppe, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkoxylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und eine substituierte Aminogruppe (-NR'R") dar, in der R' und R" eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind.
2098 3 9/1205
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird ein 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivat der folgenden Formel dargestellt:
Q 8
(Ic)
Darin ist R ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise eine Methylgruppe.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird ein 2-Hydrocinnamoyl—1,3-cyclopentandionderivat folgenden Formel hergestellt:
(id)
Darin können R_ und R_ die gleichen oder unterschiedliche Substituenten ο b
sein wie ein Halogen, eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Acyloxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen (wie beispielsweise eine Acetoxygruppe) und eine Alkyl endioxykette (— O-R'"—0-), in der R'" eine niedere Alylengruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise eine Methylengruppe oder eine 1,1-Äthylen-. gruppe ist.
209839/1205
Unter den neuartigen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen als besonders wirksame Blutdruckerniedrigende Mittel anzusehen:
1. 2-(Hydrocinarnmoyl)-1,3-cyclopentandion.
2. 2-(2-Hydroxyhydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion.
3. 2-(3-Hydro>cyhydrocinnamoyl)r-1,3-cyclopentandion.
4. 2-(4-Hydro>yhydrocinnannoyl)-1,3-cyclopentandion.
' 5. 2-(2^3-DihydrOxyhydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion.
6. 2-(4—Chlorohydrocinnamoyl)-!, 3-cyclopentandion.
7. 2-(4-Fluorohydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion. W 8. 2—(4-Nitrohydrocinnamoyl)—1,3-cyclopentandion.
9. 2-(4-Methylhydrocinnarnoyl)— 1,3-cyclopentandion.
10. 2-(4-Metho>c/hydrocinnamoyl)— 1,3-cyclopentandion.
11. 2-(4-Methoxycarbonylhydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion.
In der Gegenwart eines metallischen Kations M bildet die Verbindung nach der Formel (I) ein Salz der folgenden Formel:
n+
"Sj
C-CH -CH -Ar
2 2
(Ie)
Darin bedeutet M ein pharmazeutisch geeignetes Metallkation der Wertigkeit n, wie beispielsweise ein einwertiges Kation (z.B. ein Alkalimetallkation wie ein Natriumkation), und ein zweiwertiges Kation (wie beispielsweise ein Erdalkalimetallkation, wie beispielsweise ein Calciumkation). Ar ist ein Substituent wie oben definiert.
eingegangen am „./__
2ÖT9839/I205
Zusammen mit einem metallischen Kation M bildet die Verbindung nach der Formel (I a) ein Salz der folgenden Formel:
(If)
.η+
Darin bedeutet M ein pharmazeutisch geeignetes Metallkation der Wertigkeit n, wie beispielsweise ein Alkalimetallkation oder ein Erdalkalimetallkation. R und R sind Substituenten wie oben definiert.
Die neuartigen 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivate der allgemeinen Formel (I) und insbesondere der allgemeinen Formel (I a) können mittels der folgenden Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die erste Ausführungsfornn des Verfahrens nach der Erfindung umfaßt zwei aufeinanderfolgende Stufen:
Zunächst wird ein 2-Acetyl— 1,3-cyclopentandion (II) und ein substituiertes oder nichtsubstituiertes aromatisches Aldehyd (III) der Formel:
Ar-CHO (III)
worin Ar die oben definierte Bedeutung hat, eine Claisen—Schmidt-Kondensation in üblicher Weise unterworfen, um ein 2—Cinnamoyl-1,3-cyclopentandion oder ein substituiertes Derivat (IV) davon der folgenden Formel herzustellen:
CH=CH-Ar
2C9839/1205
(IV)
Darin ist Ar wie oben definiert. Das dabei erhaltene Kondensationsprodukt (IV) wird in üblicher Weise in einer weiteren Stufe reduziert oder hydriert und ergibt das 1,3-Cyclopentandionderivat der Formel
Diese Verfahrensweise ist in der folgenden Gleichung angegeben.
HC-Ar-*
I V-CO-CH +
(Π)
(III)
(IV)
OCH-CH2-Ar
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird ein 1,3-CycI°Pentandionderivat der folgenden allgemeinen Formel hergestellt:
CH -CH-Ar 2 2
(I)
darin ist Ar ein einwertiger aromatischer Rest, der substituiert oder nicht substituiert ist. Bei dieser Verfahrensweise wird 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion der Formel:
:-CH,
209839/1205
(Π)
und ein aromatisches Aldehyd der Formel:
Ar-CHO (III)
einer Claisen-Schmidt-Kondensation in üblicherweise unterworfen. Ar ist ein Substituent wie oben angegeben. Man erhält ein 1, 3-Cyclopentandionderivat der folgenden Formel:
CH=CH-Ar
(IV)
darin ist Ar wie oben definiert als Kondensationsprodukt. Anschließend wird dieses Kondensationsprodukt (IV) in üblicher Weise reduziert oder hydriert.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung wird ein 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivat der folgenden Formel hergestellt:
7^2
(Ia)
darin sind R und R gleiche oder unterschiedliche Substituenten und stellen ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe,
209839/1205
eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluoromethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alko>c/lgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe (— CONH ), eine substituierte Aminogruppe (-NR'R"), eine Alkoxycarbonylgruppe (-CO-OR') oder eine Acyloxylgruppe (-0-0CR'') dar, worin R' und R" gleich oder unterschiedlich sein können und eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder es können alternativ R und R zusammen eine Kette -O-R^"-O- bilden, worin R'" eine niedere Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.
Bei dieser Verfahrensweise wird ein 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion der Formel (II) und ein Benzaldehyd der Formel:
.R1
R2 (III a)
worin R und R wie oben definiert sind, einer Claisen—Schmidt-Kondensation in üblicher Weise unterworfen, um ein 2—Cinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivat der folgenden Formel ergeben:
OCH=CH // %""" 1
(IVa)
2Q9S39/1205
darin sind R und R wie oben definiert. Anschließend wird das entstandene Kondensationsprodukt (IV a) in üblicher Weise hydriert bzw. reduziert.
Bei dem Verfahren nach der Erfindung wird in der ersten Stufe beispielsweise ein 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion (II) mit einem aromatischen Aldehyd der Formel (III) oder insbesondere mit einem Benzaldehyd der Formel (III a) in üblicher Weise mittels einer Claisen— Schmidt-Kondensation kondensiert. Vorzugsweise wird ein molares Verhältnis von 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion (II) mit dem aromatischen Aldehyd (III) oder (III a) in einem molaren Verhältnis von 1:10 in der Gegenwart eines Kondensationskatalysabrs umgesetzt, die als Base verwendet werden kann. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem die Reagenzien und der Katalysator löslich sind und das gegenüber der Kondensations reaktion inert ist. Wenn das aromatische Aldehydreagenz (III) oder (III a) in Form einer Flüssigkeit ist, kann ein Überschuß des aromatischen Aldehydreagenz als Reaktionsmedium oder Lösungsmittel verwendet werden. Als Lösungsmittel für das Reaktionsmedium können Methanol, Äthanol, Isopropanol, tertiäres Butanol, Äthylacetat, Äthylenglycol, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd (DMSO), Methylformamid (DMF) und dergleichen verwendet werden. Die als Kondensationskatalysator verwendete Base kann eine der bekannten Basen sein, die für die Claisen-Schmidt-Kondensation geeignet ist. Der Katalysator kann in geeigneter Weise ein organisches Amin und vorzugsweise ein sekundäres Amin, wie beispielsweise Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und dergl. sein. Der basische Katalysator kann normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol je Mol des 2-Aoetyl— 1, 3—cyclopentanedions verwendet werden. Die Claisen-Schmidt-Kondensation wird vor-
209839/1205
zugsweise bei einer Reaktionstemperatur durchgeführt, die im Be-
o reich von Raumtemperatur bis etwa 100 C liegt. Im Falle, daß die Kondensations reaktion bei Temperaturen durchgeführt wird, die höher liegen als 100 C, kann die Ausbeute an dem Kondensationsprodukt (IV) oder (IV a) stark vermindert werden, und zwar hauptsächlich aufgrund der Bildung von Teerprodukten. Die erste Stufe des Verfahrens ergibt im allgemeinen eine hohe Ausbeute des 2—Cinnamoyl— 1,3-cyclopentandions (IV) oder der Verbindung (IVa), die normalerweise ein kristallines Produkt mit einer gelben bis braunen Farbe ist.
Die aromatischen Aldehyde (III) oder (III a), die als eines der Ausgangsmaterialien für die erste Stufe des Verfahrens verwendet werden, können am aromatischen Kern nicht substituiert, monosubstituiert oder disubstituiert sein. Die aromatischen Aldehyde (III) oder (III a) können das Benzaldehyd selbst sein oder können einen Substituenten R und R am aromatischen Ring der Formel (III) oder am Phenylring der Formel (III a) sein. Solche Substituenten sind beispielsweise: o-Hydroxyl, m-Hydroxyl, ρ-Hydroxyl, o-Methyl, p-Methyl, o-Methoxyl, m-Methoxyl, p-Methoxyl, o-Chloro, m-Chloro, p-Chloro, o-Fluoro, m-Fluoro, p-Fluoro, Acetyloxy, p-Methoxycarbonyl, p-Carbamoyl, o-Nitro, p-Cyano, m-Trifluoromethyl, p-(Dimethyl)amino und dergl. Das Benzaldehyd nach der Formel (III) kann auch am Phenylring disubstituiert sein. Das Substituentenpaar für beide Substituenten R und R am Phenylring können sein: o-Hydroxyl und m-Methoxyl, m-Chloro und p-Chloro, m-Hydroxyl und p-Hydroxyl, m- Hydroxyl und p-Methoxyl oder eine Kette -m-0— CH -p-0- (insbesondere, 3,4-Methylendioxy).
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Iu
Da das Kondensationsprodukt (IV) oder (IV a) in der Form eines Salzes desß -Trions und der Base erhalten werden kann, ist es wünschenswert, das Salz mit einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure zu behandeln, um die freie Form des Kondensationsprodukts (IV) oder (IVa) zu erhalten. Die, Zwischen-Kon— densationsprodukte(IV) oder (IV a), die in der ersten Stufe des Verfahrens nach der Erfindung gebildet worden sind, werden anschließend einer hydrierenden oder reduzierenden Behandlung in einer zweiten Stufe unterworfen, so daß diese Verbindungen in die entsprechenden Dihydroderivate umgewandelt werden. Es handelt sich dabei um das Endprodukt 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandion (I) oder (I a). Die Hydrie rung s- oder Reduktionsbehandlung, die in der zweiten Stufe des Verfahrens durchgeführt wird, wird mittels einer der bekannten Reduktions- oder Hydrierungsverfahren durchgeführt, die geeignet sind, die olefinische Doppelbindung im 2-Cinnamoyl-1,3—cyclopentandionderivat (IV) oder (IV a) in eine gesättigte Einzelbindung umzuwandeln und zwar solange eine gleichzeitige Hydrierung der^?-Triongruppe und des aromatischen Ringes und insbesondere des Phenylringes im 2— Cinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivats (IV) oder (IV a) verhindert werden kann. Da bekannt ist, daß die Empfindlichkeit eines aromatischen Ringes und insbesondere eines Phenylringes gegenüber einer Hydrierung unterschiedlich ist von der Empfindlichkeit einer olefinischen Doppelbindung gegenüber der Hydrierung, ist es für den Fachmann leicht, ein Verfahren und Reaktionsbedingungen für die Hydrierung herauszuwählen, durch das die olefinische Doppelbindung vorzugsweise oder selektiv hydriert und in eine gesättigte Alkylenbindung umgewandelt wird, ohne daß eine Hydrierung am aromatischen Ring und insbesondere am Phenylring zu befürchten ist, der im 2-Cinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivat (IV) oder (IV a) vorhanden ist.
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-. 14 -
Um das Zwischen-Kondensationsprodukt (IV) oder (IV a) selektiv in das Endprodukt (I) oder (I a) in der zweiten Stufe des Verfahrens zu reduzieren oder zu hydrieren wird das Zwischenprodukt (IV) oder (IV a) vorzugsweise einer katalytischen Hydrierung unterworfen., die normalerweise bei Raumtemperatur und'atmosphärischem Druck in der Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators wie beispielsweise Platin, Palladium, Rhodium, Raney-Nickel und dergl. durchgeführt wird. Das Platin, Palladium und Rhodium können durch einen geeigneten Träger wie beispielsweise Kohlenstoff getragen wet— den. Diese katalytische Hydrierung kann vorzugsweise in einer Lösung des Zwischen—Kondensationsprodukts (IV) oder (IV a) in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Essigsäure und dergl. durchgeführt werden. Der Hydrierungskatalysator kann im allgemeinen in einer Menge um 0,01 Gew.% bis 10 Gew.% des Zwischen-Kondensationsprodukts verwendet werden. Die katalytische Hydrierung kann solange fortgesetzt werden, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff durch die Reaktionsmischung absorbiert worden ist. Wenn die Hydrierung beendet ist, wird die Reaktions mischung vom Katalysator befreit. Dies geschieht beispielsweise durch Filtration. Anschließend wird destilliert, um das Lösungsmittel hu entfernen. Auf diese Weise wird das 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivat (I) oder (I a) im wesentlichen in einer quantitativen Ausbeute · erhalten. Anschließend wird dieses Produkt durch Rekristallisation, Siliziumoxydgel, Chromatographie, Aluminiumoxyd-Chromatographie oder einer anderen geeigneten Reinigungsmethode gereinigt und man erhält das Endprodukt im Reinzustand und in einer ausgezeichneten Ausbeute.
Bei der zweiten bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung, wird das neuartige 1,3-Cyclopentandionderivat (I) in einem
209839/1205
ein-Stufen-Verfahren hergestellt. Dabei wird 2-Acetyl-1, 3-cyclopentandion (II) mit einem aromatischen Halogenid der folgenden Formel kondensiert:
Ar-CH X
(V)
Darin ist Ar ein einwertiger aromatischer Rest, der substituiert oder nicht substituiert ist (Ar-CH X) und X ein Halogenatom wie beispielsweise Chlor, Brom und Jod. Diese Kondensations reaktion wird in der folgenden Gleichung dargestellt:
(Π)
.C-CH + X-CH-Ar.
(V)
(I)
Nach dieser Verfahrensweise wird ein 1,3-Cyclopentandionderivat der folgenden allgemeinen Formel hergestellt:
-CH -CH-Ar 2 2
(I)
darin ist Ar ein ein/vertiger aromatischer Rest, der substituiert oder nicht substituiert ist. Zu diesem Zweck wird 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion der Formel
(Π)
mit einem aromatischen Halogenid der Formel
Ar-CH X (V)
kondensiert. In der Verbindung (V) ist Ar wie oben definiert und X ist ein Halogenatom.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung zur Herstellung einer 2-Hydrocinnamoyl-1, 3-cyclopentandionderivats der Formel:
(Ia)
worin R und R gleich oder unterschiedlich sind und jedarSubstituent ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluoromethylgruppe, · eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe (-CONH), eine substituierte Aminogruppe (-NR'R"), eine Alkoxycarbonylgruppe (-CO-ORj oder eine Acyloxylgruppe (-0-OCR") ist,
έΰ98397120S
worin R'und R" gleich oder unterschiedlich und eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen sein können, oder R und R zusammen eine Alkylendioxykette (~0-R'"-0-) bilden, worin R'" eine niedere Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion der Formel:
(Π)
mit einem Benzylhalogenid der Formel:
X-CH
2 V 7R
2 (Va)
worin R und R wie oben definiert sind und X ein Halogenatom ist, in bekannter Weise kondensiert werden.
In dem Verfahren nach der Erfindung wird die Kondensation des 2-Acetyl— 1,3— cyclopentandions (II) mit einem aromatischen Halogenid (V) oder einem Benzylhalogenid (V a) verfahrensmäßig unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die als die Dianionmethode der/? -Dicarbonylverbindung bekannt ist, d.h. die Synthese der <£"-Alkylierung oder oC -Arylierung durch das Dianion desy^-Diketons. Vorzugs-
209830/12 0 5
weise wird das 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion (II) zunächst mit einem Alkali metall amid umgesetzt, um ein Alkalimetallsalz (insbesondere das Dianionsalz) des 2-Acetyl-1, 3-cyclopentandions herzustellen, das anschließend mit einem aromatischen Halogenid (V) oder einem Benzylhalogenid (V a) umgesetzt wird. Dieses Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, daß ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in geeigenter Weise in der Gegenwart einer katalytischen Menge von von Ferri-Jonen wie beispielsweise Ferrinitrat aufgelöst wird, daß die Bildung des Alkalimetallamids fördert. Die dabei im flüssigen Ammoniak entstandene Lösung eines Alkalimetallamids wird mit W 2-Acety 1-1,3-cyclopentandion zur Reaktion gebracht, wodurch die
Bildung des Alkalimetallsalzes und insbesondere des Dianionsalzes von 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion im flüssigen Ammoniakmedium bewirkt wird. Anschließend wird ein aromatisches Halogenid (V) oder
ein Benzylhalogenid (V a) im gleichen flüssigen Ammoniakmedium
Bei
damit umgesetzt, /di es erVerfahrens weise wird vorzugsweise flüssiges
Ammoniak als Reaktionsmedium verwendet, da dieses die Bildung des Alkalimetallamids erleichtert sowie auch die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Jedoch kann ein geeignetes organisches Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium verwendet werden, falls erforderlich. Natriumamid, Lithium-" amid, Kaliumamid und dergl. können als Alkalimetallamide zur Bildung eines Alkalimetallsalzes und insbesondere des Dianionsalzes des 2-Acetyl-1,3-cyclopentandions verwendet werden, obgleich Natriumamid bevorzugt verwendet wird.
Die Kondensation des 2-Acetyl-1,3-cyclopentandions (II) mit einem aromatischen Halogenid (V) oder einem Benzylhalogenid wird vorzugsweise bei einer niedrigen Reaktionstemperatur durchgeführt. Wird bei
209839/1205
dem Verfahren nach der Erfindung flüssiges Ammoniak als Reaktionsmedium verwendet, dann ist es normalerweise notwendig-, daß die Reaktion bei einer extrem niedrigen Temperatur von -100 bis -30 C durchgeführt wird, um das Ammoniak in flüssigem Zustand zu halten. Wenn die erwünschte Kondensation stattgefunden hat, wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erhöht, um den Überschuß an Ammoniak zu entfernen. Der Rückstand wird mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure behandelt, so daß das Alkalimetallsalz und insbesondere die Mo noanionform des Kondensationsproduktes von ©oder (Ia), die durch die Reaktion des Alkalimetallsalzes von 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion mit einem aromatischen Halogenid (V) oder einem Benzylhalogenid (V a) gebildet worden ist, in die freie Form umgewandelt wird. Der so behandelte Rückstand wird dann mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform extrahiert, um die freie Form des Endproduktes nach Formel (1) oder (I a) zu isolieren. Dieses kann, falls erwünscht, in geeigneter Weise weiter gereinigt werden. Dies kann beispielsweise durch Chromatographie geschehen. Mittels dieser-Verfahrensweise wird das neuartige 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandion (I) oder (I a) nach der Erfindung in einer hohen Ausbeute und in einer sehr reinen Form erhalten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung kann ein aromatisches Halogenid (V) oder ein Benzylhalogenid (V a), das als eines der Ausgangsmaterialien verwendet wird, am aromatischen Ring oder am Phenyl ring nicht substituiert, monosubstituiert oder disubstituiert sein,und zwar ähnlich wie beim aromatischen Aldehyd (III) oder (III a), das bei der oben geschilderten bevorzugten Ausführungsform verwendet wird. Das aromatische Halogenid oder das Benzylhalogenid kann in geeigneter Weise ein Chlorid, Bromid oder ein Jodid sein. ^09839/1205
Die neuen Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) und insbesondere nach der Formel (I a) sind wirksame Blutdruck-erniedrigende Mittel (hypotensive agent), da sie eine niedrige Toxicität besitzen und die Wirkung der Tyrosinhydroxylase biologisch stark inhibieren sowie die Biosynthese von Norepinephrin inhibieren.
Im folgenden werden die pharmakologischen Eigenschaften der neuartigen Verbindung nach der Erfindung beschrieben. Die neuen Verbindungen nach der Erfindung wurden auf ihre biologischen Aktivitäten untersucht und auf die Inhibierung von Tyrosinhydroxylase. Die dabei P erhaltenen Werte sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt. Die Einzelheiten der Testmethoden und enge Verwandtschaft der biologischen Aktivitäten zwischen in vitro und in vivo werden in den folgenden Literaturstellen beschrieben: "J.Antibiot." 23, 514 (1970) und "J. Am. Chem.Soc." 93, 1285 (1971). Beispielsweise wurde das 2-(2-Hydroxyhydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion als typische Verbindung nach • der Erfindung getestet, indem diese in destilliertem Wasser (der pH-Wert wurde auf 2,5 eingestellt) aufgelöst wurde und Mäusen verabreicht wurde. Man konnte feststellen, daß die Dosis letalis LD bei 550 mg/kg bei oraler Verabreichung lag und bei 283 mg/kg
OU *
bei intraperitorialer Injektion. Wurden 160 mg/kg, 40 mg/kg und W 10 mg/kg der 2-(2-Hydroxyhydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion-Verbindung oral oder interperitoneal täglich an Mäusen über einen Zeitraum von 30 Tagen verabreicht, dann konnten keine toxischen Anzeichen beobachtet werden, ausgenommen einer Abnahme des Blut- · drucks. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Tyrosinhydroxylase wurden ebenfalls durch eine Methode getestet, die in dem "Journal of Antibiotics" 23, 514 (1970) beschrieben ist. Bei diesem Test wurde der folgende Inhibitions-%-Satz bei den folgenden Konzentrationen von 2-(2-Hydroxyhydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion beobachtet: 52 % bei 100 mcg/cc, 44 % bei 50 mcg/cc,
209839/1205
2181528
38 % bei 25 mcg/cc und 30 % bei 12,5 mcg/cc. Wenn die Testergebnisse im Vergleich mit der Lineweaver-Burkequation aufgetragen bzw, verglichen werden, kann man feststellen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine nicht konkurrierende Beziehung mit Tyrosin und eine konkurrierende Beziehung mit 2-Amino-4-hydroxy-6,7-dimethyltetrahydropteridin zeigt.
Die Hydroxilierung des Tyrosins ist die mengenbeschränkeride Stufe bei der Biosynthese von Norepinephrin. Dadurch resultiert die Inhibierung der Tyrosinhydroxylase in einer Inhibierung der Norepinephrinsynthese in vivo, die wiederum den Blutdruck erniedrigt. Wenn die Norepinephrinsynthese in den Gehirnzellen reduziert wird, kann ein sedativer Effekt festgestellt werden. Die Injektion einer großen Dosis 2- (2-Hydroxyhydrocinnamoyl>-1,3-cyclopentandions bei Mäusen und Ratten erzeugte kein Schlafen und der sedative Effekt konnte nicht festgestellt werden. Daher wird angenommen, daß die Blut-Gehirn-Barriere das Eindringen dieser Verbindung in die Gehirnzellen inhibiert. Eine tägliche Injektion oder eine tägliche orale Verabreichung dieser Verbindung bei Ratten erniedrigte bei diesen den Blutdruck. Der bluterniedrigende Effekt kann insbesondere bei genetisch hypertensiven Ratten festgestellt werden. Dieser Test wurde von Prof. Okamoto, Medical School, University of Kyoto entwickelt. Wurden 6,25 mg/kg intraperitoneal bei einer Ratte injiziert, die einen Blutdruck von 185 mm besaß und eine andere Ratte, die einen Blutdruck von 188 mm besaß, dann wurde der Blutdruck umjfeö bis 155 mm auf — 118 bis 162 mm reduziert, während 1-22 Stunden nach der Injektion. Wurden 4-35 mg/kg intraperitoneal bei einer Ratte mit einem Blutdruck von 195 mm injiziert, dann wurde der Blutdruck während eines Zeitraums von 1-22 Stunden nach der Injektion auf 155 bis 166 mm reduziert. Die tägliche orale Verabreichung dieser Verbindung (3,1 mg/kg, 6,25 mg/kg, 12,5 mg/kg, 25 mg/kg) über einen Zeitraum von 3 Tagen
zeigte eine bemerkenswerte Reduzierung des Blutdrucks. Es wurde eine Blutdruckreduzierung von 20-30 % festgestellt, die etwa 5 Tage nach der letzten Oralverabreichung anhielt.
2-(2-Hydroxyhydrocinnamoyl)-1, 3-cyclopentandion inhibiert die Tyrosinhydroxylase und reduziert den Blutdruck. Daher bewirkt eine Kombination mit anderen Blutdruck-erniedrigenden Mitteln einen stärkeren Effekt.
Die tägliche Verabreichung von 300 meg (aufgeteilt in drei Verabreichungen) von 2-(2-Hydro>e/hydrocinnamoyl)~1,3-cyclopentandion bei Patienten mit zu hohem Blutdruck über einen Zeitraum von 30 Tagen zeigte eine Blutdruck-erniedrigende Wirkung ohne irgendwelche Nebeneffekte.
Nach'dem Verfahren der Erfindung wird ein neuartiges, Blutdruckerniedrigendes Mittel geschaffen, das aus einem 1,3-CycLopentandionderivat der allgemeinen Formel (I) und insbesondere aus einem 2-Hydrocinnamoyl~1,3-Cyclopentandion der Formel (I a) als sehr aktiver Bestandteil davon geschaffen. Die neuartigen Verbindungen (I) und (I a) nach der Erfindung können in der verschiedensten Weise verabreicht wenden, so beispielsweise oral, intravenös oder intrarectal. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der verschiedensten Weise in Form von Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pellets, Sirup, einspritzbaren Lösungen, Suspensionen, Suppositorien, oder pulverisierten sterilen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser aufgelöst werden können, um eine injizierbare Lösung zu ergeben, die sofort verwendet werden kann, verabreicht werden. Soll die Verbindung nach der Erfindung in festen Zusammensetzungen verabreicht werden, dann können bekannte pharmazeutische und geeignete Träger wie beispiels-
209839/120Ö
weise Lactose, Stärke und ein geeignetes Schmiermittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat verwendet werden. Bei der therapeutischen Behandlung von Hyperpiesia bei erwachsenen Männern hängt die wirksame Dosis der neuartigen Verbindung nach der Erfindung von der Art der Verabreichung ab. Es konnte jedoch festgestellt werden, daß in vorteilhafter Weise eine Dosis von 30 mg/kg bis 1 000 mg/kg je Tag bei Erwachsenen verabreicht werden kann, die einen zu hohen Blutdruck besitzen.
Die Verbindungen nach der Erfindung und das Verfahren zur Herstellung derselben wird in den folgenden Beispielen 1-71 im einzelnen erläutert.
Die Beispiele 1-66 beschreiben eine bevorzugte Verfahrensweise, bei der 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion (II) mit einem aromatischen Aldehyd (III) oder einem Benzaldehyd (III a) entsprechend der Claisen-Schmidt-Kondensation kondensiert werden. Das dabei entstehende Zwischen-Kondensationsprodukt (IV) oder (IV a) wird damhydriert. Zu den Beispielen 1-66 beziehen sich die Beispiele 1-60 auf die Herstellung des nicht substituierten und monosubstituierten 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandions. Die Beispiele 67-71 beschreiben eine andere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfindung, bei der 2~Acety 1-1,3-cyclopentandion (II) mit einem aromatischen Halogenid (V) oder einem Benzylhalogenid (V a) mittels der Dianionmethode kondensiert wird.
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ΟΔ. —
Beispiel 1
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2-Hydrocinnamoyl-l,3-cyclopentandion in zwei Stufen.
1. Die Herstellung der 2-Cinnamoyl -1,j5-cyclopentandion wurde in folgender Weise durchgeführt: eine Lösung aus 2,19 g 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion, 3,56 g Benzaldehyd und 0,5 ml Morpholin in loo ml Benzol wurde zwei Stunden lang unter Rück fluß erwärmt. Während dieser Zeit wurde das gebildete Wasser mittels eines Wasserkollektors entfernt. Nach der Reaktion wurde das Benzol unter redsiertem Druck entfernt und der Rück r stand wurde in loo ml Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde mit IN Salzsäure und dann mit Salzwasser gewaschen. Anschließend wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Siliciumoxidgel-Chromatographie unterworfen und man erhielt 1,48 g (42 %) 2-Cinnamoyl-l,3-cyclopentandion in Form von gelben Kristallen. Dieses kristalline Produkt wurde aus einem ΒοέοΙ- Petroleum-Bezin-Gemisch rekristallisiert.Der Schmelzpunkt lag bei 114 -115°C.
Elementaranalyse C(%) H(JO
Gefunden: ' 73,74 5,18
h Berechnet für C1JjH12 0^: 76,67 5,3o
2.
Die Herstellung des 2-Cinnamoyl-l,3-cyclopentandions wurde in folgender Weise durchgeführt: eine Lösung aus 3,58 g 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion, 5,13 g Benzaldehyd und 2 ecm Morpholin in 12o ml Äthanol wurde 4 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Ablauf der Reaktion wurde das Äthanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in loo ecm Methylen Chloride aufgelöst und die Lösung wurde mit IN Salzsäure und dann mit Salzwasser gewaschen. Anschließend wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lo-.
209839/1205
sungsmittel erhielt man ein gelbgefärbtes kristallines Produkt. Dieses Produkt wurde mit kaltem Benzol und Petroleum Benzin gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,82 g (8j>%) 2-Cinnamoyl-l,3-cyclopentandion.
3. Die Hydrierung des 2-Cinnamoyl-l,3-cyclopentandions, das nach der oben beschriebenen Claisen-Schmidt Kondensation hergestellt wurde, wurde in folgender Weise durchgeführt: I,o6 g -Cinnamoyl-l^-Cyclopentandion wurden in 7 ο ml Tetrahydrofuran aufgelöst und die Hydrierung wurde in Gegenwart von o, 15 g eines 5 /Sigen Palladium Katalysators, der von Aktivkohle getragen wurde, bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert. Ein Mol Wasserstoff wurde durch die Lösung in 4 Stunden absorbiert. Das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und man erhielt ein farbloses kristallines Produkt. Die Rekristallisation aus Benzol-Petroleum-Benzin ergab o,87 g (81 %) 2-(Hydrocinnamoyl)-l,3-cyclopentandion mit einem Schmelzpunkt von 96 - 97 0C.
Elementaranalyse · C{%) ü(%)
Gefunden: 72,91 6,01
Berechnet für C^H^Oj: 73,02 6,13
Beispiel 2
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2-(3-Hydroxyhydrocinnamoyl)-i,3-cyclope.ntandion in zwei Stufen.
1. Die Herstellung von 2-(3-Hydroxycinnamoyl)-l,3-cyclopentandion wurde folgenderweise durchgeführt:
eine Lösung aus 2,43 g m-Hydroxybenzaldehyd, l,4o g 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion und ImI Morpholin in 5o ml Äthanol wurde 4 1/2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Ablauf der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit 2o ml IN -Salzsäure behandelt.
209839/1205
Es fiel ein kristallines Produkt aus, welches unter reduziertem Druck abfiltriert und mit Wasser und Äthyl Äther gewaschen wurde. Man erhielt 2,56 g eines gelb gefärbten kristallinen Produkts. Die Rekristallisation aus Methanol-Be/zin- ergab ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 217 - 219° C. Dieses Produkt wurde als 2-(3-Hydroxycinnamoyl)-l,3-cyclopentandion identifiziert.
2. Das in der obigen Stufe hergestellte 2-(3-Hydroxycinnamoyl)-Ij3-cyclopentandion wurde hydriert, in dem diese Verbindung P in der Gegenwart von 5 % Palladium (auf Aktivkohle) bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck aufgelöst wurde. Man erhielt 2-(3-Hydroxyhydrocinnamoyl)-l,3-cyclopentandion in quantitativer Ausbeute. Dieses Produkt hat einen Schmelzpunkt von 163 - 16 5 0C
Beipiele 3 - 34
In diesen Beispielen wurden verschiedene 2-cinnamoyl-l,3-cyclopentandionderivate der Formel (IVa) hergestellt-9 in dem 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion (II) mit verschiedenen Benzaldehyden der Formel (lila) in der gleichen V/eise nach der L· im Beispiel 1 beschriebenen Claisen-Schmidt Kondensations-Stufe kondensiert. Die Benzaldehyde waren im Phenolring entweder nicht substituiert oder monosubstituiert. In der folgenden Tabelle 1 sind angegeben: Die Menge des verwendeten 2-Acetyl-l,3~cyclopentandions der Formel (II), die Menge des verwendeten Benzaldehyds der Formel (lila), die Natur der Substituenten R^ und Rp im verwendeten Benzaldehyd (lila), die Menge und die Natur der als Kondensationskatalysatoren verwendeten sekundären Aminen, die Menge und die Natur des verwendeten Lösungsmittels und die Reaktionszeiten. Ebenfalls werden in der Tabelle die Ausbeuten der erhaltenen
2-dnnamoyl-l,3-cyclopentandionderivate (IVa) zusammen mit
209839/1205
ihren Schmelzpunkten und den Werten der Elementaranalyse angegeben:
209839/12 0 5
TABELLE I
Menge (g)
des Ausgangs ma-
Menge (g)
des Benzaldehyds
und Art von
Sekundäres
Lösungsmittel
Beispiel terials (II) R , R und Art
Amin, Menge Menge und Art Ausbeute
Reaktions- (%) des R , R
es
Schmelzpunkt (°C)
zeit Produkts des Pro- des Pro- Elementar-
(Stunden) (IVa) dukts (IVa) dukts (IVa) analyse r°'
2,19 g 3,56 g
Pyrrolidin
0,5 cc
1,93 g 1,43 g
R=H
R =m-0H
5,48 g 5,35 g
R=H
R2=P-OH
Morpholin
cc
Morpholin
cc
Benzol 100 cc 80
»ο 2,2Og 3,60 g Piperidin Benzol
O R, =R =H 1 cc 100 cc
co 1 2
co
co		 10g 12,4 g Morpholin Methanol
co R1=H 5 cc 110 cc
^> r'=o-0H
ISJ
O
cn
Äthanol 50 cc
Äthanol 50 cc 82
62
90
91
R =R =H 114-
R =R =H 114·
115
Gefunden:
C 73,74 H 5,18
Berechnet für:
C14H12°3:
C 73,67 H 5,30
R1=H, 188- ·· Gefunden: H 4, 83
R^1=O-OH 189 C 68,41 für:
Berechnet
CHO
14 12 4 H 4, 95
C 68,84
R1=H, 217- Gefunden: H 5, 02
R =m-0H 219 C 68,69 für:
Berechnet
CH 0
14 12 4 H 4, 95
C 68,84
R1=H, . 250 Gefunden: H 5, 13
R =p-OH (Zerset C 68,62 für:
eL zung) Berechnet
C14H1204 H 4; ,95
C 68,84
3,14 g 6,23 g
KJ
co
to
co
RO O
Cn
R1=H, R2=P-CH3O
2,84 g 5,26g R1=H, R2=P-Cl
2,14 g 4,47 g R1=H, r'=o-CI
3,08 g 3,31 g R1=H, R
3,24 g 5,84 g R1=H,
R2=P-
Morpholin 2 cc
Morpholin 4 cc
Morpholin 4 cc
Morpholin 2 cc
Morpholin 4 cc
Äthanol 120 cc
4,5
58
Äthanol. 120 cc
Äthanol 120 cc
Äthanol 150 cc
Äthanol 120 cc
75
90
37
41
R1=H, 123- « 528 Gefunden: H 5, H 4, 48
R =p-CH O 125 172- C 69,48, für:
173 Berechnet :
C15H14°4 H 5, H 4, 46
C 69,75,
R1=H, 163- Gefunden: H 4, für: 24,
r'=p-ci 165 C 63,93 Dl :
Cl 13,49 für: H43
173- Berechnet C14H11°3Cl! ■
175 C 64,01 22,
Cl 13,50 H 4,
Gefunden:
R1=H, C 63,91 für: 21,
r'=o-CI Cl 13,38 M :
2 Berechnet H 4; M
219- C14H11°3< (J
221 C 64,01 ,22,
Cl 13,50 H 6,
Gefunden:
R1=H, C 61,36 : für: .14,
ι N 5,04 INi :
Berechnet H 6
C14H11°5'
C 61,54 ,06,
N 5,13
Gefunden:
R1=H, C 70,58 ,35,
R2=P- N 5,06
(CH ) N Berechnet
3 2 C16H17°3'
2161 C 70,83 ,32,
N 5,16
2,98 g
3,42 g
IKJ
cc
«° 2,50g
3,46 g R1=H,
2,50 g R1=H,
1,80 g R1=H, RF
MorphoHn 2 cc
Morpholin 4 cc
Morpholin 2 cc
Äthanol 100 cc
Äthanol 120 cc
Äthanol 100 cc
4,5
56
41
73
R=H,
R1=H,
R2=P-F
R=H,
130- Gefunden:
C 68,30 H 4,63,
F 7,78
Berechnet für:
C14H11°3F:
C 68,29 H 4,50, F 7,72
143- Gefunden:
C 68,21 H 4,69,
F 7,80
Berechnet für:
C14H11°3F:
C 68,29 H 4,50,
F 7,72
141- Gefunden:
C 68,37 H 4,66,
F 7,70
Berechnet für: V
C14H1,°3F:
C 68,29 H 4,50, F 7,72
3,00 g 3,81 g R=H,
CRO
3,09 g 5,78 g R1=H, R2=P-Br
Morpholin 4 cc
Morpholin 4 cc
Äthanol 100 cc
76
Äthanol 140 cc
61
R1=H,
R =o-
CH3O
R1=H,
R =p-Br
151-153
178-180
Gefunden:
C 69,70 H 5,43
Berechnet für:
CHO: 15 14 4
C 69,75 H 5,46
Gefunden:
C 54,75 H 3,56, Br 26,20
Berechnet für:
C14H11°3Br:
C 54,74 H 3,61,
Br 26,02
4,21 g 5,7b g R1=H, Rl=P-
CV
5,30g 7,19g R1=H,
Morpholin 2 cc
Äthanol 140 cc
R1=H,
Morpholin 4 cc
Äthanol 160 cc
O-OC-
PO
O
cc»
OO
«Q 		15 ,Og 30,5 g
R1=H,
r'=o-0H		 Morpholin
10 cc		 DMSO
300 cc		 17
mi ns
I205 3, 57 g 3,61 g
R1=H,
R2=m-OIG		 Morpholin
>-5,5cc		 Äthanol
160 cc		 4,5
4, 06 g 5,21 g
R =H
R^=P-
C2H5°		 Morpholin
6 cc		 Äthanol
100 cc		 4
5, 25 g 6,97 g
R1=H,
R'=m-Br		 Morpholin
7 cc		 Äthanol
200 cc		 5
geändert ©emftß Eingab»
e^gf.jf.n-cn am .t
CPl
R1 =H,
CfH.O-OC
3
R1=H,
r'=o-0H
R1=H,
R'=m-0H
110- Gefunden:
C 74,56 H 5,86
Berechnet für:
C15H14°3i
C 74,36 H 5,83
178- Gefunden:
C 66,93 H 4,94
Berechnet für:
C 67,12 H 4,93
194- Gefunden:
«196 C 68,92 H 4,95
Berechnet für:
C14H,2°4:
C 68,84 H 4,95
131- Gefunden: £
C 69,57 H 5,46
Berechnet für:
1£ 14 4
C 69,75 H 5,46
R1=H, 118- 528 Gefunden: 85
R =p- 120 C 70,30 H 5,
C2H5° Berechnet für:
C16H16°4:
R1=H, 149- Gefunden: 70,
R =m-Br 151 C 54,57 H 3,
2 Br 26,25
Berechnet für:
C14H11°3Br: 61,
2161 C 54,74 H 3,
Br 26, 02
ex.
co
CD
5,05 g 6,70 g
R1=H,
5,22 g
50,Og
8,65 g 9,46 g R1=H, Rl=P-
5,17 g 4,99 g R1=H, R2=P-CN
5,66 g
R1=H, R2-m-
60,0 g R1=H,
R2=P-
CFLO
Morpholin 7 cc
Morpholin 10 cc
Morpholin 10 cc
Morpholin 8 cc
Morpholin 60 cc
Äthanol 160 cc
DMSO 100 cc
DMSO 100 cc
Äthanol 160 cc
t- Butanol 1 400 cc
23
mi ns (80°C)
35 mins
(80°C)
73
67
20
32
79
R =H,
■3>2CH
R1=H,
R^=P-
R1=H,
R2=P-CN
112-114
215-217
177-179
R1=H,
R2=Pn-CF3
168-169
123-125
Gefunden:
C 75,28 H 6,60
Berechnet für:
C 75,53 H 6,71
Gefunden:
C 61,51 H 4,13, N 5,23
Berechnet für:
°14Η11°8Ν'
C 61,54 H 4,06, N 5,13
Gefunden:
C 71,13 H 4,50, N 5,41
Berechnet für:
C15H11°3N: C71,14 H4,37, N 5,53
Gefunden:
C 60,93 H 3,82, F 19,28
Berechnet für:
°15Η11°3Ρ 3'
C 60,81 H 3,74,
F 19,24
(C GO CO «O
5,03 g 6,00 g R1=H,
R0=P-
4,92 g 5,84 g R1=H,
R=P-CH3O
5,38 g 6,48 g R1=H,
5,19 g 6,99 g R1=H, r'=o-0H
10,0g 15,0g R1=H, r'=o-0H
5,00 g 6,00 g R1=H,
R2=O-
CH CO-O-
Morpholin
6 cc		 Iso-Pro-
panol
160 cc
Morpholin
6 cc		 n-Propa-
nol
160 cc
Morpholin
6 cc		 Äthylacetat
160 cc
72
Rh=H,
Morpholin 5 cc
Morpholin 8 cc
Morpholin 8 cc
DMF 100 cc
DMSO 200 cc
Is o-P ropanol 160 cc
5,5
20
(Raum-
temp.)
(Räumte mp.)
CH3O
R =H,
CR3O
R1 =H,
RP=P-
CFLO
R1=H, r'=o-0H
R1=H,
r'=o-0H
R =H, Rp=o-
CH-CO-O-3
123-125
123-125
123-•
188-189
188-189
160-161
Gefunden:
C 66,96 H 4,91
Berechnet für:
C16H14°5:
C 67,12 H 4,93 N)
α?
OO
Beispiel 35 ~ 6o
In diesen Beispielen wurden verschiedene 2-Cinnamoyl-l,3~ cyclopentandionderivate der Formel (IVa) (wie in den Beispielen 3 - 3*0 hergestellt. Die entsprechenden 2- Hydrocinnamoy1-1^-cyclopentandionderivate der Formel (Ia) umgewandelt, in dem sie in gleicher Weise in Beispiel 1(3) katalytisch hydriert wurden. Die. Natur von R^ und R2 in den entstandenen Hydrierungsprodukten, den 2-Hydrocinnamoyl-l,3-cyclopentandionen (Ia), ihre Ausbeuten, die Schmelzpunkte, die bei den Elementaranalysen erhaltenen Wette sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt. Ebenfalls ist die Menge und die Natur des Katalysators und des Lösungsmittels angegeben, die bei der katalytischen Hydrierung verwendet wurden. In Tabelle 2 werden ebenfalls die Inhibierungsgrade {%) der hergestellten 2-Hydrocinnamoyl-l,3-cyclopentandionderivate (Ia) gegenüber Tyrosinhydroxylase aufgeführt, um ein Maß für ihre biologischen Eigenschaften zu geben. Die Inhibierungsgrade wurden durch die gleiche Methode bestimmt wie sie bei der Feststellung des Inhibierungs-Prozentsatzes von 2-(-Hydroxyhydrocinnamoyl)-l,3~cyclopentandion wie oben angegeben verwendet wurde.
;J 9/1205
Art von
R , R im
Hydriorungs-
produkt (I a)		 Kataly
sator		 Lösungs
mittel		 TABELLE 2 Schmelz
punkt ( C)
(I a)
Beispiel R1=H, 5 % Pd-C Tetra
hydro
furan		 Ausbeute
(%) des
Produkts
(Ia)		 96-97
35 85
Elementaranalyse (%)
Inhibition des Produkts (I a) zu Tyrosinhydroxylase (%mcg)
Gefunden:
C 72,91 H 6,01
Berechnet für:
C14H14°3:
C 73,02 H 6,13.
36 KJ
O
CD
GO 		R1=H, Pt Äthanol 90 96-97 Gefunden:
C 68,41
Berechnet
?4 ?4 V
C 68,28		 H 5,65
für:
H 5,73
37 CD
V
O
«r		 "R1=H, Ranney-
Nickel		 Äthanol 80 96-97 Gefunden:
C 68,47
Berechnet
C14H14°4: 		H 5,80
für:
38
f
I 		R1=H,
r'=o-0H		 5 % Pd-C Äthanol 57-79 119-
120
39 R1=H,
R =m-0H		 5 % Pd-C Tetra
hydro
furan		 95 163-
165
C 68,28 H 5,73
60/100
23/1 00
CT)
cn
K) 00
O
co
R1=H,
R2=P-OH
R1=H,
R2=P-CH3O
1
R2=O-Cl
R1=H,
R2=P-Cl
% Pd-C
Äthanol (äqumolare Menge an zugesetztem NaOH)
70
% Pd-C Tetrahydro furan
% Pd-C Dioxan
% Pd-C Tetrahydro furan
78
92
186- Gefunden: H 5, 80
188 C 68,43 für:
Berechnet
C H 0·.
14 14 4
C 68,28 H 5,73
93-95 Gefunden:
C 69,35 H 6,17 Berechnet für:
C15H16°4:
C 69,21 H 6,20
102- Gefunden:
C 63,82 H 4,98,
Cl 13,07
Berechnet für:
C14H13°3Cl:
C 63,52 H 4,96,
Cl 13,40
100- Gefunden:
C 63,54 H 4,98,
Cl 13.04
Berechnet für:
ι <
32/50
29/1
10/100
42/1
R1=H,
% Pd-C Tetrahydro furan
R1-H,
% Pd-C Tetrahydro furan
R1=H,
5% Pd-C Tetrahydro furan
so
R1=H,
5% Pd-C Tetrahydro furan
απ
90
91
95
94
73-74 Gefunden: H 5, H 5, H 5, 37,
C 67,81
F 7,72 für:
Berechnet C14H13°3F: H 5, H 5,
C 67,73 28,
F 7,65 für: für:
Gefunden: C14H13°3F: — ·
107- C 67,82 C 67,73 H 5, 38,
108 F 7,73 F 7,65
Berechnet Gefunden:
C 67,85 H63
F 7,69 für: 28,
Berechnet
C14H13°3f
86-87 C 67,73 34,
F 7,65
Gefunden:
C 69,18
Berechnet 38,
C15H16°4:
95-97 ,23
C 69,21 H 6,20
36/100
62/200
53/200
7,6/200
1
R2=P-Br
R1=H,
R=H,
cPlO-OC
R1=H,
co
co
^ R =H,
S C?H O
en 2 b
5% Pd-C Tetrahy d rofuran
78
5% Pd-C Tetrahydro furan
5% Pd-C Tetrahydro furan
5%Pd-C Tetrahydro furan
5% Pd-C Tetrahydrofuran
95
90
92
112- Gefunden: H 4, H 4, 27,
113 C 54,45
Br 25,90 für:
Berechnet C14H13°3Br: H 6,
C 54,39 für: 24,
Br 25,85
Gefunden: H 6,
85-86 C 73,91 53
Berechnet H 5,
C15H16°3: für:
C 73,75 60
Gefunden: H 5,
116- C 66,51 52
117 Berechnet H 6,
C16H16°5: für:
C 66,66 59
Gefunden:
102- C 69,20 ,15
103 Berechnet
Q15H16°4:
50/50
C 69,21 H 6,20
85-88 Gefunden:
C 70,12 H 6,60 Berechnet für:
C 70, 05 H 6,61
44/200
41/200
6,4/200
15,6/200
R =H,
Rg=m-Br
R1=H,
5% Pd-C Tetrahydro furan
84
104-
5% Pd-C Tetrahydro furan
55 R1=H,
R2=P-
C^H5O-OO		 5% Pd-C Tetra
hydro
furan
56
O
to
co 		R1=H,
R'=p-n-
CH O-OC-
3 7		 5% Pd-C Tetra-
hy d ro-
furan
co
57 ^
O
«n 		R1=H, 5% Pd-C Tetra
hydro
furan
89
85
90
Gefunden:
C 54,30 H 4,19, Br 25,60
Berechnet für:
C 54,39 H 4,24, Br 25,85
Gefunden:
C 75,15 H 7,38
Berechnet für:
C17H20°3: .
C 74,97 H 7,40
Gefunden:
C 67,81 H 6,06
Berechnet für:
C17H18O5:
C 67,54 H 6,00
Gefunden:
C 68,41 H 6,17
Berechnet für:
C. 18H20°5 70,53 H 6, 15H13°3 N: 5, 37
C 68,34 5,44- 70,58 H
125- Gefunden: H 5, 5,49 21,
127 C
N Berechnet für:
C.
C 13,
N
50,7/200
36,8/200
12,8/200
4,6/200
77,4/200
R1=H,
Rl=P-(CH ) N
Si 3 2
5% Pd-C
Tetrahydro furan
R1=H,
R2=m-CF3
5% Pd-C
Tetrahydro furan*
80 151- Gefunden:
C 62,08 H 6,55, N 4,44, Cl 11,47 Berechnet für:
C16H20°3NCl:
C 62,03 H 6, 51, N 4,52, Cl 11,45
93 79-80 Gefunden:
C 60, 51 H 4,54, F19,33
Berechnet für:
10,1/200
30, 5/200
R1=H,
5% Pd-C
CH0CO-O-
Tetrahydro furan C 60,40
F 19,11
H 4,39,
80 85-87 Gefunden:
C 66,87 H 5,53 Berechnet für;
10, 0/1
co
C 66,66 H 5,59
co
cn
>C geändert
Beispiel 61
3,o3 g 2-Acetyl-l,3-eyclopentandion wurde mit 5>o5 g 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd in 5o ml Dimethylsulfoxid 13 Minuten lang bei 8o° C in der Gegenwart von 4 ml Morpholin behandelt. Nach Abkühlung wurden 8o ml einer IN Salzsäure zu der Reaktionsmischung zugesetzt, wobei ein kristallines Produkt ausfiel. Das feste Produkt wurde mittels Filtration gesammelt mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt aus der Claisen-Schmidt Kondensation waren 1,3g 2-(4-Hydroxy-3-methoxycinnamoyl)-l,3-cyclopentandion. Man erhielt dieses Produkt in orangener kristalliner Form. Es zeigte nach Rekristallisation aus Dioxan einen Schmelzpunkt von 274 - 275°C. -
Elementaranalyse C(%) H(5S)
Gefunden: . 65,85 5,06
Berechnet für (^5H111O5: 65,69 5,15
577 mg des Kondensationsproduktes wurden in Äthanol aufgelöst und der Gegenwart von 5 % Pd-C bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. 50 ml Wasserstoff (99 % des theoretischen Wertes) wurden in einem Zeitraum von 6 Stunden absorbiert. Man erhielt das 2-(4-Hydroxy-3-methoxyhydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion in Form von gelben Kristallen in einer ausgezeichneten Ausbeute von 560 mg. Dieses Produkt zeigte nach Rekristallisation aus Dioxan einen Schmelzpunkt von 2o9 - 211°C.
Elementaranalyse C(%) H {%)
Gefunden: 65,21 5,84
Berechnet für C1SH16O5: 65,2o 5,64
Diese Verbindung zeigte eine etwa Io % Inhibierung von Tyrosin hydroxylase bei einer Konzentration von 2oo meg/cc.
209839/1205
Beispiel 62
3,13 g 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion wurde mit 4,36 g 3,4-Dichlorobenzaldehyd in I4o ml Äthanol 4 Stunden lang unter Rückfluß in der Gegenwart von 5 ml Morpholin behandelt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 15o ml Wasser eingegössen, die 7 ml konzentrierter Salzsäure enthielt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden mittels Vibration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,48g 2-(3,4-Dichlorocinnamoyl)-l,3-cyclopentandion (37 %), das nach Rekristallisation mit Dioxan einen Schmelzpunkt von 19o - 191° C besaß.
Elementaranalyse: Ge funden: Berechnet für
C (50 H(SO Cl(JO
56,74 3,44 23,7o
56,59 3,39 23,87
0,63 g des Kondensationsproduktes wurden in 5o ml Dioxan aufgelöst und in der Gegenwart von o,o7 g eines 5 % Palladium-Kohlenstoff -Katalysators bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. 52 ml Wasserstoff wurden in einem Zeitraum von 2 Stunden absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels erhielt man o,62 g 2-(3,4-Dichlorohydrocinnamoyl)-!,3~cyclopentandion. Dieses Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 126 - 127°C nach Rekristallisation aus einem aus Äthanol und η-Hexan bestehenden Lösungsmittel.
Elementaranalyse :
Gefunden:
Berechnet für cinHf2°3C12:
Dieses Produkt zeigt eine 45 % Inhibierung von Tyrosinhydroxylase bei einer Konzentration von loo mcg/cc.
2Ü9839/1205
C(Si) 4,10 Cl( JO
56,29 4,04 23, 55
56,21 23, 71
Beispiel 63
3» 39 g 2-Acetyl-lJ3cyclopentandion wurden mit 2I,79g Piperonal in So ml Dimethylsulfoxid in der Gegenwart von 5 ml Morpholin 45 Minuten lang bei 85° C behandelt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in 15o ml Wasser eingegossen, die 7 ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden mittels Vibration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 2-(3,4-Methylendioxycinnamoyl)-l,3-eyclopentandion wurde in einer Menge von 3,23 g in Form von gelben Kristallen erhalten, die nach Rekristallisation aus einem aus Dioxan und Äthanol bestehenden gemisctten Lösungsmittel einen Schmelzpunkt von 181-182 0C zeigten.
Elementaranalyse: C(%) H (,%)
Gefunden: 66,25 Λ ^2
Berechnet für C15H12O5: 66,17 4,41
1*95 g dieses Kondensationsproduktes wurden in I50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und in der Gegenwart von o,2o g eines 555 Palladium-Kohlenstoff bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck filtriert. In 5 Stunden wurden 17o ml Wasserstoff absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels erhielt man 1,89 g 2-(3»^-Methylendioxyhydro-
cinnamoyl)-l,3-cyclopentandion in der Form von -«t&MäSL Draunen Kristallen, die nach Rekristallisation aus einem aus Äthanol und η-Hexan bestehenden Lösungsmittel einen Schmelzpunkt von 93-9M 0C zeigte.
Elementaranalyse: Gefunden: Berechnet für 0^
Diese Verbindung zeigte dne 22,5 % Inhibierung gegenüber Tyrosinhydroxylase bei loo mcg/cc.
209839/120
C U) H (35)
65 ,61 5, 22
65 ,69 5, 15
Beispiel 64
3>83 g2-Acetyl-l,3-cyclopentandion wurden mit 5>o g 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd in 12ο ml Äthanol in der Gegenwart von 5 ml Morpholin 5 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in 2oo ml Wasser eingegossen, die 8 ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser und anschließend mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhielt 5*^6 g 2-(3-Hydroxy-4-methoxycinnamoyl)~ 1,3-cyclopentandion in der Form von gelben Kristallen, die nach ψ Rekristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus Äthanol und Dioxan einen Schmelzpunkt von ° (Joe saßen.
Elementaranalyse.: £
Gefunden:
Berechnet für
3» 79 g des Kondensationsproduktes wurden in 2oo ml Tetrahydrofuran aufgelöst und in der Gegenwart von o,3o g eines 5 % Pd-C-Katalysators bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert. In 3 1/2 Stunden wurden 316 ml Wasserstoff absorbiert". Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels isoliert man 3,8o g 2-(-3-Jiiydroxy-4-methoeryhydrocinnamoyl)-l,3-cyclopentandion in der Form von gelben Kristallen, die nach Rekristallisation aus einem ge,-mischten Lpsunganji£.tel aus Äthanol und η-Hexan einen Schmelz punkt VOn^lJl-Gs C besaßen.
Elementaranalyse:
Gefunden:
Berechnet für C^^KL^Ot-: . -6%J^ 4^
WL U
Diese Verbindung zeigte eine 29,5 % Inhibierung von Tyrosin hydroxylase bei 2oo njcg/cc,
209839/1205 geändert gsmöß Eingabt eingegangen am ..^
Beispiel 65
4,26 g 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion wurden mit 4,94 g 2-Hydroxy~3-methoxybenzaldehyd in loo ml Dimethylsulfoxid in der Gegenwart von 6 ml Morpholin 4o Minuten bei 850C behandelt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung in 300 ml Wasser eingegossen, die 12 ml konzentrierter Salzsäure enthielt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser gswaschen und getrocknet. Man erhielt 4,4o g (49 % 2-(2-Hydroxy-3-methoxycinnamoyl)-1,3-cyclopentandion in der Form gelber Kristalle, die nach Rekristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus Dioxan und Äthanol einen Schmelzpunkt von I98 - 2po ° C zeigten.
Elementaranalyse: C (%) H (%)
■ Gefunden: . €5,58 5,26
Berechnet für C15H111O5: ' 65,69 5,15
1,65 g des Kondensationsproduktes wurden in 2oo ml Tetrahydrofuran (THF) aufgelöst und in der Gegenwart von o,2o g eines 5$ Pd-C-Katalysators bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert. In 2 Stunden wurden-12ο ml Wasserstoff absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels erhielt man 1,55 g 2-(2-Hydroxy-3-methoxyhydrocinnamoyl)-l,3-cyclopentandion in der Form von hellgelben Kristallen, die nach Rekristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus Benzol und η-Hexan einen Schmelzpunkt von I08 - Io9° C besaßen.
Elementaranalyse: C (%) H (%)
Gefunden: 65,2ο 5,89
Berechnet für: 65,21 5,84
Diese Verbindung zeigt eine 5 % Inhibierung gegenüber Tyrosin-
209839/1205
hydroxylase bei loo mcg/cc.
Beispiel 66
3,98 g 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion wurden mit 3,57 g 3,4-dihydroxybenzaldehyd in 5o ml dimethylsulfoxid in der Gegenwart von 5 ml Morpholin eine Stunde lang bei 800C behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in 2oo g Eiswasser eingegossen, die Io ml konzentrierter Salzsäure enthielt. Die erhaltenen rötlichen Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser und Äthanol gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhielt 3,98 g 2-(3>4-Dihydroxycinnamoyl)-l,3-cyclopendandion,
das aus Methanol rekristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 275 - 277°C zeigte (Zersetzung).
Elementaranalyse C (%)
Gefunden: 64,31J 4,68
Berechnet für'.C^ 1,H12O5: 64,61 4,65
0,82 g des Kondensationsproduktes wurden in Io ml Wasser aufgelöst, das 9>45 ml einer IN Natrium hydroxid Lösung enthielt und in der Gegenwart von 0,08 g eines 5 % Palladium-Kohlenstoff Katalysators bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck hydriert. In 1 1/2 Stunden wurden 77 ml Wasserstoff absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators und nach Neutralisation mit 6 ml einer 2N Salzsäure erhielt man 0,60 g )73#) 2-(3,4-Qihydroxy-hydrocinnamoyl)-l,3-cyclopentandion in der Form von gelben Kristallen, die nach Rekristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 21o -211°C besaßen.
Elementaranalyse: C {%) E(%)
Gefunden: 64,21 5,27
Berechnet für C1J1H1^O5: 64,11 5,38
209839/1205
Diese Verbindung zeigte eine starke Inhibierung von 85 % gegenüber Tyrosinhydroxylase bei loo mcg/cc.
Beispiel 67
Frisches Natriumamid wurde hergestellt, indem 1,2 g metallisches Natrium zu 25o ml flüssigem Ammoniak in der Gegenwart einer katalytischen Menge von 19 ml Ferrisulfat bei -700C in einem 50 ml Drei-Hals Kolben zugesetzt wurden. Der Drei-Hals-Kolben war mit einem Calciumchloridrohr, einem Trockeneis-Rückflußkondensator mit einem Thermometer und einer Einlaßröhre für Stickstoff ausgerüstet. 3*25 g 2-Acetyl-l,3~ cyclopentandion wurden in Io ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und der flüssigen Ammoniaklösung unter Rühren zugesetzt. Das Gefäß wurde 2 Stunden lang bei der Siedetemperatur des Ammoniaks gehalten. Eine Lösung aus 4,23 g pj^Chlorobenzylchlorid in 5 ml wasserfreiem Äthyläther wurden zu der flüssigen Ammoniaklösung in einem Zeitraum von 2o Minuten unter Rühren bei 3o C zugefügt, wobei Stickstoff durchgeleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei -300C 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann bei Raumtemperatur über Nach stehen gelassen, um das Ammoniak zu entfernen. Der Rückstand wurde nach Ansäuerung mit 2N-Salzsäure mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es blieben 5,68 g eines orange gefärbten Feststoffes zurück. Dieser wurde einer Siliciumoxidgel-Chromatographie unterworfen, die 2,79 g des blassgelben kristallinen Produktes 2-(il-Ghlorohydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion lieferte. Diese Verbindung wurde als identisch mit einer authantisdien Probe befunden, die aus 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion und ty-chlorobenzaldehyd mittels der Claisen-Schmidt Kondensation und anschließender Hydrierung nach Beispiel 1J3 hergestellt worden war.
geändert gemäß Eingabe
eingegangen am ..."(£..:.·j.r..?tj?i
209839/1205
Beispiel 68
Frisches Natriumamin wurde hergestellt, indem 1,2 g metallisches Natrium zu 2oo ml flüssigem Ammoniak in der Gegenwart einer katalytischen Menge von Io6 mg Ferrisulfat bei -7o°C in einen 5oo ml Drei-Hals-Kolben zugesetzt worden. Der Drei-Hals -Kolben war mit einer Calciumchloridröhre, einem Trockeneis-Rückflußkondensator mit einem Thermometer und einem Einlaß für den Stickstoff ausgerüstet.
3»5S 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion wurden in Io ml tetra- W hydrofuran aufgelöst und zu der Natriumamidlösung im flüssigen Ammoniak zugesetzt und eine Stunde lang bei der Siedetemperatur des Ammoniaks behandelt. 3>2 g Benzylchlorid wurden in 5 ml absolutem Äthyläther aufgelöst und zu der flüssigen Ammoniaklösung in einem Zeitraum von 2o Minuten zugesetzt. Man ließ dann die Reaktionsmischung über Nacht bei der Siedetemperatur des Ammoniaks und bei Raumtemperatur stehen, um das Ammoniak zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Äther nach Ansäuerung mit 2N Salzsäure extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde einer Siliciumoxidgel-Chromatographie unterworfen, intern Chloroform als Eluierungsmittel |l verwendet wurde. Man erhielt 1,74 g (3o,2#) 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandion. Diese Verbindung war identisch mit einer authentischen Probe, die aus 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion und benzaladehy nach Beispiel 35 hergestellt worden war.
Beispiel 69
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2-(2-Chlorohydrocinnamoyl)-l,3-cyclopentandion. Frisches Natriumamid wurde hergestellt, indem 1,2 g Natriummetall zu etwa 3oo ml Ammoniak in der Gegenwart einer katalytischen Menge von 29 ml Ferrichlorid wie im Beispiel 67 beschrieben zugesetzt wurden. 3,2 g 2-Acetyl-
209839/1205
l»3-cyclopentandion wurden in absoluten Tetrahydrofuran aufgelöst und zu der obigen Ammoniaklösung zugesetzt.Das dabei erhaltene Dianionsalz wurde dann mit 4,25 g o-Chlorobenzylchlorid in der gleichen Weise wie in Beispiel 67 beschrieben behandelt. Nach Entfernung des Ammoniaks, Extraktion mit Äther und nach Chromatographie mit Siliciumoxidgel erhielt man 3,15 g (52 %) '2-(2-chlorohydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion in der Form von blaß-gelben Kristallen.
Beispiel 7o
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2-Hydrocinnamoyl-l,3-cyclopentandion. -Frisches Natriumamid wurde aus 1,2 g Natriummetall und 25o ml Ammoniak in der gleichen Weise wie im Beispiel 67 beschrieben hergestellt. 3»22 g 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion wurden in absoluten Tetrahydrofuran aufgelöst und zu der' Natriumamid lösung im flüssigen Ammoniak zugesetzt. Das so hergestellte Dianion wuxäe mit 4,45 g · Benzylbromid in ähnlicher Weise wie in Beispiel 67 beschrieben behandelt. Man erhielt 3,88 g (64$) 2-Hydrocinnamoyl-l,3 cyclopentandion in Form von blaß-gelben Kristallen.
Beispiel 71
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2-(4~iVfethylhydrocinnamoyl)-l,3-cyclopentandion. Frisches Natriumamid wurde hergestellt, indem 1,2g Natriummetall zu etwa 3oo ml Ammoniak in der Gegenwart einer katalytischen Menge von 32 mg Ferrichlorid wie in Beispiel 67 beschrieben zugesetzt wurden. 3>2 g 2-Acetyl-l,3-cyclopentandion wurden in Io ml absolutem Tetrahydrofuran aufgelöst und zu der Ammoniaklösung zugesetzt. Das dabei erhaltene Dianion wurde mit 3»64 g p-Methy!benzaldehyd in ähnlicher Weise wie im Beispiel 67 beschrieben behandelt.
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Nach Entfernung des Ammoniaks, Extraktion mit Äther und Chromatographie mit Siliciumoxidgel erhielt man 3,o4 g (48 %) 2-(4-iW3thylhydrocinnamc5i)-l,3-cyclopentandion in der Form blaß-brauner Kristalle.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin Ar ein einwertiger aromatischer, substituierter oder nicht substituierter Rest und ein Salz davon ist.
    2. 2-Hydrocinnamoyl-1, 3-cyclopentandion der Formel:
    (Ia)
    worin R und R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Nitro-, Cyano-, Trifluoromethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohl enstoffatomen, eine niedere Alkoxy I-gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe (-CONH), eine substituierte Aminogruppe (-NR'R"), eine Alkoxycarbonylgruppe (-CO-OR") und eine Acyloxylgruppe (-O-OCR') sind,
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    in denen R' und R" eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind, oder R und R zusammen eine Alkylendioxykette (-0-R'"-0-) bilden, in denen R'" eine niedere Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und ein Salz davon ist.
    3. 2-Hydrocinnamoyl—1,3—cyclopentandionderivat der Formel:
    R3
    OCH2-CH2 " —
    (I b)
    worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-3
    gruppe, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkoxylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und eine substituierte Aminogruppe (-NR'R") sind, in denen R' und R" eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen und ein Salz davon.
    4. 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivat der Formel:
    (Ic)
    worin R ein Wasserstoffatonn oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und ein Salz davon ist.
    209839/1205
    5, g-|-+/drocinnamcy/l^1 ,a-eyelppentandionderivat der» Formel?
    CH-CH
    ίΧ
    worin R und R- gleich oder untersehiedliGh und ein HaVogenatom, eine Hydrostigruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylg ruppe mit 1^-4 Kohlenstoff' atomen, eine niedere Acy lo»ylg ruppe mit 1^-4 Kohlenstoffatomen und eine Alkylendioxykette (^CHR'"-^-) sind, in denen R'" eine niedere Älkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, und ein Salz davon.'
    7. 2-(2-^VdrQxyhydrocinnamoyl)-1 ,S'-cyelopentandion.
    8. 2-(3"Hydro>yhydrocinnamoyl)-1, Θ-cyclopentandion,
    9. 2-(4- Hydroxy hyd roeinnamoy I)-1,3~cyclopentandion.
    10. 2-(^/3i:;-Dihydroxyhydroeinnamoyl)-1,3-cyclopentandion,
    11. 2-(4-Chlorohydrocinnamoyl)-1,3-cyclopentandion,
    12. 2-(4-Fluorohydrocinnamoyl)-1} 3-cyclopentandion.
    eingegangen
    13. 2-(4-Nitrohydroeinnamoyl)-1, S-eyclopentandion.
    14. 2-(4-Methylhydrocinnamoyl>-1 ,a-cyelopentandion.
    15. 2-(4-MethQxyhydrQcinnamoyl)-1,3— cyelaperitandign,
    ß, 2-(4-Metho> <yearbonylhydrocinnamoyl>^1,3-cyelapentandion.
    17, Verfahren zur Herstellung eines 1 ,S-QyclopentaneJiQnderivats der allgemeinen Formel;
    iV-o
    -CH -Ap
    £2 <Ci
    worin Ar ein einwertiger substituierter oder nicht substituierter aromatischer Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Acetyl^-1, eyelopentandion der Formel:
    CII)
    und ein aromatische Aldehyd der Formel:
    Ar-CHo (III)
    worin Ar, wie oben definiert ist, einer Claisen-Schmidt-Kondensation in üblicher Weise unterworfen werden, wodurch ein 1,3-Cyclopentandionderivat der Formel:
    209839/1205
    (IV)
    erhalten wird, worin Ar wie oben definiert ist, und das Kondensationsprodukt (IV) anschließend in üblicher Weise hydriert wird.
    18. Verfahren zur Herstellung eines 2-Hydrocinnamoyl-1, 3-cyclopentandionderivats der Formel:
    CH-CH 2 2
    (Ia)
    worin R und R gleich oder unterschiedlich und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluoromethylgruppe, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe (-CONH ), eine substituierte Aminogruppe (-NR'R"), eine Alkoxycarbonylgruppe (-CO-OR'') und eine Acyloxylgruppe (-0-OCRO sein können, worin R" und R" gleich oder unterschiedlich und eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen sein können, und R und R zusammen eine Kette (-0-R''"-0~) sein können, worin R' eine niedere
    2 0 9839/1205
    Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion der Formel (II) und ein Benzaldehyd der Formel:
    (III a)
    worin R und R wie oben definiert sind, einer Claisen-Schmidt-Kondensation in üblicher Weise unterworfen werden können, wodurch ein 2-Cinnamoyl-1 ,S-cyclopentandionderivat der folgenden Formel erhalten wird:
    C-CH=CH //
    Y/ 2
    /Vs
    (IVa)
    ψ worin R und R wie oben definiert sind, und anschließend das
    Kondensationsprodukt (IV a) in üblicher Weise hydriert wird.
    19. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Cyclopentandionderivats der allgemeinen Formel:
    -C-CH2-CH -Ar
    209839/1205
    worin Ar ein substituierter oder nicht substituierter einwertiger aromatischer Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Acetyl-1,3-Cyclopentandion der Formel:
    (Π)
    mit einem aromatischen Halogenid der Formel:
    Ar-CH X (V)
    kondensiert wird, wobei Ar wie oben definiert ist und X ein Halogenatom ist.
    20. Verfahren zur Herstellung eines 2-Hydrocinnamoyl-1,3-cyclopentandionderivats der Formel:
    C-CH-CH.//
    (Ia)
    worin R und R gleich oder unterschiedlich und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Trifluoromethylgruppe, eine niedere Alkyl-
    209839/1205
    21G1528
    gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe (— CONH ), eine substituierte Aminogruppe (-NR'R"), eine Alkoxy car bony Ig ruppe (-CO-OR') und eine Acyloxygruppe (-0-0CR") sein können, in denen R' und R" gleich oder unterschiedlich und eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen sein können, oder R und R zusammen eine Alkylendioxykette (-0-R"lf-0-) sein können, worin R'11 eine niedere Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Acetyl-1,3-cyclopentandion der Formel:
    CH,
    mit einem Benzylhalogenid der Formel:
    X-CH
    R.
    (Va)
    in üblicher Weise kondensiert werden, wobei tn dem Benzylhalogenid
    R und R wie oben definiert sind und X ein Wasserstoffatom ist. 1 2 "
    209839/1205
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