DE2145594A1 - Verfahren zur Epoxydierung isolier ter 5,6 Doppelbindungen in Steroiden - Google Patents

Description

Rechtsanwälte 10, Sep. 1971

DR. JUR. DiPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRHD HOEPPENER
DL JUR. DlPL-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURT AM MAIN-HOCHST

ADSlOi ^TkASSt 53

Unsere Nr. 17 329

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Verfahren zur Epoxydierung isolierter 5,6-Doppelbindungen in Steroiden

Die Epoxydierung von 5>6-Doppelbindungen in Steroiden ist bekannt, siehe z.B. G. Cooley et al., J. Chem. Soc. 4112 (1957); G. B. Spero et al., J. Am. Chem. Soc. 78, 6213 (1956); J.C. Babcock et al., J. Am. Chem. Soc. 80, 2904 (1958), sowie die US-Patentschriften 3 061 616 und 3 377 364. Gemäß dem oben angegebenen Stand der Technik erfolgt die Epoxydierung bestimmter Δ -Steroide unter Verwendung üblicher organischer Persäuren wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, Perpropionsäure, Monoperphthalsäure und Perameisensäure unter Bildung eines Gemische der entsprechenden 5<C>6,£,- und 5ß>6ß-Epoxyde. Die Umsetzungen erfolgen in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Gemischen davon und dgl.

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Die bekannten Epoxydierungen unter Verwendung üblicher Persäuren der oben erwähnten Art sind nicht stereoselektiv und ergeben Gemische aus sowohl dem angestrebten 5<X „6b<.-Epoxyd wie auch dem unerwünschten 5ß,6fi-Epoxyd in MengenTerhältnissen von etwa 5oi5o bis zu einem Maximum von etwa 7os3o· Beispielsweise ergibt 1ICX-Acetoxy-S-pregnen^, 2o-dion-3»2o-bis-äthylenketal bei der Epoxydierung mit Peressigsäure in Chlorbenzol, Chloroform oder Gemischen davon gemäß Spero et al., J, Am. Chem. Soc, 78, 6213 (1956) bestenfalls nur etwa 61$ der theoretischen Ausbeute am erwünschten 5<X _#6ok-Epoxy-11 Ok-acetoxypregan-3,2o-dion-3»2o-bis-äthylenketal,

Die Bildung von Per oxy trifluor essigsäure in situ durch Zusatz: von Xrifluoreesigsäur« bu Wasserstoffperoxyd, und die einmaligen Eigenschaften dieser Verbindung als Oxydationsmittel wurden erstmalig von ¥, D. Emmons und A. F. Ferris, J* Am· Chem. Soc. 75» 4623 (1953) beschrieben. Die Anwendung der Peroxytrifluoressigsäure auf die Epoxydierung aliphatischer und alicyclischer Olefine wurde zum ersten Kai von Vi. S. Emmons und A, S. Pagano, J. Am. Chem· Soc· 77, 89 (1955) beschrieben· -^ie Verwendung der Peroxytrihalogenessigsäuren zur stereoselektiven Epoxydierung von Doppelbindungen in Steroidmolekülen ist bisher nicht bekannt, ferner stellt der Effekt der Lösungsmittel auf den stereoselektiven Ablauf der Epoxydierung BtLt diesen Säuren einen Teil der vorliegenden Erfindung dar·

Steroide mit 5o(,6c*-Epoxydfunktion sind wichtige Zwischenprodukt» bei der Synthese von 6-Alkyl- und 6»Halogeneteroiden vi· 6c*-Mtthylprednliolon, 16~H«thyl«n-17Ol -acetoxy-6-aethyl-4 ji-partgn*di«n-3,1 o-dion, 6 Oi -Methyl-17 Ot -acttoxypregeettron, 6«-fluerprt4»i*tlen_# öa-iluer-UOC-methyl-illjncx ,21-

uai weiteren.

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Eb wurde nun gefunden, daß man bei der Epoxyäierung isolierter 5,6-Ioppelbindungen im Steroidmolekül mit einer organischen Persäure die Ausbeute an gewünschten 5Ü,6(X-Epoxyd wesentlich (auf mehr als 9o?6 der Theorie) steigern kann, bei sehr geringer Bildung des unerwünschten 5ß,6ß-Epoxyds. Sie hohen Ausbeuten an 5Ot 16 öl-Epoxyd werden erfinduagsgeaäß ereielt, indem man ein ^ -Steroid Hit Peroxytrifluoressigsäure oder Peroxytrichloresslgsäure in einem organischen Lösungsmittel niedriger Polarität, welches die intramolekulare Wasserstoffbindung im Persäuremolekül fördert, epoxydiert· Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines basischen Puffers eur Vermeidung der Zersetsung säureempfindlicher Substrate, beispielsweise zur Vermeidung der Hydrolyse der 3- und 2o-Ketalgruppen oder zur Vermeidung des Oxiranrings.

Das verbesserte Verfahren gemäß vorliegender Erfindung ist allgemein anwendbar auf alle Steroide mit isolierter (unkonjugierter) Doppelbindung in 5»6-Stellung. Die Steroidverbindungen können daneben Keto-, Hydroxy-, Alkyl-, Acyloxygruppen, Halogene,.OyclopropyIreste, cyclische Alkylenketalgruppen und andere am steroidgerüst aufweisen, Insbesondere in den Stellungen 3, 4, 7, 9, 11, 12, H, 16, 17* 2o und 21, und sie können weitere Doppelbindungen aufweisen, die unter den Verfahrensbedingungen nicht reagieren.

Bei der durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird aas Ausgangssteroid mit unkonjugierter Doppelbindung in 5,6-Stellung in einem Lösungsmittel, welches mit der stereoselektiren Bildung des gewünschten 5CX»6 o(-Epoxyds verträglich ist, gelöst, dispergiert oder suspendiert· Organische Lösungsmittel, die für die Bildung des 5 0^,6 Ot-Epoxyds stereoselektiv sind, sind solch· niedriger Polarität, welche die intramolekulare Wasserstoffbindung im Persäuremolekül begünstigen« Als Beispiele für geeignete lösungsmittel seien genannt:

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- r-

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Methylenohlorid, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Chloroform, Brombenzol, o-Dichlorbenzol, Xylol, äthylendichlorid, Gemische davon und dgl· Dem keaktionsgemiseh wird ein "basischer Puffer zugesetzt und es erfolgt Abkühlung auf eine Temperatur unterhalt) O⁰C, vorzugsweise auf -1o bis -;5o°C. Dann wird das Gemisch mit einer Lösung aus Peroxytrifluoressigsäure oder Peroxytriohloressigsäure (in situ in einem organischen Lo-Bungsmittel niedriger Polarität, welches die intramolekulare Wasserstoffbindung in der betreffenden Pereäure fördert, gebildet) behandelt. Die Temperatur wird während/Persäurezusatz unterhalb O⁰C und vorzugsweise zwischen etwa -1o und etwa -3o°C gehalten« Geeignete basische Puffer sind z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Mnatriumhydrogenphosphat und dgl« Nach beendeter Umsetzung wird das 5Ot,6^.-Ipoxyd in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispieleweise indem man das Gemisch durch Zusatz von verdünnter Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung basisch stellt, die organische Phase von der wässrigen Phase abtrennt, bis au neutralem pH wäscht, filtriert und dann destilliert, wobei man das gewünschte 5C*»6ol-Epoxyd erhält, Pleses wird dann gegebenenfalls welter gereinigt durch Kristallisation aus geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Aceton-Waseer, Äther, Äthylacetat, Methylenchlorid, Benzol oder dgl.

Präparat 1 : Peroxytrifluoreeslgeäure

Mn· Lösung von 8,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 1o ml Hethylenchlorid wird auf etwa O⁰G abgekühlt, dann werden 2 ml 9o#ige· Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Die Lösung wird bei O⁰C etwa 15 Minuten lang gerührt» dann läßt man sie sich auf Raumtemperatur erwärmen« Zur Lagerung wird diese PeroxytrifluortssigBäurelösung bei oder nahe O⁰G aufbewahrt.

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Präparat 2: Peroxytriehloressigsäure

Lösung von 9_to ml Sriehloresoigsaureanhydrid in Io ml Methylenchlorid wird auf O⁰G abgekühlt und dann wie in Präparat 1 beschrieben mit 9o#i&"em Wasserstoff pe roxyd behandelt, wobei man eine Lösung der Peroxytrlchloressigsäure erhält. 2ur Lagerung wird diese aweckmäßig bei etwa O⁰O oder darunter aufbewahrt»

.Beispiel 1 5 ,χ _f goUEpoxy-11 vX-acetoxy-precnan-J,2o-dion-312o-bis-äthylenketal.

x-in ..eaktionsgemisch aus 9,2 g (o,o2 Mol) 11 Qi-Aeetoxy-5-pregnen-3,2o-dion-3,2o-bis-äthylenketal, 19i6 g (o,2 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat, 52 ml trockenen Chloroform» und 52 ml trockenen Ghlorbenzols wird unter führen auf etwa -2o°C abgekühlt. Die gemäß Präparat 1 erhaltene Lösung der Peroxytrifluoressigsäure wird mit I00 ml Methylenohlorid verdünnt, auf etwa -2o C abgekühlt und langsam zu obigem iieaktionsgemisch unter Aufrechterhaltung einer !Temperatur von etwa -2o°C zugesetzt· Der Fortschritt der reaktion wird durch Jiünnschichtenchromatographie verfolgt· Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch durch Zusatz von verdünnter NatriumhydroxyrilÖBung bis zu einem pH von etwa 9 basisch gestellt und ca» 1 Stunde lang "bei 12 bie H⁰C gerührt. Dann wird die organische Phase abgetrennt und neutral gewaschen, Jede wässrige 1/aBchlösung wird mit Chloroform rückgewaachen, das Waschchloroform wird der organischen Phase zugesetzt· Organische Phase und V/aechlö8ungen werden mit 0,3 & Diatomeanerde (Cellte) ,,erührt, filtriert und 4er Filterkuchen wird 3 π ait 5 nl Chloroform gewaschen. Filtrat und Waschlöeungen werden vereinigt uiid im Vakuum bei otwa 60⁰C aur l'rockene eingedampft,

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wobei man 9,2 g (96,6$ Ausbeute) 5CX ,6<x-Epoxy-11 oi-acetoxypregnan-3^2o-dion-5,2o-bis-äthylenketal vom ociimelzpunkt 248 bis 26o°C, f&J-ß -5o°, erhält.

Zu 3»o g des so erhaltenen 5 0(,60(-LpOXyOs werden 6 ml Äthylacetat zugesetzt. Die Aufschlämmung wird etwa 1 Stunde lang unter kühren am luickfluß gekocht, auf 15°C abgekühlt und 2 stunden lang bei 15 O gerührt, rann v/i ro. die Aufschlämmung filtriert, mit der geringsten Henge kalten Athylacetatß gewaschen und getrocknet, wobei man 2,38 g (92,b^cj>) der ütelver· bindung vom Schmelzpunkt 26o,5 bis 262,5°C, /o^Jtj -62°, erhält. Das Dünnschichtenchromatogramm zeigt einen fleck, das kernmagnetiBche ResonanEBpektrum stimmt mit der augeordneten Struktur überein und ist identisch mit dem einer Standardprobe ·

Beispiel 2 5 ex,6 {X-üpoxypregnan-3,2o-dion-3_t2o-biB-äthylenketal

Ein Heaktionsgemisch aus 8 g (o,o2 Hol) 5-iregnen-3,2o-dion-3|2o bis-äthylenketal, 19,6 g (o,2 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat, 52 ml trockenen Chloroforms und 52 ml trockenen Chlorbenzols wird unter Rühren auf etwa -2o°C abgekühlt. Die Peroxytrifluoressigeäurelcsung gemäß Präparat 1 wird mit 1oo ml Methylenchlorid verdünnt, auf ca· -2o°C abgekühlt und dem obigen ReaktionefeBiech unter Aufrechterhaltung der Temperatur von etwa -2o°G langeaa zugesetzt. Der iortschritt der Reaktion wird durch DünnschichtenchroMitographler verfolgt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Ileaktionsgemiseh durch Susatz Ton verdünnter Natriumhydroiydlöeung bis zum pH etwa 9 baelich. gestellt und oa« 1 St unit lang bei 12 bis 14⁰C ge« rührt« Dann wird die organische Phaae abgetrennt und neutral gewaschen. Jede wässrige waschlöeung wird mit Chloroform rüek-

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gewaschen und die Chloroformiösungen werden der organischen Phase zugegeben· Die vereinigte organische Fhaet und Wasehlösungen werden mit 0,3 g Diatomeenerde (Gelite) verrührt, filtriert und das Filterkuchen wird 3 χ mit 5 al Chloroform gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden vereinigt und im Vakuum hei etwa 6o°C zur Trockene eingeengt» wobei man 8,14 g (79,2$ Ausbeute) 5c* ,6o< -I]p0xypregnan-3,2o-dion-3»2o-bisäthylenketal erhält. Die NMR-Analyee des Produkte eeigt die Anwesenheit von weniger als 5$ des entsprechenden 5fl#6ßüpoxyds an. Eine durch Chromatographiereü hergestellte Analysenprobe besaß den Schmelzpunkt 186,5 bis 183⁰C* Z^Öp

Beispiel 3 5<X ,öCX-Epoxy-iiß-hydroxypregnan^^o-dion-S^o-

Lin Gemisch aus 4,2 g (o,ot Hol) 11ß-Hydroxy-5-pregnen-3,2odion-3,2o-bis-äthylenketal, 0,65 g (o,1 Mol) wasserfreien Kaliumacetat8, 26 ml trockenen Chloroforms und 26 ml trockenen Chlorbenals wird unter Rühren auf etwa -2o°C abgekühlt· Die Feroxytrifluoressigsäurelusung gemäß Präparat 1 wird mit 5o ml Hethylenchlorid verdünnt, auf etwa -2o°C abgekühlt und langsam dem obigen Reaktionsgemisch zugesetzt, wobei die Temperatur bei etwa -2o°C gehalten wird. Der Fortschritt der Reaktion wird durch Dünnschichtenchromatographie verfolgt*

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemiech durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxydlüsung bis zum pH etwa 9 basisch, gestellt und ca· 1 Stunde lang bei 12 bis 14⁰C gerührt. Dann v/ird die organische Phase abgetrennt und neutral gewaschen· Jede wässrige Yaschlüeung wird mit Chloroform rückgewaechen, die Waschlßeungen werden der organischen Phase zugegeben. Die vereinigte organische Phase wird mit 1,5yDiatomeenerde (Celite) verrührt, filtriert und der Filterkuchen wird 3 x mit

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5 al Chloroform gewaschen» Filtrat und Waechlösungen werden vereinigt und le Vakuum bei etwa 6o°C zur Trockene eingeengt, wobei man 4_#32 g (99 _tetf> Ausbeute) 5c*f 6o(~£poxy~11fi-hydro«y_ pregl^βJl·3i20·dion·3,2o·biβ~ät:byle:aketaa erhält· Die UHR« Analyse zeigt dl· Anwesenheit von weniger als 5# des 5fl,6ß-Eporyd· an. Die durch Unkriatallieieren aus Äthylacetat erhaltene Analyeenprobe sehsilst bei 255,5 bis 260,3⁰C,

CHOl HMR- und IR«Spektr«n bestätigen die Struktur.

Äaoh der Arbeitsweise der Beispiele 1, 2 und 3 werden bei Verwendung einer PeroxytrichloresBigBäurelöeung.(siehe Präparat 2) anstelle 4er Peroxytrifluoresßigeäurelöeung analoge Ergebnisse ereielt.

Beispiel 4 51*# 6 cx*Bpoagr*5ß-hydroaEy»16-pregnen-2o-on_#

Mach der Arbeitsweise τοη Beispiel 1 wird 3ß-Hydroxy«5,16-pregnadien-2o-on aua 5W.| tpoacydlert»

Beispiel 5 5

Nach der Ar seiteweis· τοη Beispiel 1 wird 3ß-Acetoxy-5,16-pregn*dien-2o-en sum 5 O(,6 oUEpoiy-3ß-acatoiy-16-pregnen-2o-on epoxydiert·

Beiipiel 6 5W|6CX-Spoxy3_l11-.diketo-17(2o)-pregnen-21-

lach der Arbeitsweise τοη Beispiel 1 wird 4,11-DiJceto-5,17(2o)-

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pregnadien-21-ca2kmethoxy~3-äthylerLk:etal zum 5Οί » 'i,, 11-diketo-17(2o)-pregnen-21-car"bo^eth.oxy-3-äthyleiilcetal epoxydiert.

Beispiel 7 5c* ,6 CU:Epoxy~17^-hydroxypr6gnan-3»2Q-dion~3_t2O"·

der Arbeitsweise von Beispiel 1 wird 1 TOi -Hydroxy-5«* pre2nen-5»2.o-dion-3»2o-"bis-ätliylenlcetal zxaa. 5 Ot,6 OU^Epoxy· -hydroxypregnan-3,2o-dion-3,2o-"biB-ätliylenke1ial epoxydiert·

Beispiel 8

liacia der Arteitsweise von Beispiel 1 wixd 170( «- pregnen-3, 2o-dion-3,2o-Ms-äthylenfc:etal zvm 5 C^, 6 öl -Epoaqr-17 OC-acetoxypregnan-5, 2o-dion-3, 2o«"biB«-äthylenketal epoxydiert

Beispiel 9 5 o( ₁6öl-Epoxy-11 ß-h.ydr03y«21-aceto3Qr«16-prtgnexi· ——— j _f 2o«-dion-3 |2o-'

Nach der Arljeitsweiee von Beispiel 1 vird 11ß-Hydrojcy«21· ac·toxy-5,16-pregnadien-3, 2o-dion-3, 2o-bi8-äthylenke1;al evua 5 o(,6 ot-Epoxy-HB-hydroxy^i
3|2o-"bis-äthylenlce1;al epoxydiert·

Beispiel 1 ο 5^,6 (X-Epoxy-16-pregnen-3 _f 2o-dion-3, 2o-bie· ¹ äthylenketal.

Mach dtr Aybeitswti·· γοη Beispiel 1 wird 5i16-Pr»gnadien-3,2o-

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dion-3»2o-."bis--äthylen]cetal zum 5 Qi.»6 tfvIpoxy-16~pregnen-3 _f 2o» dion-3»2o-"bis-äthylenketal epoxydiert*

Nach der Vorschrift der Beispiele 1 "bis 3 können ferner andere Steroide mit isolierter Doppelbindung in 5,6-Stellung stereoee&ektiv mit PexoxytrifluoreseigBäure oder Peroxytrichloressigsäure epoxydiert werden unter Bildung der entsprechenden 5 0C_f6ot«Epo3cyde in hohen Ausbeuten· Als Beispiele eeiaa folgende Umwandlungen genannt}

5-;^gnen~3_t2o«dion~3_f2o-M8-äthylenketal zum 5 oC_f 6 öl-Epoxypregnan-3, 2o-dion-3 ₁ 2o<-hie-äthylenketal| 17ß-Hydro3Qr-5-androeten-3-on-3-propylenlittal zum 5 Oi, 6 (X -Bpoxy-17ß-hydr oatyandro etan-3-on-3-pr opylenJke tal { Cholesterylehlorid zum 3ß-Chlor-5 oC_#6ot«epoxychole8tanj 17ot, 2o j 2o, 21 -Biβ··methylendioxy-.5-pregnen-3 »4--dion-3-ätliylenketal zum 17,2o j 2o,21«Bie-methylendioxy-5 ⁰^* 6 Oi-epoxypregnan-3,11-dion~3-äthylenketal{

17ß*-Acttoxy->5-androßttn-3-on-3«äthylenketal zum 17ß-Acetoxy-5 Ot, 6 0i-epoxyajtörO8tan-3-on-.3-äthylenketalj 17<λ,21«Diaettoxy-5-prtgnen-3,11,21-trion-3-äthylenketal sum 17 o(_t21-Diaottoxy«5 Ot_t6 O^-epoxypregnan-3» 11 _t21-trion-3-äthylenketal?

19~Nor-5-androaten-3ß ₁ 17ß-diol-diaoetat zum 19-Nor«5 oC,6 oC •poxy-andro8tan-3ß, 17ß-didt-diacetat {
SB-Acetoxy-nß-cyan-Sfie-androatadieii zum cyan-i6-andro8ten-5B*ol-acetat und
^ Bum Choleetan-5 (X_t6 0(

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Claims (12)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Epoxydierung einer isolierten 5,6-Doppelbindung in einem Steroidmolekül mit einer organischen Persäure zum entsprechenden 5<£ »6 £-Epoxid, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit Peroxytrifluoressigsäure oder Peroxytrichloressigsäure in einem organischen Lösungsmittel mit geringer Polarität, das die intramolekulare Wasserstoff-

»bindung innerhalb des Persäuremoleküls fördert, und in Gegenwart eines basischen Puffermittels durchführt.

2. Verfahren zur stereoselektiven 5<£ »6£ -Epoxydierung einer isolierten 5»6-Doppelbindung in einem Steroidmolekül, dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroid einer Epoxydierung mit Peroxytrifluoressigsäure oder Peroxytrichloreesigsäure in einem organischen Lösungsmittel mit geringer Polarität, das die intramolekulare Wasserstoff.^/bindung innerhalb des Persäuremoleküls fördert, und in Gegenwart eines basischen Puffermittels unterwirft, wobei das entsprechende 5£ , 6<C-Epoxid erhalten wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methylenchlorid, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Chloroform, Brombenzol, o-Dichlorbenzol, Xylol, Äthylendichlorid oder deren Gemische verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ll£ -Acetoxy-5-pregnen-3,2($-bisäthylenketal zu 5Λ,6£- Epoxy-ll£-acetoxypregnan-3,20-dion-3»20-bisäthylenketal epoxydiert.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Pregnen-3»20-dion-3,20-bisäthylenketal zu 5£,6£-Epoxy-

• + -dion-3,20

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pregnan-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal epoxydiert. .

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man llß-Hydroxy-5-pregnen-3,20-dion-3₃20-bisäthylenketal zu 5£. j6<^.-Epoxy-llß-hydroxypregrian-3,20-dion-3*20-bisäthylenketal epoxydiert.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß-Hydroxy-5,l6-pregnadien-20-on zu 5<£ ,6£ -Epoxy-3ßhydroxy-l6-pregnen-20-on epoxydiert.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß~Acetoxy-5,l6-pregnadien-20-on zu 5 S- >& <£ -Epoxy-3ß~acetoxy-l6-pregnen-20-on epoxydiert.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Methy1-3,ll-diketo-5,17(20)-pregnadien-21-oat-3-äthylenketal zu Methyl-5<C >6£ -epoxy-3,ll-dxketo-17(20)~pregnen-21-oat-3-äthylenketal epoxydiert.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 17<£ -Hydroxy-S-pregnen^^O-dion^^O-bisäthylenketal zu 5dC j 6X -Epoxy-17cC -hydroxypregnan-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal epoxydiert.

11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 17«£ -Acetoxy-S-pregnen^^O-dion^^O-bisäthylenketal zu 5<£ jSJZ -Epoxy-17oC -acetoxypregnan-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal epoxydiert.

12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man llß-Hydroxy-21-acetoxy-5,l6-pregnadien-3»20-dion-3»20-bis^äthylenketal zu 5c£ >6<£ -Epoxy-llß-hydroxy-21-acetoxy-l6-pregnen-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal epoxydiert.

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13· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,l6-Pregnadien-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal zu 5<£ j Epoxy-l6-pregnen-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal epoxydiert.

Für: . The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

(Dr.H.Beil) Rechtsanwalt

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