DE2120996B2

DE2120996B2 - Bis-basische Ketone des Dibenzothiophens, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Virusinfektionen

Info

Publication number: DE2120996B2
Application number: DE2120996A
Authority: DE
Inventors: William Lind Cincinnati Albrecht; Robert Willerton Wyoming Fleming
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1970-05-01
Filing date: 1971-04-29
Publication date: 1979-08-02
Also published as: CH560212A5; IE35180L; AT302290B; DE2120996C3; PH9507A; JPS553352B1; IE35180B1; NO131836B; CA950456A; CS180573B2; DE2120996A1; SE387346B; GB1292567A; FR2092120B1; NO131836C; ZA712219B; IL36644A0; BE766577A; HU165245B; FR2092120A1

Description

Y—A—C-f || } 4-C-A-Y

Il /\ A₁

Y-(CH₂J₁-C+ y J 4-C-(CH₂),-Y

10

in der A eine geradkettige oder verzweigtkettige Ci -6-Alkylengruppe bedeutet, und Y a) die Gruppe

R¹

15

— N

R²

darstellt, in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Ci _4-Alkylgruppen bedeuten, oder b) die Reste

umgesetzt wird, oder daß

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen eine Äthylengruppe ( — CH2—CH2) ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,-C

mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-H, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-CH₂CH₂C

30

C-CH₂CH₂-Y

N—

darstellen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze. 2. Verfahren zur Herstellung der Dibenzothiophene gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

umgesetzt wird,

und daß gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Virusinfektionen.

worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und Hai ein Chlor-, Bromoder lodatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-H, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, oder daß
b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemei- worin Y

nen Formell, bei denen A eine 3 bis 6 v> a) die Gruppe Kohlenstoffatome aufweisende Alkylengruppe ist, ein Dicyano-dibenzothiophen der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen definierten bis-basischen Ketone des Dibenzothiophens, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Virusinfektionen. Die bis-basischen Ketone des Dibenzothiophens gemäß der Erfindung besitzen die allgemeine Formel

— N

CN

bO R¹

R²

mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel es

XMg(CH₂)zY, worin X ein Brom- oder Chloratom darstellt, ζ darstellt, in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Ci-4-Alkylgruppen bedeuten, oder
b) den Piperidino-, 4-Methylpiperidino-oder Morpholinrest bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 sind gegen Virusinfektionen wirksam.

Wie ails der Formel I ersichtlich ist, sitzt jede der basischen Ketogruppen, also jede der Gruppen

Ii

—C—A—Y

an einer beliebigen Stelle eines der Benzolringe des tricyclischen Ringsystems des Dibenzothiophens und ersetzt eines der vier Wasserstoffatome. Es kann somit eine dieser basischen Ketogruppen eines der Wasserstoff atome in der 1- bis 4-Stellung des Dibenzothiophens ersetzen, und die andere der basischen Ketogruppen kann eines der Wasserstoffatome in der 6- bis 9-Stellung des Dibenzothiophens ersetzen.

Vorzugsweise sitzt eine der basischen Ketogruppen ; an der 2-Stellung, und die andere der basischen Ketogruppen an der 6- oder 8-Stellu;ig des Dibenzothiophens.

Jede der Reste A in der allgemeinen Formel I stellt eine Alkylengruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen dar, die entweder geradkettig ist und dann der Formel

-CH₂-(CH₂),-

mit der Bedeutung von 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 5 für s entsprechen kann, oder verzweigtkettig ist. Die einzelnen Alkylengruppen A können untereinander gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die beiden Alkylengruppen A identisch. Beispiele für Alkylengruppen A sind unter anderem die Methylen-, 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1,4-ButyIen-, 1,5-Pentylen-, jo 1,6-Hexylen-, 2-Methyl-l,4-butylen-, 2-Äthyl-l,4-butylen- und 3-Methyl-l,5-pentylengruppe. Jede der Aminogruppen

R¹

35

— N

welche Y bedeuten kann, kann eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein, wobei letztere bevorzugt ist. Die Reste R¹ und R² können untereinander gleich oder verschieden sein und Wasserstoff oder die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, oder sec.-Butylgruppe bedeuten.

Y kann ferner die Piperidino-, 4-Methylpiperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I sind

2,6-Bis-(dimethylaminoacetyl)-

dibenzothiophen,
2,8- und 2,6-Bis-(2-diäthylaminoacetyl)-

dibenzothiophen,
2,8- und 2,6-Bis-(2-piperidinoacetyl)-dibenzothiophen,

2,8-Bis-(4-diäthylaminobutyryl)-

dibenzothiophen,
2,8-Bis-(5-diäthylaminovaleryl)-dibenzothiophen,

2,8-Bis-(4-aminobutyryl)-dibenzothiophen, ijo

2,8-Bis(diäthylaminoacetyi)-

dibenzothiophen,
2,8-Bis-(4-äthylaminobutyryl)-

dibenzothiophen,
3,7- Bis-(4-diäthylaminobutyryl)- υ^Γ>

dibenzothiophen,
2,6- und 2,8-Bis-(piperidinoacetyl)-dibenxothiophen.

2,8-Bis-(3-piperidinopropionyl)-

dibenzothiophen,
3,7-, 2,8- und 2,6-Bis-(4-piperidinobutyryl)-

dibenzothiophen,
2,8-Bis-(5-piperidino-4-methyl-valeryl)-

dibenzothiophen,

2,8-Bis-(4-morpholinobutyryl)-dibenzothiophen,
2,8-Bis[4-(4-methylpiperidino)-butyryl]-

dibenzothiophen,
2,8-Bis-(5-dibutylaminovaleryl)-,
2,8-Bis-(5-amino-3-methylvaleryl)-und
2,8-Bis-(5-äthylamino-3-methyl-valeryl)-

dibenzothiophen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind, wie erwähnt, auch in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren verwendbar. Zu diesem Zwecke brauchbare anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Brauchbare organische Säuren sind beispielsweise Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure. Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure oder 2-Phenoxybenzoesäure oder aber Sulfonsäuren, wie z. B. Methansulfonsäure oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Es können Salze mit 1 MoI oder 2 Mol Säure hergestellt werden. Die Salze können mit Kristallwasser oder im wesentlichen wasserfrei erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können an Tiere, beispielsweise Warmblüter, insbesondere Säugetiere, zur Verhinderung einer Infektion, beispielsweise zur Verhinderung von Picornaviren, wie z. B. Encephalomyocarditis, Myxoviren, wie z. B. Influenza A₂ (Jap/305), Arboviren, wie z. B. Semliki Forest, Herpesviren, wie z. B. Herpes simplex, und Poxviren, wie z. B. Vaccinia IHD, verabreicht werden. Falls Verbindungen der allgemeinen Fmormel I prophylaktisch verabreicht werden, soll dies innerhalb eines Zeitraumes von 0 bis 96 Stunden vor der Infektion des Tieres mit dem pathogenen Virus geschehen.

Falls Verbindungen der allgemeinen Formel I nach erfolgter Infektion verabreicht werden, soll dies innerhalb eines Zeitraumes von einem Tag bis zwei Tagen nach der Infektion mit dem pathogenen Virus geschehen, um die Auswirkung einer solchen Infektion zu verhindern.

Die zu verabreichenden Mengen an Verbindungen der allgemeinen Formel I hängen von der Art der Virusinfektion bzw. der zu erwartenden Virusinfektion, der Stärke der Infektion, der Art der allfälligen zusätzlichen Behandlung, der Häufigkeit der Verabreichung von Einzeldosen, dem Ausmaß der erwünschten Wirkung und dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Körpergewicht des zu behandelnden Tieres ab. In der Regel werden Verbindungen der allgemeinen Formel I pro Einzeldosis in einer Menge von 0,1 bis etwa 10 mg/kg intraperitioneal, in einer Menge von 0,1 bis etwa 250 mg/kg intravenös, in einer Menge von 0,1 bis etwa 50 mg/kg subkutan, in einer Menge von 0,1 bis etwa 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 250 mg/kg, oral, in einer Menge von 0,1 bis etwa 10 mg/kg intranasal (Instillation) und in einer Menge von 0,1 bis etwa 10 mg/kg in Form eines Aerosols verabreicht (Einzeldosen, bezogen auf kg Körpergewicht des Tieres).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Lösungen oder Suspensionen in einem üblichen nicht-toxischen pharmazeutischen Träger oral, topisch, buccal, intranasal oder parenteral verabreicht werden.

Eine Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch folgendes Reaktionsschema

+ Y-H

Y— A—C-f Il J -j-C—A—Y

erläutert, in welchem A und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, und Hai ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Bis-(co-halogenalkanoyl)-dibenzothiophene der allgemeinen Formel 1, in welchen die Substituenten in 2,6-Stellung oder 2,8-Stellung stehen, können durch Acylieren von Dibenzothiophen nach Friedel-Crafts hergestellt werden, wobei als Acylierungsmittel beispielsweise

Chloracetylchlorid,

Bromacetylbromid,

3-Chlorpropionylchlorid,

4-Chlorbutyrylchlorid,

5-Chlorvalerylchlorid,

S-ChloM-methylvalerylchloridoder

5-Chlor-3-methyl-valerylchlorid
verwendet werden können.

Diese Art der Acylierung von Dibenzothiophen kann selbstverständlich unter Verwendung verschiedenster Lösungsmittel und unter Verwendung verschiedenster Lewis-Säuren als Katalysator vorgenommen werden, wobei die Umsetzungstemperatur und die Umsetzungsdauer optimalen Umsetzungsbedingungen entsprechend gewählt werden können. Vorzugsweise wird 1 Äquivalenz Dibenzothiophen mit 2,5 Äquivalent des Acylierungsmittels in Methylenchlorid vermischt, anschließend dem erhaltenen Gemisch Aluminiumchlorid unter dauerndem Kühlen auf eine Temperatur unter 0°C in mehreren Anteilen zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter dauerndem Rühren auf einer Temperatur unter 0⁰C gehalten, worauf nach erfolgter Zugabe des Aluminiumchlorids die Temperatur in der Regel auf 25 bis 40⁰C ansteigen gelassen und während 12 bis 36 Stunden auf dem gewählten Wert gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann in üblicher Weise durch Zersetzen des entstandenen Komplexes mit einem Gemisch aus Eiswasser und Salzsäure aufgearbeitet, worauf die erhaltene Verbindung aus Methylenchlorid, Chloroform od. dgl., umkristallisiert wird. Diese Arbeitsweise kann insofern variiert werden, als es möglioch ist, die Zugabe des Acylierungsmittels und der Lewis-Säure- oder die Reihenfolge der Zugabe des aromatischen Kohlenwasserstoffs und der Lewis-Säure umzukehren. Das stärker reaktionsfähige Bis-(ü)-iodalkanoyl)-dibenzothiophen kann aus dem entsprechenden Bis-Chlor-derivat durch Halogenaustausch nach der Methode von Conant-Finkelstein hergestellt werden.

Bei der Acylierung von Dibenzothiophen nach Friedel-Crafts entsteht hauptsächlich das 2,S-Bis(ü)-halogenalkanoyl)-dibenzothiophen, jedoch entstehen nebenbei auch beträchtliche Mengen der anderen Isomeren. Durch geeignete Wahl der zum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittel können

ίο diese Isomere voneinander getrennt werden.

Im Rahmen der durch das Reaktionsschema 1 veranschaulichten Umsetzung wird als Verbindung der Formel 2 je nach dem einzuführenden Substituenten Y Ammoniak oder eine Ammoniak liefernde Verbidung, wie z. B. Hexamethylentetramin, ein Amin, beispielsweise ein primäres Amin, wie Athylamin oder Propylamin. oder ein sekundäres Amin, wie z.B. Diethylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin oder Morpholin verwendet.

Die Aminierung von Bis-(w-halogenalkanoyl)-dibenzothiophenen der Formel ! kann unter verschiedensten Bedingungen vorgenommen werden. Es ist beispielsw. eise möglich, die Verbindung der Formel 1 mit einem großen Überschuß eines Amins der Formel 2 zu erhitzen und hierbei das überschüssige Amin gleichzeitig als Reaktionsmedium und als Halogenwassersloffacceptor zu verwenden. Diese Methode ist insbesondere bei Verwendung leicht zugänglicher Amine einse'.zbar, die aus dem Reaktionsgemisch leicht, beispielsweise durch Abdestillieren unter vermindertem Druck oder Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser, abgetrennt werden können. Es ist ferner möglich, 1 Äquivalent der Verbindung der Formel 1 mit 4 Äquivalenten eines Amins der Formel 2 in einem Lösungsmittel, beispielsweise in aromatischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, in cyclischen Älhern, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Ketonen, wie z. B. Aceton oder Butanon, oder in aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, oder aber auch in Gemischen solcher organischer Lösungsmittel mit Wasser zu erhitzen. Bei Umsetzung von Verbindungen der Formel 1, in welchen das Halogen Chlor ist, mit einer Verbindung der Formel 2 kann die Reaktion häufig durch Zusatz von Nalrium- oder Kaliumiodid gefördert werden, wobei es möglich ist, das eingesetzte Iodid in stöchiometrischer Menge oder lediglich in katalytisch wirkender Menge zu verwenden. Gelegentlich kann es von Vorteil sein, pro

Äquivalent des Bis-(oj-halogenalkanoyl)-dibenzothiophens der Formel 1 lediglich 2 Äquivalente der Verbindung der Formel 2 einzusetzen und dann a!s Halogenwasserstoffacceptor eine anorganische Base, beispielsweise pulveriges Natrium- oder Kaliumcarbo-

nat, im Überschuß zu verwenden. Die Umsetzung ist hierbei in der Regel bei Arbeitstemperaturen von 20 bis 150° C innerhalb 12 bis 72 Stunden abgeschlossen.

Falls flüchtige Amine verwendet werden, wird die Umsetzung zweckmäßig unter Druck in einem Autoklaven vorgenommen.

Alternativ kann auch ein Bis-ketal eines Dibenzothiophens der allgemeinen Formel I aminiert werden, wobei dieses Bis-ketal durch Umsetzung des entsprechenden Bis-(ü)-halogenalkanoyl)-dibenzothiophens der Forts mel 1 mit überschüssigem Orthoameisensäureäthyiester in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. Salzsäure, während mehrerer Tage in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Tetrahydro-

furan, hergestellt werden kann.

3 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkylenbrücke A aufweisende Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzung eines Grignard-Reagens mit einem Dinitril des Dibenzothiophens entsprechend dem Reaktionsschema

(3)

+ XMg(CH₂LY (4)

Y-(CH₂J₁-C-P ft 1 V^C-<^CH2)-^Y (5)

CH₃C

+ Y-H

CH₂O

(6)

(2)

(7)

hergestellt werden, in welchem X Brom oder Chlor bedeutet, ζ eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt und Y nur solche der oben angegebenen Reste Y darstellt, in welchen am Stickstoffatom kein Wasserstoffatom sitzt. Die Umsetzung läuft bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 80°C innerhalb 1 bis 24 Stunden ab. Das Grignard-Reagens der Formel 4 kann durch Umsetzung von Magnesium mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel

X(CH₂)^Y

in welcher X, ζ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden. Bei der erwähnten Umsetzung wird als Lösungsmittel vorzugsweise Tetrahydrofuran verwendet.

Dicyanobenzothiophene der Formel 3 können aus den entsprechenden bekannten Diamino-dibenzothiophenen durch Diazotieren und anschließendes Umsetzen der Tetrazoniumsalze nach Sandmeyer oder aus bekannten Dibenzothiophendicarbonsäuren durch Dehydratisieren der daraus hergestellten Säureamide hergestellt werden.

Als Alkylenbrücke A das Brückenglied

-CH₂-CH₂-

aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in welchen Y den Rest eines sekundären Amins darstellt, können auch nach Mannich nach dem Reaktionsschema

hergestellt werden. Bei Umsetzung von 1 Äquivalent der Verbindung der Formel 6 mit zumindest 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel 2 und zumindest 3 Äquivalenten Formaldehyd (7) verläuft die Umsetzung in Lösungsmitteln wie z. B. Wasser, Essigsäure, Äthanol, Butanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran und bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels innerhalb 1 bis 24 Stunden. Der Formaldehyd kann hierbei in zwei verschiedenen Formen, und zwar als Formalin (35%ige wässerige Formaldehydlösung) oder als Paraformaldehyd eingesetzt werden. Falls Formalin verwendet wird, kann die Umsetzung in einer Suspension der Verbindung der Formel 6 aber auch in Anwesenheit eines ein homogenes Reaktionsgemisch ergebenden Lösungsvermittlers, beispielsweise Methanol, vorgenommen werden. Falls Formaldehyd in Form von Paraformaldehyd eingesetzt wird, wird die Umsetzung in einem der oben angegebenen organischen Lösungsmittel vorgenommen, wobei es manchmal zweckmäßig ist, während er Umsetzung oder gegen Ende der Umsetzung Salzsäure zufließen zu lassen, um das Depolymerisieren des Formaldehyds zu fördern.

Das bei dieser Umsetzung eingesetzte sekundäre Amin der Formel 2 kann in das Reaktionsgemisch in Form des Hydrochloride oder in Form der Base mit anschließender Umwandlung in das Hydrochlorid durch Zusatz von Salzsäure eingebracht werden. Als sekundäre Amine können hierbei beispielsweise Dimethyiamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-MethyIpiperidin oder Morpholin verwendet werden.

Das Diacetyldibenzothiophen der Formel 6 kann durch Acylieren von Dibenzothiophen nach Friedel-Crafts oder durch Umsetzung von Dicyanodibenzothiophen der Formel 3 mit einem Methylmagnesiumhalogenid hergestellt werden. Das Dicyanobenzothiophen kann in der oben angegebenen Weise hergestellt werden.

Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2,6-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzothiophen

Ein Gemisch aus 14,0 g (0,036 Mol) 2,6-Bis-(4-ch!orbutyry!)-dibenzothiophen, 24,7 g (0,29 Mol) Piperidin, 12,0 g (0,072MoI) Kaliumiodid und 300 ml Butanon wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 1000 ml Wasser verdünnt wurde. Es schied sich hierbei ein Feststoff ab, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde und beim Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton die erwünschte Verbindung vom F. 106 bis 108° C, lieferte.

Das für die Herstellung der Verbindung dieses Beispiels benötigte 2,6-Bis-(4-chlorbutyryl)-dibenzothiophen war wie folgt erhalten worden: Zu einer auf 0⁰C gekühlten Lösung von 200 g

(1,09 !v|ol) Dibenzothiophen und 380 g (2,7 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid in 21 Methylenchlorid wurden in mehreren Anteilen 360 g (2,7MoI) Aluminiumchlorid unter Rühren gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtempratur gerührt und dann in ein Gemisch aus Eiswasser und Salzsäure gegossen wurde. Das Methylenchloriü wurde abgetrieben. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Chloroform wurde die erwünschte Verbindung mit F. 147 bis 148,5^oC,erhaltea

Beispiel 2 Beispiel 6

2,8-Bis-(4-morpholinobutyryl)-dibenzoihiophcndihydrochlorid

Eine Lösung von 20 g (0,05 Mol) 2,8-Bis-(4-chIorbutyryl)-dibenzothiophen, 32 g (0,32 Mol) Morpholin und 2,0 g Kaliumiodid in 500 ml p-Dioxan wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und dann mit 70 ml Wasser verdünnt, womit ein halbfester Körper entstand, der zunächst mit Wasser gewaschen und dann in Methylenchlorid gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff versetzt, wobei ein Niederschlag entstand, der durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat die erwünschte Verbindung vom F. 24 Ibis 242° C lieferte.

Das zur Herstellung der Verbindung dieses Beispiels benötigte 2,8-Bis-(4-chlorbutyryl)-dibenzothiophen wurde wie das im Beispiel 1 verwendete 2,6-lsomere hergestellt, jedoch mit dem Unterschied, daß das erhaltene Rohprodukt aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton umkristallisiert wurde: F. 131 bis 133° C.

Beispiel 3
2,8-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzothiophen

Ein Gemisch aus 28,0 g (0,072 Mol) 2,8-Bis-(4-chlorbutyryl)-dibenzothiophen, 49,4 g (0,58 Mol) Piperidin, 2,0 g Kaliumiodid und 200 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Parr-Bombe unter Rühren 24 Stunden auf 135°C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert, und das erhaltene Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft wurde, der durch Waschen mit Wasser und zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton die erwünschte Verbindung vom F. 93 bis 95° C lieferte.

Die zur Hersteilung der Verbindung dieses Beispiels benötigte Ausgangsverbindung wurde wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt.

Beispiel 4

2,8-Bis-[4-methylpiperidino)-butyryl]-dibenzothiophen

Nach der in Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 57,42 g (0,58 Mol) 4-MethyIpiperidin anstatt des Piperidins die erwünschte Verbindung beim Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton erhalten; F. = 136 bis 137,5⁰C, λ !„'"" = 260, Ei*= 1280.

Beispiel 5

2£-Bis-[4-(dimethylamino)-butyryl]-dibenzothiophen-dihydrochlorid

Nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 200 ml einer 25°/oigen wässerigen Lösung von Dimethylamin statt des Piperidins 23-[4-(dimeftylamino)-butyryl]-dibenzothiophen erhalten, das in Äther gelöst und mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff behandelt wurde, wobei ein Niederschlag entstand, der beim Umkristallisieren aus Methanol-Aceton die erwünschte Verbindung lieferte; F. 276 bis 277.

Gemisch aus 2,6- und 2,8-Bis-(diäthylaminoacetyl)-dibenzothiophen-dihydrochlorid-dihydrat

Ein Gemisch aus 14,0 g (0,042 Mol) 2,6- und 2,8-Bis-(chIoracetyl)-dibenzothiophen, 100 ml Diäthylamin und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur

lu gekühlt und filtriert, worauf das erhaltene Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt wurde, der in Äiher gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff behandelt, worauf der entstandene Niederschlag aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert wurde. Es wurde so das gewünschte Gemisch erhalten; F. 203 bis 207°C.

Das zur Herstellung des Verbindungsgemisches dieses Beispiels als Ausgangsmaterial benötigte Isomerengemisch war wie folgt erhalten worden:

Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 1,09 Mol Dibenzothiophen und 2,7 Mol Chloracetylchlorid in 2 I Methylenchlorid wurde unter Rühren portionsweise mit 2,7 Mol Aluminiumchlorid versetzt, wonach das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt

_>-, und sodann in ein Gemisch aus Eiswasser und Salzsäure gegossen wurde. Das Methylenchlorid wurde abgetrieben. Das gewünschte Isomerengemisch wurde durch Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol erhalten; F. 210

jo bis 212° C.

Beispiel 7

2,6- und 2,8-Bis-(dimethylaminoacetyl)-dibenzothiophen-dihydrochlorid-dihydrat

Ein Gemisch aus 14,0 g (0,042 Mol) 2,6- und 2,8-Bis-(chloracetyl)-dibenzothiophen, einem großen Überschuß an Dimethylamin und 150 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Parr-Bombe 20 Stunden auf 65 bis

•to 75° C erhitzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt wurde, der in Äther gelöst und mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat

4"> wurde das gewünschte Isomerengemisch erhalten; F. 2i5bis2i7⁼C.

Das für die Herstellung des Gemischs dieses Beispiels benötigte Ausgangsgemisch war auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise erhalten worden.

Beispiel 8

2,8-Bis-(dimethylariinoacetyl)-dibenzothiophencihydrochlorid

Ein Gemisch aus 18,4 g (0,05 Mol) 2,8-Bis-(bromacetyl)-dibenzothiophen, 25 g (0,57 Mol) Dimethylamin- und 350 ml Tetrahydrofuran wurde in einer aus rostfreiem Stahl bestehenden Bombe 3 Stunden auf 60°C erhitzt, worauf überschüssiges Amin und Lösungs mittel im Vakuum abgedampft wurden. Der erhaltene Niederschlag wurde in Äther gelöst und mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff behandelt Der hierbei entstandene Niederschlag lieferte beim Umkristallisieren aus Methanol-Äther die erwünschte Verbindung; R >340°C

Das für die Herstellung der Verbindung dieses Beispiels benötigte 2£-Bis-{bromacetyl)-dibenzothiophen war wie folgt erhalten worden:

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,019 Mol) 2,8-Diacetyl-dibenzothiophen in 200 ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 6,1 g (0,038 Mol) Brom in 25 ml Chloroform unter Rühren und unter gelindem Rückfluß gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erwärmt worden war, wurde das

Reaktionsgemisch gekühlt, worauf der hierbei entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert wurde. Das umkristallisierte Produkt stellte die erwünschte Verbindung dar. F. 187 bis 189°C (Zers.).

Claims

Patentansprüche:

1. Dibenzo-thiophc ^verbindungen der allgemeinen Formel

O O

Ii

eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist, und Y alle der in Anspruch 1 angegebenen Reste Y mit Ausnahme jener bedeuten kann, bei welchen an das Stickstoffatom ein Wasserstoffatom gebunden ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel