DE2065955B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-ThiazolyI)-2-oxotetrahydroimidazol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-(2-ThiazolyI)-2-oxotetrahydroimidazolInfo
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Description
worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest steht, in Gegenwart
oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 80 bis 1800C mit einem 2-Halogenäthylaminhydrohalogenid umsetzt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch aus N-2-ThiazoIyI-urethan der allgemeinen Formel II und 2-Halogenäthylaminhydrochlorid bei 125 bis 135°C rührt und
anschließend die Temperatur auf 165 bis 1800C bringt
Die Erfindung betrifft ein besseres Verfahren zur Herstellung von l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel I
H2C
Die Verbindung der Formel I kann bekanntlich in der
Weise hergestellt werden, daß 2-Aminothiazc! mit 2-Chloräthylisocyanat umgesetzt und der so erhaltene
N-2-Th(azolyI-N'-2-chloräthylharnstoff einer basischen Cyclisierung unterworfen wird (deutsche Auslegeschrift
12 45 971; holländische Patentanmeldung 66 00 708; holländische Patentschrift 1 23 747; britische Patentschrift 9 86 562; ungarische Patentschrift 154 513;
schweizerische Patentschrift 4 00171 und 4 03 780; französische Patentschrift 1345059; HeIv. 49, 2443
[1966]),
Die erste Stufe dieses Verfahrens kann nur schwierig in den Griff bekommen werden und führt zur Bildung
von nachteiligen Nebenprodukten. Darüber hinaus kann sich 2-Hydroxyäthylharnstoff als Nebenprodukt der
zweiten Stufe bilden, wodurch die Ausbeute herabgesetzt wird (US-Patentschrift 31 78 444).
574 bis 575 bekannt, daß Urethane beim Erhitzen mit
Aminen zu substituierten Harnstoffen reagieren.
lendiamin beim Erhitzen unter Atmosphärendruck oder
bei mehrtätigem Aufbewahren in Sodalösung 2-Oxo
imidazolidin ergibt
Außerdem ist Houben-Weyl, Methoden oder organischen Chemie, Vierte Auflage, Band VIII, 1952, Seiten
ι ο 147 und 148 zu entnehmen, daß sich Carbamidsäureester
erst N-alkylieren lassen, wenn sie zuvor in eine
N-Alkaliverbindung überführt worden sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Verfahrens des Standes der
Technik ein besseres Verfahren zur Herstellung des l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazoles der Formel
I, durch welches dieses aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen einfach in einer einzigen Stufe in
überlegener Ausbeute und Reinheit erhalten werden
kann, zu schaffen.
_ Das Obige wurde überraschenderweise durch die hrfindung erreicht
Gegenstand der Erfindung ist das durch den Patentanspruch 1 gekennzeichnete Verfahren.
Vorzugsweise wird bei einer Temperatur von 115 bis
160° C gearbeitet
Eine spezielle zweckmäßige Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist durch den Patentanspruch 2 gekennzeichnet
jo Als N-2-Thiazolylurethan wird im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise N-2-Thiazolyläthylurethan
verwendet
Das erfindungsgemäße Verfahren ist gegenüber dem Stand der Technik überraschend, also ein chemisch
So wurde bei der Umsetzung von 34,4 g N-2-Thiazolyläthylurethan mit 19,1 g der freien Base 2-Chloräthylamin unter denselben Bedingungen, weiche in den
weiter unten folgenden Beispielen 1 und 2 beschrieben
sind, jeweils nur ein teerartiges Produkt erhalten. Die in
beschriebene Umsetzung kann also nicht durchgeführt
werden.
N-(2-ChIoräthyl)-N'-2-thiazolylharnstoff, welcher nach
Chemical Reviews, 65 (1965), Seite 574 bis 575 als Zwischenprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens
gedacht werden könnte, jedoch, wie vorstehend durch experimentelle Ergebnisse nachgewiesen wurde, es
nicht ist, als auch dessen Hydrochlorid ς-^ter den in den
erfindungsgemäßen Beispielen 1 und 2 beschriebenen Bedinjungen, also sowohl in Dimethylformamid als
auch ohne Lösungsmittel erhitzt wurden, durchgeführt In keinem Versuch wurde das gewünschte Reaktions
produkt l-(2-ThiazoIyl)-2-oxotetrahydroimidazol erhal
ten, wobei der als Ausgangsstoff verwendete N-(2-ChIoräthyl)-N'-2-ThiazolyIharnstoff in verminderter Menge rückgewonnen wurde. Dies ist ein eindeutiger Beweis dafür, daß bei der erfindungsgemäßen
so Umsetzung kein N-(2-Chloräthyl)-N'-2*Thiazolylharnstoff als Zwischenprodukt entstehen kann.
In Chemical Reviews, 65, 1965, Seite 574 bis 575 ist
keine Reaktion, bei der ein Salz eines ein aktives Halogen aufweisenden Alkylamines mit einem Urethan
umgesetzt wird, beschrieben. Dies ist eine weitere Tatsache, wegen welcher es unbegründet ist, eine
Analogie zum erfindungsgemäßen Verfahren zu vermuten.
Hinzukommt, daß erfindungsgemäß als der eine
Reaktionsteilnehmer ein 2-Halogenäthylaminhydrohalogenid
und keine freie 2-HaIogenäthylaminbase verwendet wird Nun findet aber nach Seite 575, linke
Spalte, Zeile t4 von unten bis 11 von unten von Chemical Reviews 65, 1965 bei der Reaktion eines
Alkylamines mit einem Urethan in Gegenwart eines Hydrochloridsalzes ein Aminaustausch zu einem N-Alkylaminoäthylurethan
und Ammoniumchlorid statt Daraus hat der Fachmann durch Übertragung auf den vorliegenden Fall erwarten müssen, daß N-Chloräthylurethan
und Thiazol-2-yIammoniumchIorid entstehen
sollte. Daß aber keines dieser Produkte N-2-Chloräthylurethan
und Thiazol-2-ylammoniumchlorid durch Ringschluß
oder anderswie das l-{2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol
ergibt, geschweige denn, daß das zu erwarten war, liegt auf der Hand.
Ferner ist darauf hinzuweisen, daß aus der Entgegenhaltung
Chemical Reviews 65, 1965, Seite 574 bis 575 auch hervorgeht, daß selbst Aminbasen keineswegs
durchwegs mit Urethanen zu substituierten Harnstoffen reagieren, also allgemeine Rückschlüsse bei Verwendung
anderer Ausgangsamine überhaupt nicht möglich sind. So reagiert gemäß Seite 575, linke Spalte, Zeile 10
von unten bis 7 von unten der genannten Druckschrift
Äthylurethan mit Aminen in siedendem Dioxan überhaupt nicht und bei der Reaktion von Hydrazinhydrat
mit Äthylurethan gemäß Seite 575, linke Spalte, Zeile 4 von unten bis letzte Zeile der genannten
Druckschrift entsteht nicht das entsprechende substituierte Semicarbazide sondern Diaminotetrazin. Bei dieser
Sachlage konnte auf C rund der genannten Druckschrift
erst recht nicht vorausgesehen werc^n, was bei der
Umsetzung von N-Heterocyclisch substituierten Urethanen, worum es sich bei den im erfn>J-ungsgemäßen
Verfahren eingesetzten N-2-ThiazoIylurethanen, weiche
von den anderen Urethanen in der Struktur grundlegend verschieden sind, handelt, geschieht
Hinzu kommt, daß gemäß Seite 575, linke Spalte, Zeile 20 von unten bis 15 von unten der genannten
Druckschrift bei der Umsetzung von primären oder sekundären Alkylaminen mit Alkylurethanen Dibutylzinnoxyd
beziehungsweise Kupfer(I)-acetat als Katalysator zu verwenden ist Ohne Katalysator reagieren
nämlich selbst gegenüber den Ausgangsstoffen des erfindungsgemäßen Verfahrens viel einfachere Ausgangsstoffe,
wie N-(PhenyI)-äthylurethan und sek.
Butylamin, nur unter sehr scharfen Reaktionsbedingungen miteinander, wobei dennoch keine brauchbaren
Ergebnisse, wie im Falle der Herstellung der sek. Butylphenylharnstoffes, vorkommen können. Demgegenüber
ist es überraschend, daß die erfindungsgemäße Umsetzung unter unvergleichlich milderen Bedingungen
erfolgt und dennoch entgegen den Erwartungen auf Grund der Umsetzungen des Standes der Technik mit
ihren ganz anderen Mechanismen das gewünschte l-(2-Thiazoly)-2-oxotetrahydroimidazol und noch dazu
in hohen Ausbeuten ergibt
Es ist auch überraschend, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren eine thermische Aktivierung zur
nukleophilen Substitution so glatt geht, also im Gegensatz zur Druckschrift Houben-Weyl, Methoden
der organischen Chemie, vierte Auflage, Band VIII, 1952, Seiten 147 und 148 nicht der Umweg über die
N-Alkaliurethane begangen werden muß. Das erfindungsgemäße
Verfahren ist ein ganz spezieller Fall der thermischen Aktivierung zur nukleophilen Substitution
an Urethanen, die nur dann vonstatten geht, wenn die angegebenen Ausgangsverbindungen umgesetzt werden.
Noch dazu wurde bei Versuchen, bei denen das Natriumsalz (N-Natriumverbindung) von N-2-Thiazolylurethan
sowohl mit der 2-Chloräthylaminbase als
auch mit dem 2-Chloräthylaminhydrochlorid umgesetzt
wurde, in keinem Falle das l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol
als Reaktionsprodukt erhalten, wobei im Falle der Durchführung der Umsetzung bei Raumt«m-
Iu peratur als Reaktionsprodukt das N-2-ThiazoIyIurethan
neben teerartigen Produkten und bei Durchführung der Umsetzung bei einer Temperatur über 900C nur
teerartige Produkte erhalten wurden. Daß gerade in der Weise, wie es auf Grund der allgemeinen Fachkenntnis
is angenommen wurde, das heißt mit den Natriumsalzen
von N-2-Thiazolylurethanen die Umsetzung nicht geht, während in diametralem Gegensatz zu der allgemeinen
Anschauung der Fachwelt, der Unmöglichkeit der Alkylierung von freien Urethanen ohne den Umweg
über die Natriumsalze, die Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei dem N-2-ThiazoIylurethane
mit 2-Ha:ogenäthyiaminhydrohaIogeniden umgesetzt werden, mit den freien N-2-Thiazolylurethanen, und
zwar nur mit diesen, glatt in hohen Ausbeuten vor sich
geht, ist überraschend.
Schon aus dem oben dargelegten geht eindeutig hervor, daß der Ringschluß des erfindungsgemäßen
Verfahrens keine analoge Umsetzung zur in Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, vierte Auflage,
jo zweites Ergänzungswerk, Bad 24, 1954, Seite 3
beschriebenen Umsetzung ist Wie bereits dargelegt, konnte das N-2-Thiazolyl-N-2-aminoäthylurethan als
Base nicht isoliert werden und es ist auch im Schrifttum nicht beschrieben. Hinzu kommt noch, daß wegen der
sehr großen Empfindlichkeit beziehungsweise Unbeständigkeit dieser N-Carbäthoxy-N-2-thiazolyläthylendiaminbase
auf diese sowieso die für die Herstellung des 2-Oxoimidazolidines gemäß der letztgenannten Literaturstelle
angewandten Reaktionsbedingungen, nämlich das Erhitzen unter Atmosphärendruck oJer mehrtägige
Behandlung mit Sodalösung, nicht angewandt werden könnten. Auch durch die letztgenannte Literaturstelle
Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, vierte Auflage, zweites Ergänzungswerk, Band 24,1954, Seite 3
wird die Erfindungshöhe des erfindungsgemäßen Verfahrens noch mehr untermauert So ergibt sich dies
durch deren Betrachtung in Verbindung mit der zugehörigen Originalliteraturstelle »Journal of the
chemical Society« 1929, Seite 39 bis 51, welche in der ersteren referiert ist So ist auf Seite 49, drittletzte Zeile
bis Seite 50, Zeile 15, insbesondere Seite 50, Zeile 7 bis 11, der letzteren angegeben, daß beim Erhitzen auf eine
Temperatur nahe dem Siedepunkt von N-Carbäthoxyäthylendiamin ein Gemisch von Produkten entstand, aus
welchem erst durch Destillation eine Fraktion 2-Oxoimidazolidin
erhalten werden kann, wobei das Übergehen derselben in einem Siedebereich von 314 bis 3200C
die geringe Reinheit des erhaltenen Produktes zeigt Daß diese für ein pharmazeutisches Produkt unannehm-
bo bar wäre, ist klar. Demgegenüber wird im erfindungsgemäßen Verfahren bei einem Erhitzen auf nur 80 bis
180" C unmittelbar die reine Verbindung lnß-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol
erhalten. Auch die auf Seite 50, Zeile 11 bis 13 der genannten Literaturstelle erwähnte
i)5 Alternativherstellung des 2-Oxoimidazolidines durch
mehrere Tage langes Stehenlassen in einer verdünnten wäßrigen Sodalösung war geeignet, vom überraschenderweise
in unvergleichlich geringerer Zeit durchführ-
baren erfindungsgemäßen Verfahren als vermeintlich unannehmbar abzulenken. Aus der genannten Druckschrift geht also hervor, daß die Cyclisierung schon des
einfachen N-Carbäthoxyäthylendiamines zu 2-Oxoimidazolidln nur schwer beziehungsweise unter Entstehen
von die Reinheit des genannten Produktes beeinträchtigenden Nebenproduktes vor sich geht, so daß der
Fachmann annehmen mußte, daß die Cyclisierung der viel komplizierteren N-2-ThiazolyI-N-2-aminoäthylurethane, welche in der Hydrohalogenidsalzform Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind,
erst recht unannehmbar schlecht geht beziehungsweise zu unbrauchbaren Ergebnissen führt Die gegenteilige
erfindungsgemäße Feststellung, daß die N-2-Thiazolyl-N-2-aminoäthylurethanhandihydrohalogenide bei Temperaturen unter 1800C glatt in hoher Ausbeute zu
l-(2-ThJazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol cyclisiert werdet;, was im Gegensatz zu den normalen Gesetzmäßigkeiten der Chemie steht, ist überraschend.
Das erfindungsgemäße Verfahren bringt aber auch einen großen technischen Fortschritt gegenüber dem
Stand der Technik mit sich.
Kurz ausgedrückt werden leicht zugängliche und billige Ausgangsmaterialien verwendet und ist die
Herstellung des Endproduktes in einfacher Weise in einer einzigen Stufe in hoher Ausbeute und Reinheit
ermöglicht
Dabei ist im einzelnen vorab festzustellen, daß die in
der deutschen Auslegeschrift 1245971 angegebenen
Ausbeutewerte nicht zutreffen. Bei der Wiederholung des Beispiels 8 derselben wurde das Endprodukt
l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol nur in einer
Ausbeute von 49% der Theorie, bezogen auf das 2-Aminothiazol, und noch dazu mit vielen Nebenprodukten verunreinigt erhalten. Dies ist hauptsächlich
darauf zurückzufuhren, daß das zur Umsetzung verwendete /J-Chloräthylisocyanat eine instabile gegen
Basen empfindliche Verbindung ist und es, sobald es überschüssig (nocht nicht umgesetzt) vorliegt, schon
durch die Basizität des 2-AminothiazoIes zersetzt wird.
Dies ist der Grund, weswegen das Einhalten eines Zugabezeitraumes von 4 Stunden vorgeschrieben ist Es
wurde jedoch festgestellt, daß die Teerbildung und das Dunkelwerden auch so, das heißt bei einer Gesamtreaktionsdauer von mindestens 24 Stunden, wie es sich aus
der /olgenden Aufstellung ergibt, nicht vermieden werden können.
| Vorbereitung und Kühlen | 0,5 Stunde |
| Zugabe des 0-ChIoräthyl- | |
| isocyanates | 4 Stunden |
| Abdestillieren von | |
| 300 cm3 Aceton | 2 Stunden |
| Zugabe der 2 η Natronlauge | 0,5 Stunde |
| Erwärmen und Destillieren bis | |
| zum Erreichen einer Kolonnen | |
| kopf temperatur von 80° C | 3 Stunden |
| Rühren über Nacht | 14 Stunden |
| 24 Stunden |
In diesem Zusammenhang ist auch zu beachten, daß gemäß Spalte 8, Zeile 2 bis 4 (im Beispiel 8) der
deutschen Autlegeschrift 12 45971 über Nacht zu
rühren ist, was beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht erforderlich ist
Demgegenüber kann die Umsetzung des 2-Aminothiazoles mit Chlorameisensäureestern zur Herstellung
der ei-findungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten N-2-ThiazoIylurethane in Ausbeuten von über 95%
durchgeführt werden. Damit ist die Ausbeute an l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol bei Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens mehr als 60 bis
66% der Theorie, bezogen auf das 2-Aminothiazol, gegenüber nur 49% der Theorie beim Verfahren der
ίο deutschen Auslegeschrift 12 45971. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird also eine wesentliche
Ausbeuteverbesserung erreicht
Noch dazu ist die Reaktionsdauer der Umsetzung von
N-2-ThiazolyIurethanen mit 2-Halogenäthylaminhydro
halogeniden nicht länger als 2 Stunden. Auch die
Umsetzung des 2-Aminothiazoles mit Chlorameisensäureestern zur Herstellung der Ausgangsstoffe N-2-Thiazolylurethane des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
in 2 Stunden durchgeführt werden. Dabei ist bei
Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens die
gesamte Reaktionsdauer von i-AminothiazoI ausgehend zusammen mit der Aufarbeitung des Reaktionsproduktes höchstens 8 Stunden. Demgegenüber beträgt
die Reaktionsdauer beim Verfahren der deutschen
Auslegeschrift 12 45971 wie bereits erwähnt 24
Stunden, so daß bei Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens die Reaktionsdauer nur '/3 der beim
Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 45 971 ist
Ein weiterer erheblicher Vorteil des erfindungsgemä-
jo Ben Verfahrens gegenüber dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 45971 besteht darin, daß im
ersteren Fall kein so schwierig zu handhabendes Ausgangsmaterial wie das ß-Chloräthylisocyanat beim
Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 45971
verwendet werden mu3.
Bezüglich des in der deutschen Auslegeschrift 12 45 971 für das Produkt des Beispiels 8 angegebenen
Schmelzpunktes sei erwähnt daß, wie bereits gezeigt wurde, nach dessen Verfahren nur ein stark verunreinigen tes Produkt erhalten werden kann, dessen Schmelzpunkt unter keinen Umständen 212 bis 214°C ist Dieser
Schmelzpunktwert kann allenfalls nach Umkristallisationen erhalten werden. Demgegenüber kann durch das
erfindungsgemäße Verfahren ein Schmelzpunkt von 208
bis 210° C unmittelbar erreicht werden.
Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise zur Herstellung der am Kohlenstoffatom
in der 5-Stellung des Thiazolringes eine Nitrogruppe
aufweisenden pharmazeutisch wertvollen Verbindun
gen verwendet
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
5 Es wurden 34,4 g N-2-Thiazolyläthylurethan bei 80 bis
1000C in 20 cm3 Dimethylformamid gekist Zur Lösung
wurden unter Rühren 273 g 2-ChloräthyIaminhydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde '/2
Stunde lang auf 125° C und die erhaltene Lösung eine
weitere '/2 Stunde auf 150 bis 1600C gehalten. Das
Reaktionsgemisch wurde auf 6O0C gekühlt und nach
Zugabe von 80 cm3 Wasser bei 6O0C mit Knochenkohle
geklärt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf 6,5 eingestellt
Die ausgeschiedenen Kristalle von 1-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol wurden abfiltriert, mit Wasser
und Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 21,5 g (63% der Theorie; Schmelzpunkt: 208 bis 2100C.
Es wurden 17,2 g N-2-Thiazolyläthylurethan und
133 g 2-Chloräthylaminhydrochlorid bei Zimmertemperatur homogenisiert und dann 30 Minuten lang bei
125 bis 135° C gerührt Die breiige Schmelze wurde
weitere 30 Minuten auf einer Temperatur von 165 bis 1800C gehalten. Die braune homogene Schmelze wurde
auf 900C gekahlt und es wurden 40 cm3 warmes Wasser
zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit Knochenkohle geklart und der pH-Wert der Lösung wurde mit
emer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung zwischen 6
und 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle von 1-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol wurden abfiltriert,
mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11,24 g (67% der Theorie);
Schmelzpunkt: 208 bis 2100C.
8
Beispiel 3
Es wurden 22,0 g N-2-Thiazolylphenylurethan und
133 g 2-Chloräthylaminhydrochlorid bei Zimmertem-
ri peratur homogenisiert, worauf das Gemisch 30 Minuten
lang bei 125 bis 135° C gerührt wurde. Die breiige Schmelze wurde weitere 30 Minuten auf 165 bis 1800C
gehalten. Die braune homogene Schmelze wurde auf 904C gekühlt Nach Zugabe von 40 cm3 warmem
ίο Wasser wurde die erhaltene Lösung mit Knochenkohle
geklart und der pH-Wert der Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung zwischen 7 und 8
eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle von 1(2-ThiazoIy!)-2-oxotetrahydroimidazol
wurden abfiltriert,
I) mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 11,68 g (69% der Theorie); Schmelzpunkt: 208 bis 2100C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-2-Thiazolylurethan der allgemeinen Formel II
H O
I Il
-N—C—O—R
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |