DE2120996A1 - Bis-basische Ketone von Dibenzothiophen, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hievon und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIFL-CHSM-WALTER Bf 11 ALFRED HOiPPEHER
DR. JUR-DiPL-CHiM. iUf. WOLW DR". JUR. HANS CHR. BEiL j

623 FRANKFURTAM MAIN-HOCHST ■ ADELONSTKASSE 5»

2120996 2 8. April 1971

Unsere Nr..17 051

filohardeon-Merrell Ino. in New York (USA)

Bis-baeische Ketone von Dibenzothiopheh, pharmazeutisoh verträgliohe Säureadditlonssalze hlevon und Verfahren zur • Herstellung derselben .

Die Erfindung bezieht sich auf neue Bis- -baelsche Ketone von Dibenzothiophen, pharnazeutisoh verträgliche Säureadditionssalze hievon und Verfahren zur Herstellung derselben.

Diese neuen blsbasisohen Ketone des Dibenzothiophene besitzen die allgemeine Formel

• (I)

-i-

109 847/198

BAD ORIGINAL

in welcher A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylenbrticke mit 1 bis etwa 6 C-Atomen darstellt und jeder der Reste Y _Λ - ·

a) die Gruppe -N

12 worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen und der Doppelbindung in anderer Stellung als der !-Stellung der Alkenylgruppe sind, oder

" b) die Gruppe w*""7?bH ) >

worin η eine ganze Zahl von 4 bis 6 und R-' Wasserstoff oder eine an irgendein C-Atom der heterocyclischen Gruppe gebundene niedere Alkylgruppe alt i bis etwa-4 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, oder

c) die Gruppe -n

4 worin X Sauerstoff oder der Rest NR alt der Bedeutung von Wasserstoff oder nieder Alkyl ait 1 bis etwa 4 C-Atomen ist, oder

d) die Gruppe -»' (Ofe£ (GH₂)_B , worin ρ 2 oder 3 und m 1 oder 2 1st, oder

e) die Gruppe S Il

worin q gleich ist 1 oder 2 und r eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und r gleich 3 sein muß wenn q gleich 1 ist, darstellt· .

Die erfindungsgemäO herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I sind gegen Virueinfektio mn wirksam.

!09847/1988 ^ _omQmAL

Vie aus Formel I ersichtlich ist, sitzt jede der

basischen Ketogruppen, also jede der Gruppen ii , an

-C-A-Y

einer beliebigen Stelle eines der Benzolringe des tricyclischen Ringsystems des Dibenzothiophene und ersetzt eines der vier Wasserstoffatome. Es kann somit eine dieser basischen Ketogruppen eines der Wasserstoffatome in der i-Stellung bis 4-Stellung des Dibenzothiophens ersetzen und die andere der basischen Ketogruppen eines der Wasserstoffatome in der 6-Stellung bis 9-Stellung des Dibenzothiophens ersetzen· Vorzugsweise sitzt eine der basischen Ketogruppen an der 2-Stellung und die andere der basischen Ketogruppen an der 6- oder 8-Stellung des Dibenzothiophens.

Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen, wenn

R^J

Y den Rest -N'

darstellt, die allgemeine Formel

-A-N

,(Ia)

wenn Y den Rest

Formel

(CHs)₁

darstellt, die allgemeine

i (CH₂)

R³

C-A-N (CH₂)

wenn Y den Rest -N χ darstellt, die allgemeine Formel

,(Ie)

-3-

1098Ä 7/1988

wenn Y den Rest meine Formel

darstellt, die allge-

j (CH₂kNcH₂)_p N-A-H

und wenn Y den Rest gemeine Formel

-N

7S

!-A-N (CH₂)p

_daP8tellt, die all-

.— CH

— (CH₂)

-CH

A, R¹,

In den obigen allgemeinen Formeln Ia bis Ie besitzen 3

R²,

R , X, n, m, p, q und r die oben angegebene Be-

deutung.

Jeder der in den obigen Formeln Ia, Ib, Ic, Id und Ie aufscheinenden Reste A stellt eine Alkylengruppe mit 1 bis etwa 6 C-Atomen dar, die entweder geradkettig ist und dann der Formel -CHg-(CH-) - mit der Bedeutung von 0 oder einer ganzen Zahl von 1 bis 5 für s entsprechen kann oder verzweigtkettig ist. Die einzelnen Alkylengruppen A können untereinander gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die beiden Alkylengruppen A identisch. Beispiele für Alkylengruppen A sind unter anderem die Methylen-, 1,2—Äthylen-, i,3-Propylen-, 1,4-Butylen-, i,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Methyl-i,4-butylen-, 2-Äthyl-l,d-butylen- und 3-Methyl- -i,5-pentylen-gruppe. "

Jede der Aminogruppen —N

in Verbindungen der

allgemeinen Formel Ia kann eine primäre, sekundäre oder ter-

1 2

tlHre Aainogruppe eein.Die Reste R und R können unter-

-4-

109847/1988

einander gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit i bis etwa 6 C-Atomen, eine Cycloalkyl gruppe mit 3 bis 6 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen und der Doppelbindung in anderer Stellung ale der 1-Stellung der Alkenylgruppe bedeuten. Vorzugsweise ist jede der Aminogruppen ^.R¹ eine tertiäre Amino-

^N<

gruppe.

Unter dem Ausdruok niedere Alkylgruppe sind in Verbindungen der Formel Ia geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen zu verstehen. Beispiele für solche niedere Alkylgruppen R¹ oder R² in Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind unter anderem die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, , sec.-Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl- und n-Hexyl-gruppe. Beispiele für in Verbindungen der Formel Ia auf-

i 2 scheinende Cyoloalkylgruppen R oder R sind unter anderem die Cyolopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe.

Beispiele für in Verbindungen der allgemeinen Formel

1 2

Ia aufscheinende Alkenylgruppen R oder R , in welchen die Doppelbindung in anderer Stellung als der 1-Stellung der Alkenylgruppe aufscheint, sind unter anderem die Allyl-, ■3-Bütenyl- und 4-Hexenylgruppe.

*■'- -Jede der in Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

aufscheinenden heterocyclischen Gruppen der Formel

ⁿ kann eine den in Pharmazeutika häufig vorliegenden Oialkylaminogruppen (niedere Alkylgruppen) äquivalente monocyclische heterocyclische Gruppe oder eine substituierte monooyolische heterocyclische Gruppe sein. Bei den in Verbindungen der Formel Ib aufsoheinenden heterocyclischen Gruppen handelt es sich um 5-, 6- oder 7-gliedrige Gruppen, d.h. daß in der obigen Formel η den Wert 4, 5 oder 6 annehmen kann. Der Substituent R kann eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe sein und an irgendein Kohlenstoffatom des heterooyollsohen Ringes gebunden •ein, Jedooh kann R^J auoh für Vaeserstoff stehen. Beispiele

1.0 9 8 4.7/ 19 8.8

R3

für mögliche Gruppen der Formel .^ '(cn ) sind unter

anderem die Piperidino-, Pyrrolidino-, 4-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino, ^-tert.-Butylpiperidino-, 4-Benzylpiperidino- und 4-Phenylpiperidino-gruppe.

Jede der in Verbindungen der allgemeinen Formel Io aufscheinenden Gruppen _ζ _χweist zusätzlich zum in der

Formel aufscheinenden Stickstoffatom ein weiteres Hetero-

u atom auf, da X Sauerstoff oder den Rest-N-R bedeuten kann· R kann hiebei Wasserstoff oder eine geradkettige oder ver— zweigtkettige niedere Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen

P sein· Beispiele für heterocyclische Gruppen der Formel

sind unter anderem die Morpholine-, Piperazino- und N- . -(nieder)Alkylpiperazino-gruppe, wie die N-Methyl- oder N-Äthylpiperazino-gruppe.

Jede der in Verbindungen der allgemeinen Formel Id aufscheinenden bicyclisohen heterocyclischen Gruppen der

Formel / - '^—^\ kann einen 8—, 9— oder 10-glie—

-N (CH₂)p (CHg)_n,

drigen Ring darstellen, da ρ den Wert 2 oder 3 und m den Wert 1 oder 2 annehmen kann. Beispiele für solche bicyclische heterocyclische Gruppen sind unter anderem die 3-Azabicyclo-/3._v2.2/nonan-3-yl-t 9-Azabicyclo^.3·i/nonan-9-y 1-, 6- -Azabicyclop.2.i/oetan-6-yl und 8-Azabicyclo/3.2.i/octan- -8-yl-gruppe.

Jede der in Verbindungen der allgemeinen Formel Ie aufscheinenden ungesättigten monocyclisehen heterocyclischen Gruppen der Formel •(CH₂)_q—^CH kann ein 5-_f 6- oder

Il

-v Il

7-glledriger Ring sein, da q den Wert i oder 2 und r den Wert I» 2 oder 3 annehmen kann, Jedoch r gleich 3 sein muß, wenn

1098A7/1988

■ q gleich i ist. Unter diesen Bedingungen liegt die Doppelbindung in dieser heterocyclischen Gruppe an anderer Stelle als in ot, O-Stellung zum Stickstoffatom. Beispiele für solche monocyclische heterocyclische Gruppen sind die 3-Pyrrolino- -gruppe und die i,2_f3,6-Tetrahydropyridylgruppe.

Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel. I sind 2,8-Bis-(4-diäthylaminobutyryl)-dibenzothiophen, 2,8-Bis-(5-diäthylarainovaleryl)- -dibenzothiophen, 2,8-Bis-(4-aminobutyryl)-dibenzothiophen, 2,8-Bis-(diäthylaminoacetyl)-dibenzothiophen, 2,8-Bis-(4- -äthylaminobutyryl)-dibenzothiophen, 3»7-Bis- (4-diäthy laminobutyryl)—dibenzothiophen, 2_f8-Bis-(4-dialIylarainobutyry1)- -dibenzothiophen, 2,8-Bis-(3-piperidinopropionyl)-dibenzothiophen, 2,6-Bis-(ⁱi-piperidinobutyryl)-dibenzothiophen, 2,8-Bis— (5—piperidino-^-methyl-v. a-leryl)-dibenzo thiophen, 2,8-Bis-(4-raorpholinobutyryl)-dibenzothiophen, 2,8-Bis-/i»- —(4-methylpiperidino)-butyryl/-dibenzothiophen, 2,8-Bis- -/5-(i»2,3_>6-tetrahydropyridino)-valeryl/-dibenzothiophen, 2,8-Bis-^i-(3-azabicyclo/3.2.27nonan-3-yl)-butyryl7-clibenzothiophen, 2,8-Bis-/4-(N-methylpiperazino)-butyryl/-dibenzothiophen u.dgl.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind, wie erwähnt, auch in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren verwendbar. Zu diesem Zwecke brauchbare anorganische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Brauchbare organische Säuren sind beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure oder 2-Phenoxybenzoesäure oder Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder 2-Hydroxyäthansulfon- ■äure. Es kttnnen Salze alt 1 Mol oder 2 Mol Säure herge-

-7-

10 9 8 4 7/1988

212G996

stellt werden. Die Salze können mit Kristallwasser öder im wesentlichen wasserfrei erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können an Tiere, beispielsweise Warmblüter, insbesondere Säugetiere, zur Verhinderung einer Infektion] beispielsweise zur Verhinderung von Picornavirusen wie Encephalomyocarditis, Myxovirusen wie Influenza A_g (Jap/3O$), Arbovirusen wie Semliki Forest, Herpesvirusen wie Herpes^!simplex und Poxvirusen wie Vaccinia IiIO verabreicht werden.'Falls Verbindungen der all— gemeinen Formel I prophylaktisch verabreicht werden, soll dies innerhalb eines Zeitraumes von O bis 96 Stunden vor der Infektion des Tiers mit dem pathogenen Virus geschehen. Falls Verbindungen der allgemeinen Formel I nach erfolgter Infektion verabreicht werden, soll dies innerhalb eines Zeitraumes von einem Tag bis zwei Tagen nach der Infektion mit dem pathogenen Virus geschehen, um die Auswirkung einer sol-

j -φ, - ■ ι

.chen Infektion zu verhindern. I ί

Die zu verabreichenden Mangen an Verbindungen der allgemeinen Formel I hängen von der Art der Virusinfektion bzw. der zu erwartenden Virusinfektion, der Stärke der Infektion, der Art der allfälligen !zusätzlichen Behandlung, der Häufigkeit der Verabreichung von Einzeldosen, dem Ausmaß der erwünschten Wirkung und dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Körpergewicht des zu behandelnden Tieres, ab. In der Regel werden Verbindungen der allgemeinen Formel I pro Einzeldosis in einer Menge von 0.1 bis etwa 10 mg/kg intraperi'toneal, in einer Menge von 0,1 bis etwa 2,50 .mg/kc intravenös, in einer Menge von 0,1 bxs etwa 50 mg/kg/subkutan, in einer Menge von 0,1 bis etwa 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 250 mg/kg, oral, in einer Menge von 0,1 bis etwa 10 mg/kg intranasal (instillation) und in einer Menge von 0,1 bis etwa 10 mg/kg in Form eines Aerosols verabreicht (Einzeldosen bezogen auf kg Körpergewicht des Tieres).

Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Lösungen oder Suspensionen in, einem üblichen nicht-toxischen pharmazeutischen Träger oral, topisch, buooalj intranaeal oder parenteral verabreicht werden. '

ι -β- ' i

^w^uo^ "10984^/1988

Eine Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird duroh das folgende Reaktion·-· ■ohena .

Formel 1 ,μ

erläutert, in welchem A und Y die oben angegebene !Bedeutung besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod.stehen kann·

j Bi8-(6)-halogenalkanoyl)i-dibenzothiophen der allgemeinen Formel I₁ in welchen die Substituenten in 2.6-Stel-, lung oder 2,8-Stellung stehen, können duroh Acylieren von Dibenzothiophen nach Friedel-Crafts hergestellt werden, wobei als Acylierungsmlttel beispielsweise Chloracetylchlorid, Bromacetylbromld, 3-Chlorpropiönylchlorid, '»-Chloi'butyryl-

. Chlorid, 5-Chlorvalerylohlorid,¹ S-Chlor-^-methyl-valerylohlorid, 5f-Chlor-3-raethyl-valeriylchlorid u.dgl. verwendet

•werden können· j j

Diese Art der Acylierung von Dibenzothiophen kann selbstverständlich unter Verwendung verschiedenster Lösungsmittel und unter Verwendung verschiedenster Lewis-Säuren als Katalysator vorgenommen werden_t| wobei die Umsetzungstemperatur und die Umsetzungsdauer optimalen Umsetzungsbedingungen entsprechend gewählt werden können. Vorzugsweise wird 1 Äquivalent Dibenzothiophen mit 2,5 Äquivalenten eines Acylierungsmittele in Methylenchlorid vermischt, anschlies- eend dem erhaltenen Geaisoh Aluainluaohlorid unter dauerndem

, Kuhlen auf eine Temperatur unter OC in aehreren Anteilen

ι t

-9i

,1098

A ■
S ι

zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter dauerndem Rühren auf einer Temperatur unten O⁰C gehalten, worauf nach abgeschlossener Zugabe des Aluminiumchloride die Temperatur allenfalls auf 25 bis 4O°C absteigen gelassen und während 12 bis 36 Stunden auf dem gewählten Wert gehalten wird· Das Reaktionsgemisch wird sodann in üblicher Weise durch Zersetzen des entstandenen Komplexes mit einem Gemisch aus Eiswasser und Salzsäure aufgearbeitet, worauf, die erhaltene Verbindung aus Methylenchlorid, Chloroform od.dgl., umkristallisiert wird. Diese Arbeitsweise kann insofern variiert werden als es möglich ist, die Zugabe des Acylierungsmittels und der Lewis-—Säure oder die Reihenfolge der Zugabe des aromatischen Kohlenwasserstoffs und der Lewis—Säure umzukehren. Das stärker reaktionsfähige Bis-(OJ-jodalkanoyl)-dibenzothiophen kann aus dem entsprechenden Bischlor-derivat durch Halogenaustausch nach der von Conant-Finkelstein angegebenen Methode hergestellt werden. ' '

: Bei der Acylierung von Dibenzothiophen nach Friedelcrafts entsteht hauptsächlich das 2,8-Bis(6>halogenalkanoyl)-dibenzothiq >hen, jedoch!entstehen nebenbei;auch beträchtliche Mengen der anderen Isomeren. Durch geeignete Wahl der zum Umkristallisieren!verwendeten Lösungsmittel können diese Isomere voneinander getrennt werden.

Im Rahmen der durch das Reaktionsschema 1 veranschaulichten Umsetzung kann als Verbindung der Formel 2 Ammoniak oder eine Ammoniak liefernde Verbindung wie Hexamethylentetramin od.dgl· oder ein Amin, beispielsweise ein primäres Amin wie Äthylamin, Propylamin od.dgl. oder ein sekundäres Amin wie Diäthylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4- -Methylpiperidin, Morpholin, Piperazin, N-Äthylpiperazin, 6-Azabieye1 o/3.2.i7octan, 1,2,3,6-tetrahydropyridin od.dgl. verwendet werden. ι

Die Aminierung von Bis-(6£*halogenalkanoyl)-dibenzothiophenen der Formel 1 kann unter verschiedensten Bedingungen vorgenommen werden. Es ist beispielsweise möglich, eine Verbindung der Formel i mit einem großen Überschuß eines

I · · 1

Amins der Formel 2 zu erhitzen und hiebe! das Überschüssige

! I -10- !

I 109847/1988 '

Amin gleichzeitig als Reaktionsmedium und als Halogenwasserstoffacceptor zu verwenden. Diese Methode ist insbesondere bei Vervendung leicht zugänglicher Amine einsetzbar, die aus dem Reaktionsgemisch leicht, beispielsweise durch Abdestillieren unter vermindertem Druck oder Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser abgetrennt werden können. Es ist weiters möglich i Äquivalent der Verbindung der Formel 1 mit k Äquivalenten eines Amins der Formel 2 in einem Lösungsmittel, beispielsweise in aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol od.dgl·, in cyclischen Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan od.dgl·, in Ketonen wie Aceton, Butanon od.dgl. oder in aprotischen Lösungsmitteln wie Ν,Ν-Dimethyl— formamidί Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd od.dgl. aber auch in Gemischen solcher organischer Lösungsmittel mit Wasser zu erhitzen. Bei Umsetzung von Verbindungen der Formel 1, in welchen das Halogen von Chlor gebildet ist, mit einer Verbindung der Formel 2 kann die Reaktion häufig durch Zusatz von Natriumiodid oder Kaliumiodid gefördert werden, wobei es möglich ist, das eingesetzte Jodid in stöchiometrischer Menge oder bloß in katalytisch wirkender Menge zu verwenden. Gelegentlich kann es Von,Vorteil sein, pro Äquivalent des BiS-(CiT-halogenalkanoyl)-dibenzothiophens der Formel i¹ lediglich 2 Äquivalente der Verbindung der Formel 2 einzusetzen und dann als Halogenwasserstoffacceptor eine anorganische Base, beispielsweise pulveriges Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat, im Überschuß zu verwenden. Die Umsetzung ist hiebfei in der Regel bei Arbejitstemperaturen von 20 bis 150°C innerhalb 12 bis 72 Stundet! abgeschlossen.

Falls flüchtige Amine verwendet werden, wird die Umsetzung zweckmäßig unter Druck in einem Autoklaven vorgenommen· I

Alternativ kann auch ein Bis-ketal eines Dibenzothiophene der allgemeinen Formel 1 aminiert werden, wobei : : dieses Bis-ketal durch Umsetzung des entsprechenden Bis- -(C*T-halogenalkanoyl)-dibenzothiophens der Formel i mit

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2120396

Al

überschüssigem Orthoameiscnsäureäthylester in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise Salzsäure, während mehrerer Tage in einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Tetrahydrofuran od.dgl., hergestellt werden kann. 3 bis 6 C-Atome in der Alkylenbrücke A aufweisende Verbindungen der Formel I können' auch durch Umsetzung eines Grignard-Reagens mit einem Dinitril des Dibenzothiophene entsprechend dem Reaktionsschema

XMg(CH₂ )_s Y

hergestellt werden, in welchem X Brom oder Chlor bedeutet, ζ eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellt und Y nur solche der oben angegebenen Reste Y darstellt, in welchen am Stickstoffatom kein Wasserstoffatom sitzt.

'Die Umsetzung läuft bei'Temperaturen zwischen Rauratemperaiur und etwa 80°C innerhalb 1 bis 2k Stunden ab. Das Grignard-Reagens der Formel h kann durch Umsetzung von Magnesium mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel

x(ch₂)_zy ;

in welcher X, ζ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Bei der erwähnten Umsetzung wird als Lösungsmittel vorzugsweise Tetrahydrofuran verwendet. ,Dicyanobenzothiophene der Formel 3 können aus den

-12-

1098471/1988

entsprechenden bekannten Diaroino-dibenzothiophenen durch Diazotieren und anschließendes Umsetzen der Tetrazoniutnsalze nach Sandmeyer oder aus bekannten Dibenzothiophendicarbonsäuren durch Dehydratisieren der daraus hergestellten. Säureamide hergestellt werden.

Als Alkylenbrücke A das Brückenglied -CH₂-CH₂- aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Y den Rest eines sekundären Amins darstellt, können auoh nach Mannich nach dem Reaktionsschema

. CH₃'

Y-H

CH₂O ' T

YCH₂CH₂C

0 ¹CCH₂CH₂Y

hergestellt werden. Bei Umsetzung von 1 Äquivalent der Verbindung der Formel 6 mit zumindest 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel 2 und zumindest 3 Äquivalenten Formaldehyd (7) verläuft die Umsetzung in Lösungsmitteln wie Wasser, Essigsäure, Äthanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran od. dgl. und bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels innerhalb 1 bis 24 Stunden. Der Formaldehyd kann hiebei in zwei '. verschiedenen Formen, u.zw. als Formalin (35 #ige wässerige. * Formaldehydlösung) oder als Paraformaldehyd eingesetzt werden. Falls Formalin verwendet wird, kann die Umsetzung in einer Suspension der Verbindung der Formel 6 aber auch in Anwesenheit eines ein homogenes Reaktionsgemisch ergebenden

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Lösungsvermittlers, beispielsweise Methanol, vorgenommen werden. Falls Formaldehyd in Form von Paraformaldehyd eingesetzt wird, wird die Umsetzung in einem der oben angegebenen organischen Lösungsmittel vorgenommen, wobei es manchmal zweckmäßig ist, während der Umsetzung oder gegen Ende der Umsetzung Salzsäure zufließen zu lassen, Um das Depolymerisieren des Formaldehyds zu fördern.

Das bei dieser Umsetzung eingesetzte sekundäre Amin der Formel 2 kann in das Reaktionsgemisch in Form des Hydrochloride oder in Form der Base mit anschließender Umwandlung in das Hydrochlorid durch Zusatz von Salzsäure eingebracht werden. Als sekundäre Amine können hiebei beispielsweise Diraethylamin, Dibutylamin, Piperidin, 4-Methylpiperidin, Morpholin, N-Äthylpiperazin, o-Azabicyclo/^^^i/octan od.dgl. verwendet werden.

Das Diacetyldibenz-othiophen der Formel 6 kann durch Acylieren von Dibenzothiophen nach Friedel-Crafts oder durch Umsetzung von Dicyanodibenzothlophen der Formel 3 mit einem Methylmagnesiumhalogenid hergestellt werden. Das Dicyanobenzothiophen kann in der oben angegebenen Weise hergestellt werden. ■ ·

Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführüngs— beispiele näher erläutert.

Beispiel 1% 2,8-Bis-(4-Chlorbutyryl)-dibenzothiophan

Zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 200 g (l,09 Mol) Dibenzothiophen und 380 g (2,7 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid in-2 1 Methylen*--chlprid wurden in mehreren Anteilen 36O g (2,7 Mol) AluminiuiJiqhlorid unter Rühren gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 2k Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Eiswasser und Salzsäure gegossen wurde. Das Methylenchlorid wurde abgetrieben. Das erhaltene Rohrprodukt wurde aus Chloroforra-Acetori umkristalli· siert und lieferte die erwünsbhte Verbindung miti Pp * 131 Ms 133⁰C,Χ^Η = 263, fjj = 1700. I

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Beispiel 2: 2,6-Bis~(*i-Chlortmtyry 1)-dibenzothiphen

Beim Arbeiten nach der in Beispiel i angegebenen Arbeitsweise wurde durch Umkristallisieren des Rohprodukts aus Chloroform die erwünschte Verbindung mit Fp = 147 bis

= 256, eJJ_b = 1190 erhalten.

Beispiel 3: '

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von Chloracetylchlorid statt des 4- -Chlorbutyrylohlorids ein Gemisch aus 2,6- und 2,8-Bis- -(Chloraoetyl)-dibenzothiophen erhalten, das beim Urakristalli· siren aus Dimethylformamid-Methanol mit Fp = 210 bis 212⁰C anfiel.

Beispiel k: 5«7-Dicyano-dibenzothiophen '

Ein Äquivalent 3»7-Diamino-dibenzothiophen /it.Brown et al. J.Am. Chem. Soc. TjL* i*65 (1952.)./ wurde in verdünnter Salzsäure gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf O⁰C gekühlt und mit 2,2 Äquivalenten Natriumnitrit versetzt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit Natrium· karbonat neutralisiert und dann in mehreren Anteilen mit 2,5 Äquivalenten Cuprocyanid unter Rühren versetzt, womit die erwünschte Verbindung erhalten wurde, die noch aus Dimethyl formamid-Vasser umkristallisiert wurde.

Beispiel 5 s 2 + 8-Dicyano-dibenzothi-ophen

Zu einem Gemisch aus 1 Äquivalent 2,8-Dibenzothiophen-dicarbonsäure, welche durch Umsetzung von Dibenzothio— phen mit Oxal>ichlorid nach Friedel-Crafts hergestellt worden war, und 2,2 Äquivalenten p-Toluolsulfonsäureamid wurden 4,5 Äquivalente Phosphorpentachlorid gegeben, worauf das Reaktionsgemisch nach dem Abklingen der anfänglichen Umsetzung auf 200⁰C erhitzt wurde, um aus dem Reaktionsgemisch flüchtige Nebenprodukte abzutreiben. Der hlemit erhaltene feste Rückstand wurde gekühlt und In einem Gemisph aus

-15-

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Pyridin und Wasser aufgenommen, worauf die erhaltene pension filtriert wurde, der Filterrückstand mit Wasser genwaschen und in verdünnter Natriumhydroxydlösung 4ispergiert wurde. Die erhaltene Suspension wurde nochmals filtriert, worauf dqr Niederschlaig jgit Wasser gewaschen würge* Der Niederschlag stellte g,8^Dicyaiio-ben2iothiophen dar» das noch aus DimethylformamideWasser umkristallisiert werden kann· In ähnlicher Weise kann auch 2,6-Dicyano«-difeeii?Pthiophen hergestellt werden,

Beispiel 6; 2,S^Bis-Cs^Chlorvaleryl)-dibenzothiophen

Eine Lösung von 26,1 g (Q_tIkZ Mol) Dibenzothiophen und 55*5 g (0,554 Mol) 5«(Chlorvalerylchlorid in 1500 ml Methylenchlorid wurde auf -20°C gekühlt und dann unter ra-» schein Rühren mit 29,8 g )0,298 Mol) Aluminiumchlorid versetzt, worauf das Heaktionsgenjisch lh .btundem, bei ltaumtem-!· peratur gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und konz. Salzsäure gegossen wurde. Die sich hiebe! abtrennende or«· ganische Phase wurde mit wässeriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert, worauf das erhaltene Piltrat zur !Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus j&thylacetat umkri.-stallisiert wurde. Das umkristallisierte Produkt stellte die erwünschte Verbindung dar. ,

Beispiel 7; 2v8^Bis*g(!^^

1>hen

Nach der in Beispiel i angegebenen Arbeitsweise vur« de unter Verwendung der äquivalenten Menge 5-Chlpr^3_!-methyX- ^-valerylehlorid statt des ^-.Chlor-butyrylehlorids die ge^ wünschte Verbindung erhalten. Das S-Chlor^S-methyl-valeryl« Chlorid kann durph Umsetzung von ß-Methyl-<r s-valerolacton mit Thionylchlorid und wasserfreiem Zinkchlorid fö,Wheeler und U. de RadTlgusz, J^Orf.Gliem.^l, *227 (196^)_/ hergestellt werden»

109 8-47

Beispiel 8: Bis-Diäthylketal des 2,8-Bis«-(5-chlor-3-methyl-

-valeryl)-dibenzothiophens

Ein Gemisch aus 42,1 g (0,12 Mol) 2,8-Bis-(5~chlor- -3-raethyl-valeryl)-dibenzothiophen, 95,0 g (0,64 Mol) Orthoameisensäureäthylester, 10 ml äthanolischer HCl und 800 ml Tetrahydrofuran wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, worauf überschüssige Säure neutralisiert und das erhaltene Gemisch in 2,0 1 kaltes Wasser gegossen wurde. Die erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und schließlich vom Lösungsmittel befreit, womit die erwünschte Verbindung in Form eines amberfarbenen viskosen Öles erhalten wurde.

Beispiel 9 j 2«6-Bis-(4-piperidonobutyryl)~dibenzothiophen

Ein Gemisch aus 14,0 g (0,036 Mol) 2,6-Bis-(4-chlorbutyryl)-dibenzothiophen, 24,7 g (0,29 Mol) Piperidin, 12,0 g (0,072 Mol) Kaliumjodid und 300 ml Butanon wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt ,und mit 1000 ml Wasser verdünnt wurde. Es schied sich hiebei ein Feststoff ab, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde und beim Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton die erwünschte Verfiiftäung mit Fp = 106 bis 108⁰C, J^CHCl- = 256, - . ■■·:-■■:- %a$x*--'i- /-■-■ max

^Elcm " ⁹^⁷ -!'!»ierte-.

Beispiel 10: 2,8~Bis-(4-morpholinobutyryl)-dibenzothiophen. - .dlhydrochlorid

Eine Lösung von 20 g (0,05 Mol) 2,8-Bis-(4-chlorbutyryl)-diiienzothiophen,-32 g (0,32 Mol) Morpholin und 2,0 g Kaliumjodid in 500 ml p-Dioxan wurde 72 Stunden auf Rückfluß erhitzt, worauf das ,Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und dann mit 7OO ml Wasser Verdünnt, womit ein halbfester Körper entstand, der zunächst mit Wasser gewaschen und dann in Methylenohlorid gelöst wurde· Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser

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gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff versezt, womit ein Niederschlag entstand, der durch Umkristallisieren aus Methanol·» -Äthylacetat die erwünschte Verbindung mit Fp = 241 bis

242°C 1 ^Et0H - 240 E^1%

^{2k2 c}» λπ,_3Χ - ^⁰' Hem = 968 lieferte.

Beispiel 11: 2,8-Bis-(4-piperidonobutyryl)-dlhenzothiophcn

Ein Gemisch aus 28,0 g (0,072 Mol) 2,8-Bis-(4-chlorbutyryl)-dibenzothiophen, 49,4 g (0,58 Mol) Piperidin, 2,0 g Kaliumiodid und 200 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Paar- -Bombe unter Rühren 24 Stunden auf 125°C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft wurde, der durch Waschen mit Wasser und zweimaliges Umkristallisieren - aus Aceton die erwünschte Verbindung mit Fp = 93 bis 95 C,

260, E^ = 1380 lieferte, lern

Beispiel 12: 2,8-Bis-/4~(4-mcthylpiperidino)-»butyryTj£· —dibenzothiophen

Nach der in Beispiel 11 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 57,42 g (0,58 Mol) 4-Methylpiperidin statt des Piperidins die erwünschte Verbindung beim Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton mit Fp = 136 bis 137,5°C,

Er, = 1280 erhalten, lern

Beispiel 13: 2.8-Bis-A-(diraethylamino)-butyry:i/-dibenzo-

thiophen.dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 11 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 200 ml einer 25 ^igen wässerigen Lösung von Dimethylamin statt des Piperidins 2,8-Bis-/4- -(dimethylamino)-butyryl/-dibenzothiophen erhalten, das in

-18-

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Äther gelöst mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoft hehandoIt wurde, womit ein Niederschlag entstand, der beim Um« kristallisieren aus Methanol-Aceton die erwünschte Verbln·* dung mit _Fp ^ _{276 W8}. 277,5°C,X^ * 26l_f E^ == 1240 lieferte«

Beispiel lh ι Ein Gemisch aus 14,0 g (0,042 Mol) 2,6- und 2,8-Bis-(chloracetyl)-dibenzothiophen, 100 ml Diäthylamin und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden unter Huckfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, worauf das erhaltene FiItrat im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt wurde, der iß Äther gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff behandelt, worauf der entstandene Niederschlag aus Methanol·* -Äthylacetat umkristallisiert wurde« Es wurde so ein Gemisch aus 2,6- und 2,8—Bi s- (diäthylaminoaeetiyl)-dibenzothiophen. .Plhydrachlorid.Dihydrat mit Fp s 203 bis 207⁹C,

KT = 857, «J*. = «48 erhalten. Beiapiel 15: 3«7-Bis-(4<-plperldlnobutyryl)-dibenzothiophen.

.Dlhydrochlorid

^u einer liösung von g_f5 Äquivalenten 3«*Piperidinopropylraagnesiurochlorid (hergestellt durch Umsetzung von Magnesium und ^Piperidinöpropylehlorid in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise eine Lösung von 1 Äquivalent 3,7*^ -DicyanQ-dibenzothiQphen in Tetrahydrofuran gegeben, worauf das Reaktionsgemisch zunächst 2 Stunden mäßig unter Rückfluß erhitzt und dann k Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Durch Behandeln des Reaktionsgemisehes mit gesättigter Ammonchloridlösung bis zur vollständigen Ausfüiiung des Magnesiumsalzes wurde der Grignard»-Komplex zersetzt· Das erhaltene Gemisch wurde sodann filtriert und im Vakuum isu einem Rückstand eingeengt, der unter Erwärmen in verdünnter SaIz-

10 9 8 4 7/19 8 B

säure gelöst wurde. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, worauf das erhaltene Filtrat alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther extrahiert wurde. Die erhaltenen Extrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff versetzt, womit die erwünschte Verbindung auskristallisierte, die durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat noch weiter gereinigt wurde.

Beispiel l6; Nach der in Beispiel 15 angegebenen Arbeits- * weise wurde unter Verwendung äquiymolarer Mengen an 2,6- bzw· 2,8-Dicyano-dibenzothiophen statt des 3,7-Dicyano-dibenzüthiophens 2,6-Bis-(^/t*-piperidinobutyryl)-dibenzothiophen. .Dihydrochlorid bzw. 2,8-Bis-(^/t-piperidinobutyry,l)-dibenzothiophen.Dihydroehlorid hergestellt.

Beispiel 17: Ein Gemisch aus 14,0 g (0;042 Mol) 2,6- und 2,8-Bis-(chloracetyl)-dibenzothiophen, einem großen Überschuß an Dimethylamin und 150 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Paar-Bombe 20 Stunden auf 65 bis 75°C erhitzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt wurde j der in Äther gelöst mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff behandelt wurde, womit ein Gemisch aus 2,6- und 2,8-Bis-(dimethylaminoacetyl)-dibenzothiophen tDihydrochlorid.Dihydrat erhalten wurde, das beim Umkristallisieren aus Methanol—Äthylacetat mit _{pp = 215 bis 21?}a_{c χ}Η 0 _{= R}i% _{m Qf)2}

IUaX χ C Um

erhalten wurde.

Beispiel 18: Nach der in Beispiel 17angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von Piperidin in großem Überschuß statt des Dimethylamine 2,6- und 2,8-Bis-(piperidinoacetyl)— -dibenzothiophen.Dihydrochlorid erhalten« ■

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Beispiel 19? 2,8-Bis-(5-dibuty!aminovaleryl)-dibenzothiophcn Ein Gemisch aus 31,1 g (0,074 Mol) 2,8-Bis-(5-chlorvaleryl)-dibenzcthiophen, 150 ml Dibutylamin, 2,0 g Kaliumjodid und 100 ml Tetrahydrofuran wurde in einer Paar-Bombe 20 Stunden auf 120°C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch auf ein Volumen von 100 ml eingeengt und dann mit 600 ml Wasser versetzt wurde. Der hiebei entstandene Niederschlag stellte die erwünschte Verbindung dar, die noch aus Äther-Aceton umkristallisiert wurde.

Beispiel 20: 2,6-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzothiophen.

.(bis-dihydrogencitrat)

Nach der in Beispiel 9 angegebenen Arbeitsweise wurde 2,6-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzothiophen hergestellt, das dann durch Umsetzung mit 2 Äquivalenten Zitronensäure -in heißem Butanon in die -gewünschte Verbindung übergeführt wurde, die dann noch aus Methanol-Butanon umkristallisiert wurde.

Beispiel 21; Nach der in Beispiel 11 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung äquimolarer Mengen an 3-Azabicyclo- ^3.2.2/nonan, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, N-Methylpiperazin, 4-Phenylpiperidin, N-Methy1eyelohexylamin bzw. Diallylamin statt des Piperidins 2,8-Bis-/4-(3-azablcyclo/3.2.2/nonan- -3-yl)—butyrylZ-dibenzothiophen, 2,8-Bis-/4-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl-l)-butyryl/-dibenzothiophen, 2,8-Bis-/4- -(N-methylpiperazino)-butyryl/-dibenzothiophen, 2,8-rBis- -^t-(4-phenylpiperidino)-butyryi/-dibenzothiophen, 2,8-Bis-—£k—(N-methylcyclohexylaminoJ-butyry!/-dibenzothiophen bzw. 2,8-Bis-(4-diallylaminobutyryl)-dibenzothlophen hergestellt·

Beispiel 22: 2,8-Bis-(5-amino-3-methyl-valeryl)-dibenzo-

thiophen.Dihydrochlorid

Eine Lösung von 1 Äquivalent des Bis-diäthylketals von 2,8-Bis-(5-chlor-3-methyl-valeryl)-dibenzothiophen und 2,4 Äquivalenten Hexamethylentetramin in Äthanol wurde 48. Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Reaktionsge-Qlsch mit 3 n-UCl angesäuert und mehrere Stunden stehengelassen wurde· Anschließend wurde das Lösungsmittel unter

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.21-

Xl

vermindertem Druck abgetrieben, womit die erwünschte Verbindung erhalten wurde, die durch Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat noch weiter gereinigt wurde,

Beispiel 23; 2,8-Bis-(5-Äthylamino-3-methy1-valery1)-

-dibenzothiophen.Dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 22,angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von Äthylamin in 100-fachem Überschuß statt des Uexamethylentetramins die erwünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 24; 2_t8-I3i3-(3-piperidinopropionyl )-dibenzothiophen.

„Dihydrochlortd

k Eine Lösung von 13,4 g (0,05 Mol) 2,8-Diacotyldibenzo-

thiophen, 4,5 g (0,15 Mol) Paraforraaldehyd und'12,2 g (0,1 Mol] Piperidin.Hydrochlorid in 200 ml Butanol wurde 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das beim Abkühlen des Reaktionsgemisches auskristallisierende Rohprodukt lieferte beim Umkristallisieren aus Methanol-Äthylacetat die erwünschte Verbin— . dung.

Beispiel 25? 2_f8-Bis-(bromacetyl)-dibenzothiophen

Zu einer Lösung von 5,0 g (0,0l°/ Mol) 2,8-Diacetyl- -dibenzothiophen in 200 ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 6,1 g (0,038 Mol) Brom in 25 nil Chloroform unter Rühren und unter gelindem Rückfluß gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, worauf der hiebei entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert wurde. Das umkristallisierte Produkt stellte die erwünschte Verbindung mit Fp = 187 bis 189°C (Zers.) dar.

Beispiel 26; 2_<6-Bis-(bromacetyl)-dibenzothlophen

Nach der in Beispiel 25 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 5»0 g (0_f0i9 Mo¹.) 2,6-Diacetyl- -dibenzothlophcn statt des 2,8-Diaeetyl-dibenzothiophens die erwünschte Verbindung erhalten.

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Beispiel 27: 2,S-Bis-Cdimethylamlnoacetyl)-dibenzothiophcn»

.DihydrochlorId

Ein Gemisch aus 18,4 g (θ,05 Mol) 2,8-Bis-(bromacetyl)· -dibenzothiophen, 25 g (0,57 Mol) Dimethylamin und 350 ml Tetrahydrofuran wurde in einer aus rostfreiem Stahl bestehenden Bombe 3 Stunden auf 60°C erhitzt, worauf überschüssiges Amin und Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurden und der erhaltene Niederschlag in Äther gelöst mit in Äther gelöstem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Der hiebei entstandene Niederschlag lieferte beim Umkristallisieren aus Methanol-Äther die erwünschte Verbindung mit Pp = ^> 34O°C, X»2° = 261, E*. - 1236.

Beispiel 28: Nach der in Beispiel 27 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung eines großen Überschusses an Diethylamin bzw. Piperidin statt des Dimethylamine 2,8-Bis- -(2-diäthylaminoacetyl)-dibenzothiophen.Dihydrochlorid bzw. 2,8-Bis—(2-piperidinoacetyl)-dibenzothiophen.Dihydrochlorid hergestellt.

Beispiel 29: 2_T6-Bis-(dimethylaminoacetyl)-dihenzothiophen. _i

.Dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 27 angegebenen Arbeitsweise wurde unter Verwendung von 18,4 g (0,05 Mol) 2,6-Bis-(brom~ acetyl)-dibenzothiophen statt des 2,8-Bis-(bromacetyl)- -dibenzothiophene die erwünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 30: Nach der in Beispiel 27 angegebenen Arbeitsweise wurden unter Verwendung von 18,4 g (0,05 Mol) 2,6- -Bis-bromacetyl-dibenzothiophen statt des 2,8-Bis-bromacetyl-dibenzothiophens bzw. unter Verwendung von 4}.,6 g (0,57 Mol) Diäthylamin bzw. 48,4 g (0,57 Mol) Piperidin statt des Dimethylamins 2,6-Bis-(diäthylaminoacetyl)-dibenzothiophen.Dihydrochlorld, 2,6-Bis-(piperidinoacetyl)-dibenzothiophen.Dihydrochlorid hergestellt.

Patentansprüche:

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109847/1988 /, .-.

Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1· Bisbasisohe Dibenzothiophene der allgemeinen Formel

   in welcher A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit i bis etwa 6 C-Atomen bedeutet und Y

   R¹
   a) die Gruppe -N^*^

   12

   in welcher R und R gleich-oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit i bis" 4κ

   C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen oder eine Alkenylgruppe mit 5 bis 6 C-Atomen und der Doppelbindung an anderer Stelle als der !-Stellung der Alkenylgruppe ist, oder

   b) die Gruppe -_N (CH₂I_n '

   in welcher η eine ganze Zahl von 4 bis 6 und R Wasserstoff oder eine an irgendeines der C-Atome der heterocyclischen Gruppe gebundene niedere Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen, Phenylgruppe oder Benzylgruppe ist, oder

   c) die Gruppe -NX

   in welcher X Sauerstoff oder der Rest -NR mit der Bedeutung von Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis

   4
   etwa 4 C-Atomen für R ist, oder ' ■

   d) die Gruppe / " ^\ _s

   -N (CH^Tp (CH₂)_m

   -24-

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   in welcher ρ gleich 2 oder 3 ist und m gleich 1 oder 2 ist oder

   e) die Gruppe

   (CH₂)_r-CH

   in welcher q gleich 1 oder 2 und r gleich 1, 2 oder 3 sind, worin, wenn r gleich 3 ist, q gleich 1 ist, sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze einer solchen Base.

   2. Dibenzothiophene nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Gruppen Q an die 2-Stellung des

   Dibenzothiophenrings, und die andere der Gruppen -C-A-Y an die .. 6- oder 8-Stellung des Dibenzothiophenrings gebunden ist.

   3. Dibenzothiophen nach Anspruch 2, dadurch gekenn-

   -n:

   zeichnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe R be-

   deutet.

   ¹I. Dibenzothiophen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß A eine niedere Alkylenbrücke mit 1 bis 4-C-AtO-

   1 2 men, und jeder der Reste R und R eine -niedere Alky!gruppe bedeutet.

   5. Dibenzothiophen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe ,

   bedeutet. · -N

   6. Dibenzothiophen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß jedes der Brückenglieder A eine n-iedere Alkylenbrücke mit 1 bis Ij-C-Atomen bedeutet und jedes η gleich 5 ist.

   7. Dibenzothiophen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe bedeutet. . ~\_J*

   8. Dibenzothiophen nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff bedeutete

   - 25 1098 4 7/1988

   9« Dibenzothiophen nach Anspruch 2₉ dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe > ~~P^\

   - ' -N (CH₂)p (CH₂)_m

   bedeutet. · \

   10. Dibenzothiophen naoh Anspruch 2. dadurch zekenn-

   zeiohnet, daß jeder der Reste Y die Gruppe (^cH₂)q—GH

   bedeutet. (CH₃),.-CH

   11. 2,6-Bis-(dimethylaminoacetyl)-dibenzothiophen bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon.

   12. 2,8-Bis-(dimethylaminoacetyl)-dibenzothiophen bzw· ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   13. 2,6«-Bis-(diäthylaminoacetyl)-dibenzothiophen bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   14. 2,8-Bis-(diäthylaminoacetyl)-dibenzothiophen bzw· ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon.

   15· 2,6-Bis-(piperidinoacetyl)-dibenzothiophen bzw, ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   16. 2,8-Bis-(piperidinoacetyl)-dibenzothiophen bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   17. 2,8-Bis-(4-piperidinobutyryl)-dibenzothiophen bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon.

   18. 2,8-Bis-_iA-(4-methylpiperidino)-butyryl/-dibenzotiophen bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon. . .

   19. 2,8-Bis-(4-morpholinobutyryl)-dibenzothiophen bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon· .

   20. 2,8-Bis-(4-dimethylaminobutyryl)-dibenzothiophen bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hievon·

   -26- · ·

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   21. Verfahren zur Herstellung von Dibenzothiophenen

   der allgemeinen Formel

   C-A-Y

   .(D

   in welcher A und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen bzw. von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   O J^ ^O

   C-A-]

   HaI-A-C

   -Hai

   in welcher A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-H, in welcher Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird oder daß

   b) bei Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer 3 his 6 C-Atome aufweisenden Alkylen- brUcke A ein Dicyano-dibenzothiophen der allgemeinen Formel

   mit einem Grignard—Reagens der allgemeinen Formel

   XMg (CII₂ )_zY ,

   in welcher X Brom oder Chlor darstellt, ζ eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist und Y alle der in Anspruch 1 angegebenen Reste Y mit Ausnahme jener bedeuten kann, in welchen an das Stickstoffatom ein Wasserstoffatom gebunden ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

   -27-

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   Y-(OH,)_Z-C

   umgesetzt wird, oder daß

   o) bei Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Äthylenbrüoke (-CH₂-CH₂-) als AlkylenbrUoke A eine Verbindung der allgemeinen Formel

   -CH,

   mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-H, in welcher Y die in Anspruch i angegebene Bedeutung be· sitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

   C-CH₃CHa-Y

   umgesetzt wird,

   und daß gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Z in ein SKureadditionssalz Übergeführt wird.

   Für: Richardson-Merrell Inc.

   Rechtsanwalt

   -28-

   109847/1988