DE2147283A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-DerivatenInfo
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- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
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Description
Dr.lng.A.^n-'erWedh
Dr. ϊτα.ιζ wuurer
2 1. Sep. 1971
RAH 4008/183
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren
zur Herstellung von Benssodiazepln-Derivaten der allgemeinen Formel
R.
worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl,
R0 nieder Alkyl und R7. Wasserstoff oder Halogen
2 0 '3 B I i ' 1 1 , -
bedeuten.
Der In dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder
Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4
Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u.dgl. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Halogene,
d.h. Chlor, Fluor, Brom und Jod, sofern nichts anderes angegeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet K. Halogen:
Rp ist eine nieder-Alkylgruppemit 1-4 Kohlenstoffatomen und R-bedeutet
Wasserstoff oder Halogen in 2'-Stellung. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet R, Halogen,
vorzugsweise Chlor in 7-Stellung, R2 Methyl und R, Wasserstoff,
d.h. die Endprodukte entsprechen der allgemeineiFormel
Ia
worin R' Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet.
Gemäss der vorliegenden Erfindung können Verbindungen
der Formel I so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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II
worin PL, Rp und R, obige Bedeutung haben,
thermisch umlagert.
Durch Erhitzen können Verbindung der obigen Formel II in Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Die thermische
Behandlung von Verbindungen der Formel II kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels
durchgeführt werden. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel sind solche mit einem hohen Siedepunkt wie Mineralöle u.dgl.
Bei Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels wird die Umlagerung so durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel II
einfach auf eine Temperatur zwischen ungefähr 220° und dem Zersetzungspunkt der Ausgangsmaterialien erhitzt. Bevorzugt
arbeitet man bei Temperaturen zwischen ungefähr 24o°und ungefähr 200°. Obwohl die Reaktionszeit nicht kritisch ist, wird
die Umlagerung vorzugsweise so durchgeführt, indem man die Verbindungen
der Formel II während 30 Minuten bis J5 Stunden erhitzt.
Wird die thermische Umlagerung in Gegenwart einer, inerten
Lösungsmittels durchgeführt so wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 220° und der Rückflusstemperatur 3er,
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BAD ORIGINAL
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Reaktionsgemisches erhitzt.
Die thermische Umlagerung wird vorzugsweise unter Reaktionsbedingungen
durchgeführt, bei denen die Reaktionsoberfläche vergrössert wird, sodass die Wärmeaustauschkapazität
des Reaktionssystems möglichst grossgehalten wird. Wenn eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
erhitzt wird, kann beispielsweise die Reaktionsmischung während des Erhitzens gerührt werden. Wenn die thermische Umlagerung
so durchgeführt wird, dass man eine Verbindung der Formel II in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt, so kann
in ähnlicher Weise die Verbindung mechanisch gerührt werden oder man kann ein inertes Gas durch das Reaktionsgefäss leiten.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
III
worin R1, Rp und R- obige Bedeutung haben,
mit einem Alkalimetallalkoholat wie Natriummethylat behandelt
Die Ueberführung einer Verbindung der Formel III in die entsprechende Verbindung der Formel II wird zweokmässig in Gegen
wart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen.Zweck geeignete Lösungsmittel sind Alkanole wie
Methanol, Aethanol u.dgl. und aromatisoh-s Kohlenwasserstoffe
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Benzol, Toluol u.dgl. Obwohl Temperatur und Druck nicht kritisch sind, wird die Reaktion vorzugsweise bei erhöhter Temperatur,
besonders bevorzugt bei der RUckflusstemperatur der Reaktionsaischung, durchgeführt.
Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt
werden.
Die Verfahrensprodukte sind bekannte Verbindungen und eignen sich als Sedativa, Anticonvulsiva und Muskelrelaxantien.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
5 g (0,0175 Mol) T-
dlazepin werden in einem zugeschmolzenen Bombenrohr während 30 Minuten auf eine Temperatur von 24θ-26θσ erhitzt. Das Bombenrohr wird gekühlt, geöffnet und der Inhalt zwischen 500 ml Methylenchlorid und 500 ml verdünnter Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer kleinen Menge Benzol kristallisiert, in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst und über eine Kolonne von 200 g neutralem aktivierten Aluminiumoxyd chromatographiert. Dann wird mit Hexan eluiert bis kein Ausgangsmaterial mehr erhalten wird. Weitere Eluierung mit Methylenchlorid, Entfernung des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Aether/Petroläther liefert 7-Chlor-l,5-dihydro-l-methyl-S-phenyl^H-l^-benzodiazepin^-on, Schmelzpunkt 13I-I320.
dlazepin werden in einem zugeschmolzenen Bombenrohr während 30 Minuten auf eine Temperatur von 24θ-26θσ erhitzt. Das Bombenrohr wird gekühlt, geöffnet und der Inhalt zwischen 500 ml Methylenchlorid und 500 ml verdünnter Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer kleinen Menge Benzol kristallisiert, in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst und über eine Kolonne von 200 g neutralem aktivierten Aluminiumoxyd chromatographiert. Dann wird mit Hexan eluiert bis kein Ausgangsmaterial mehr erhalten wird. Weitere Eluierung mit Methylenchlorid, Entfernung des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Aether/Petroläther liefert 7-Chlor-l,5-dihydro-l-methyl-S-phenyl^H-l^-benzodiazepin^-on, Schmelzpunkt 13I-I320.
Das Ausgangsmaterial kann wie fol^t hergestellt werden:
Eine Mischung von 2,0 g (0,00666 Mol) 7-Chlor-2-methylthio-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin,
15 ml absolutem Methanol und
ml einer Lösung von Natriummethylat in Methanol
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Mol/ml) wird während 2 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Aether behandelt und filtriert. Das Piltrat wird eingedampft, in Benzol gelöst und
über 50 g basischem Aluminiumoxyd filtriert.Der Benzolvorlauf wird
verworfen und das Aluminiumoxyd dann mit.Aether gewaschen,
wobei, nach Entfernung des Lösungsmittels, 7-Chlor-2-methoxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
als weisse Prismen erhalten wird, Schmelzpunkt 08-92°. Umkristallisation aus einer Mischung aus
Aether und Petroläther (30-60°) liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 88-9^°.
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Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin Derivaten der allgemeinen Formel
R.
worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl,
R nieder Alkyl und R Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Rn, R0 und R, obige Bedeutung haben,
thermisch umlagert.
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass Rp eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass R2 Methyl bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3>
dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff oder Halogen in 2'-Stellung
bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass R_ Wasserstoff bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5* dadurch gekennzeichnet,
dass R, Halogen bedeutet.
7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet,
dass R, Chlor in /-Stellung bedeutet.
Ö. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet,
dass R, Chlor in 7-Stellung, Rp Methyl und R
Wasserstoff bedeuten.
2 0 9 8 2 9/1138
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