DE1941564B2 - Verfahren zur Herstellung von Di-(33-dioxopiperazin-1 -yl)alkanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Di-(33-dioxopiperazin-1 -yl)alkanderivaten

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DE1941564B2
DE1941564B2 DE1941564A DE1941564A DE1941564B2 DE 1941564 B2 DE1941564 B2 DE 1941564B2 DE 1941564 A DE1941564 A DE 1941564A DE 1941564 A DE1941564 A DE 1941564A DE 1941564 B2 DE1941564 B2 DE 1941564B2
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dioxopiperazin
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Justus Kenneth Macclesfield Cheshire Landquist (Grossbritannien)
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

CH, · CO
worin R1 und R2, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein π Wasserstoffatom oder ein Methylradikal darstellen, oder worin R1 und R2 miteinander unter Bildung eines Cyclobutanrings verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkylendiamin-tetraessigsäurederivat der allgemeinen Formel:
HOOC CH, R1 R2 CH, · COOH
N-CH · CH - N / \
HOOC CH, CH, COOH
worin R' und R2 die o. a. Bedeutungen haben, mit einem Urethan der allgemeinen Formel:
RJO · CO ■ NH2
worin R' ein Äthyl- oder n-Propylradikal darstellt, auf eine Temperatur von mindestens 1400C erhitzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur 140 bis r, 1800C beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart von einem halogenisierten aromatischen Kohlenwasserstoff als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als halogenisierter Kohlenwasserstoff 1,2,4-Trichlorbenzol verwendet wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Di-(3,5-dioxopiperazin-l-yl)alkanderivaten. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Art sind in den britischen Patentschriften 9 61 065 und 9 78 724 beschrieben. Es wird dort geoffenbart, daß die Verbindungen sich als Egalisierhilfsmittel in der Textilindustrie, als chemische Zwischenstoffe und als Härtemittel für Epoxydharze eignen. Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen dieser Art eine bedeutsame Aktivität gegen Tumoren und andere Krebsarten bei verhältnismäßig niedriger Toxizitat haben, und pharmazeutische Massen mit solchen Verbindungen sind in der britischen Patentschrift 12 34 935 vorgeschlagen worden. Für einen solchen pharmazeutischen Anwendungszweck sollen die Verbindungen in hochreiner Form dargestellt werden. Man hai gefunden, daß die Verfahren gemäß den britischen Patentschriften 9 61 065 und 9 78 724 die Bildung von Nebenprodukten hervorrufen. Das gewünschte Produkt muß von diesen Nebenprodukten, die zum Teil dunkelfarbig sind, getrennt werden. Es wurde insbesondere gefunden, daß die massenspektrometrische Untersuchung der Verbindung l,2-Di-(3,5-dioxopiperazin-!-yl)propan, das durch Erwärmung von 1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure mit Formamid dargestellt wurde, ein Peak zeigt, das einer Masse pro Ladungseinheit von 254,1372 + 0,0012 (nachstehend als m/e 254 bezeichnet) entspricht und das Vorhandensein einer Verunreinigung der Molekularformel: CmHibN4Oj anzeigt, welche sich nicht leicht vom Hauptprodukt durch Umkristallisation oderChormatographie trennen läßt.
Es ist Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Di-(3,5-dioxopiperazin-l-yl)alkanderivaten zu schaffen, bei dem die Bildung von Nebenprodukten geringer ist als bei den bekannten Verfahren, und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von l,2-Di-(3,5-dioxopiperazin-l-yl)propan zu schaffen, bei dem der Anteil an der Verunreinigung m/e 254 wesentlich kleiner ist als bei den bekannten Verfahren.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Di-(3,5-dioxopiperazin-1 -yl)alkanderivats der allgemeinen Formel:
COCH, R1 R2 CH CO
NH N-CH ■ CH-N
CO CH, CH2 CO
worin R1 und R2, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal darstellen oder worin R1 und R2 miteinander unter Bildung eines Cyclobutanrings
verbunden sind, vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein Alkylendiaminletraessigsäurederivat der allgemeinen Formel:
HOOC- (1H, R' R2 CH, · CC)OH
N-CH · CTl N / \
HOOC- CH, CH, COOH
worin R1 und R2 die o. a. Bedeutungen haben, mit einem Urethan der allgemeinen Formel:
RO ■ CO · NH2
worin RJ ein Äthyl- oder n-Propylradikal darstellt, auf eine Temperatur von mindestens 140°C erwärmt wird
Das Verfahren wird zweckmäßig in Abwesenheit von einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann jedoch ein inertes Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. ein halogenierter aromatischer Kohlenwasserstoff, beispielsweise 1,2,4-Trichlorbenzol, verwendet werden. Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 140 bis 1800C durchgeführt, wobei das Reaktionsgemisch so lange auf dieser Temperatur gehalten wird, bis die Menge an Produkt ein Maximum erreicht, z. B. nach 2 bis 12 Stunden. Das Produkt wird zweckmäßig dadurch vom Reaktionsgemisch getrennt, daß das Gemisch mit einem Lösungsmittel gewaschen wird, in dem etwaiges überschüssiges Urethan gelöst wird und in dem das gewünschte Produkt nicht wesentlich löslich ist, worauf das feste Produkt mit einem verdünnten wässerigen Alkali gewaschen wird, um etwa vorhandenes saures Material zu entfernen.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen rein beispielsweise näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 10 g 1,2-Diaminopropan-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraessigsäure und 40 g Äthylcarbamal wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das entwickelte Äthanol durch den Kondensator entweichen darf. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 10OmI Wasser werden dem Gemisch zugegeben, um das Äthylcarbamat zu lösen. Das unlösliche Produkt wird abgefiltert und 15 Minuten mit 200 ml Wasser mit 7 ml von konzentriertem wässerigem Ammoniak angerührt. Das Gemisch wird gefiltert, und das feste Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert. Somit erhält man l,2-Di-(3,5-dioxopiperazin-l-yl)propan als einen weißen Feststoff, Smp. 233 —234°C. Wenn dieses Material mit einem Massenspektrometer AEI MS9 untersucht wird, so ist kein Peak ι j für m/e 254 zu sehen, während dieselbe Verbindung, die nach dem Verfahren gemäß der britischen Patentschrift 9 78 724 dargestellt wurde, ein Peak für m/e 254 zeigt, das eine Höhe besitzt, die 10-20% der Höhe des Peaks m/e 268, das dem Molekularion entspricht, ist.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 10 g Äthylendiamin-tetraessigsäure und 20 g Äthylcarbamat wird unter Rühren 6 Stunden auf 175-1800C erhitzt, wobei Äthanol und Wasser
r> abdestillieren dürfen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 bis 60 ml Wasser behandelt, und das feste Produkt wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man l,2-Di-(3,5-dioxopiperazin-l-yl)äthan, Smp. 292-293°C
jo (mit Zerfall).
Beispiel 3
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, mit
der Abweichung, daß anstatt 40 g Äthylcarbamat 40 g
j··, n-Propylcarbamat verwendet werden. Somit erhält man 1,2- Di-(3,5-dioxopiperazin-1 -yl)propan, Smp. 232 — 234° C.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 5 g 1,2-Diaminopropan-N,N,N',N'-tetraessigsäure, 20 g Äthylcarbamat und 60 ml 1,2,4-Trichlorbenzol wird unter Rühren 6 Stunden in einem ölbad mit 200 bis 210°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch gefiltert, und der Feststoff
4r) wird mit Äthanol (50 ml) gewaschen und dann 15 Minuten mit 50 ml von 50%igem wässerigem Ammoniak angerührt. Der nicht gelöste Feststoff wird abgefiltert und aus Dioxan umkristallisiert. Somit erhält man l,2-Di-(3,5-dioxopiperazin-l-yl)propan, Smp.
■so 233-234° C, das mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch ist.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: Verfahren /ur Herstellung von Di-(3.5-dioxopipeni/in-l-yl)alkanderivalen der allgemeinen Formel:
    CO CII, R1 R1
    !IN
    CO · ClI,
    cn, ■ co
    N CII · CH N NII
DE1941564A 1968-08-15 1969-08-14 Verfahren zur Herstellung von Di-(3,5-dioxopiperazin-1 -yl)alkanderivaten Expired DE1941564C3 (de)

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DE1941564A1 DE1941564A1 (de) 1970-02-19
DE1941564B2 true DE1941564B2 (de) 1978-04-13
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