DE2033611B2

DE2033611B2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol

Info

Publication number: DE2033611B2
Application number: DE19702033611
Authority: DE
Inventors: Boris Dr. Dumbovich; Oszkar Dr. Dunakeszi Fuchs; Andras Dr. Nemes; Tivadar Dr. Palagyi; Anna Szentpeteri Geb. Hever
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date: 1969-07-07
Filing date: 1970-07-07
Publication date: 1979-07-19
Also published as: DE2033611A1; DK131344B; DE2065955C3; DE2065955A1; AT303725B; NL7010011A; CH576977A5; AT300794B; DE2065955B2; DK131344C; DE2033611C3; CH557838A

Description

H O

I Il

H₂N-C-C-N-C-OR₁
H₂ H₂

20

(H)

25

worin Ri für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit S bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Aralkylrest steht, in einem alkalischen oder ammoniakalischen Medium mit Schwefelkohlenstoff umsetzt,

b) in an sich bekannter Weise das erhaltene Alkalioder Ammoniumsalz des Dithiocarbaminsäurederivates der allgemeinen Formel

SH H

H O

S=C-N-C-C-N-C-OR₁
H₂ H₂

worin Ri wie oben festgelegt ist, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhypochlorit umsetzt,

c) in an sich bekannter Weise das erhaltene Isothiocyanatderivat der allgemeinen Formel

H O

S=C = N-C-C-N-C-OR₁ (Mb)
H₂ H₂

worin Ri wie oben festgelegt ist, ohne oder nach dessen Abtrennung mit Ammoniak umsetzt,

d) in an sich bekannter Weise das erhaltene Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

NH, H

H O

CC-N
H₂ H₂

OR₁
(lic)

worin Ri wie oben festgelegt ist, mit Dichlornthylalkohol oder Dichloräthylacetat umsetzt und

e) das so erhaltene Ν-2-Ί hiazolylaminoäthylurethanderivat der allgemeinen Formel

H O

N-C-C-N-C-OR₁ (III)
H₂ H₂

worin Ri wie oben festgelegt ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels in Äthanol bei einer Temperatur von 35 bis 40° unter Atmosphärendruck oder höherem Druck einer Cyclisierungsreaktion unterwirft.

Die Erfindung betrifft ein besseres Verfahren zur Herstellung von l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel

30 Das als Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene 1 -(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol dient vorzugsweise zur Herstellung der am Kohlenstoffatom in der 5-Stellung des Thiazolringes eine Nitrogruppe aufweisenden pharmazeutisch wertvollen Verbindungen, insbesondere von 1-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol.

Das l-(2-ThiazolyI)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel I kann bekanntlich in der Weise hergestellt werden, daß 2-Aminothiazol mit 2-ChIoräthylisocyanat umgesetzt und der so erhaltene N-(2-Chloräthyl)-N'-[thiazolyl-(2)]-harnstoff einer basischen Cyclisierung unterworfen wird (NL-OS 66 00 708; NL-PS 1 23 747; GB-PS 9 86 562; HU-PS 1 54 513; CH-PS 4 00 171 und 4 03 780; FR-PS 13 45 059; DE-AS 12 45971; HeIv. 49, 2443 [1966]).

Die erste Stufe dieses Verfahrens kann nur schwierig in den Griff bekommen werden und führt zur Bildung von nachteiligen Nebenprodukten. Darüber hinaus kann sich N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-[thiazolyl-(2)]-harnstoff als Nebenprodukt der zweiten Stufe bilden, wodurch die Ausbeute herabgesetzt wird (US-PS 31 78 444).

Auch läßt sich aus dem Stand der Technik die folgende Umsetzungsfolge zur Herstellung von 1-[5-Ni-

trothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol zusammenstellen:

öl) Umsetzung von a^-Dichloräthylacetat mit Thioharnstoff zu 2-Aminothiazol (US-PS 22 42 237) [Ausbeute: 86,5% (Example 1} beziehungsweise 84% {Example 2|],

ß) Nitrierung des letzteren zu 2-Amino-5-nitrothiazol (J. Org. Chem. 20 [1955], 505)[Ausbeute: weniger als 70%],

γ) Umsetzung des letzteren mit ß-Chloräthylisocyanat zu N-(2-Chloräthyl)-N'-[5-nitrothiazolyl-(2)]-harnstoff (DE-AS 12 45 971, Beispiel 1) [experimentell ermittelte Ausbeute: 15 bis 20%] und

<5) Cyclisierung des letzteren zu l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol (DE-AS 12 45971, Beispiel 1) [experimentell ermittelte Ausbeute: 25 bis 30%}

Die Gesamtausbeute dieser Umsetzungsfolge an l-[5-Nitrothiazolyl-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol ist also kleiner als 3,6%. Ihre Gesamtzeitdauer ist bestimmt mehr als 49³A Stunden. Ein weiterer Nachteil derselben besteht darin, daß in der Stufe γ) nur ein stark verunreinigtes Produkt erhalten werden kann.

Ferner ist es aus Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Band IX, 1955, Seite 825 beziehungsweise 872 bekannt, Monoamine in einem ammoniakalischen oder alkalischen Medium mit Schwefelkohlenstoff zu den Ammonium- beziehungsweise Alkalisalzen der entsprechenden Dithiocarbarrtinsäuren beziehungsweise das Diamin l-Amino-3-dimethylaminopropan, in welchem das zweite Stickstoffatom kein freies Wasserstoffatom aufweist, indem es durch 2 Methylgruppen substituiert ist, mit Schwefelkohlenstoff zum Ammoniumsalz der entsprechenden Dithiocarbaminsäure umzusetzen.

Weiterhin ist in Ho üben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Band IX, 1955, Seite 872 neben der Umsetzung von Salzen von nur 1 Stickstoffatom aufweisenden Dithiocarbaminsäuren mit Alkalihypochloriten auch die Umsetzung eines Ammoniumsalzes eines auch ein durch 2 Methylgruppen substituiertes zweites Stickstoffatom aufweisenden Dithiocarbaminsäurederivates mit einer Alkalihypochloritlösung zu einem ebenfalls 2 Stickstoffatome aufweisenden Isothiocyanatderivat, dessen zweites Stickstoffatom ebenfalls durch 2 Methylgruppen substituiert ist, beschrieben.

Es ist aus Houben —Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Band IX, 1955, Seite 881 auch bekannt. Isocyanate mit Ammoniak zu Thioharnstoffderivaten umzusetzen.

Außerdem ist in der US-PS 22 42 237 die Umsetzung von Thioharnstoff mit «,jJ-Dichloräthylacetat zu 2-Aminothiazol beschrieben.

Schließlich ist aus »Journal of the Chemical Society« 1929, Seite 39 bis 51 bekannt, daß aus N-Carbäthoxyäthylendiamin durch dessen Erhitzen unter Atmosphärendruck auf eine Temperatur nahe seinem Siedepunkt oder bei mehrtägigem Aufbewahren in Sodalösung 2-Oxoimidazolidin entsteht. Beim Erhitzen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt von N-Carbäthoxyäthylendiamin entsteht jedoch ein Gemisch von Produkten, aus welchem erst durch Destillation eine Fraktion 2-Oxoimidazolidin erhalten werden kann, wobei das Übergehen derselben in einem Siedebereich von 314 bis 32O⁰C die geringe Reinheit des erhaltenen Produktes zeigt. Es ist klar, daß diese für ein pharmazeutisches Produkt unannehmbar wäre. Daß auch die Alternative des mehrere Tage langen Stehenlassens in einer verdünnten wäßrigen Sodalösung kein technisch brauchbares Verfahren ist, liegt ebenfalls auf der Hand.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel I, durch welches dieses unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik glatt in überlegener Ausbeute und in geringerer Zeit aus leicht zugänglichen und mit geringem Aufwand verbundenen Ausgangsmaterialien erhalten werden kann, zu schaffen.

Bei den Forschungen der Anmelderin wurde ein Äthylendiaminderivat als Ausgangsverbindung gesucht dessen funktionell Gruppen zum Aufbau des 2 heterocyclische Ringe aufweisenden l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazoles der Formel I herangezogen werden können.

Es wurde nun festgestellt, daß die Äthylendiamincarbonsäureester der allgemeinen Formel

H O

I 1!

H₂N-C-C-N-C-OR, (II)

H₂ H₂

worin Ri für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Aralkylrest steht, zur Herstellung des l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazoles der Formel I vorteilhaft verwendet werden können, und zwar überraschenderweise mittels einer Synthese, die über das N-2-Thiazolylaminoäthylurethanderivatzwischenprodukt der aKgemeinen Formel

ι N H HO

Il ι ι

I '' N—C—C—N—C—OR,

c H₂ H₂

(III)

worin Ri wie oben festgelegt ist, führt.

Gegenstand der Erfindung ist daher das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist gegenüber dem

Stand der Technik überraschend, also ein chemisch eigenartiges Verfahren. Besonders gilt dies für dessen letzte Stufe [Stufe e)], das heißt das Cyclisieren des N-2-ThiazoIyIaminoäthylurethanderivates der allgemeinen Formel ill zum l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel I. Gegenüber der Tatsache, daß beim Verfahren von »Journal of the Chemical Society« 1929, Seite 39 bis 51 beim Erhitzen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt von N-Carbäthoxyäthyiendiamin ein Gemisch von Produkten entstand, aus welchem erst durch Destillation eine Fraktion 2-Oxoimidazolidin erhalten werden kann, wobei das Übergehen derselben in einem Siedebereich von 314 bis 320⁰C die geringe Reinheit des erhaltenen Produktes zeigt, oder das N-Carbäthoxyäthylendiamin mehrere Tage in einer verdünnten wäßrigen Sodalösung stehengelassen werden mußte, ist es nämlich überraschend, daß im erfindungsgemäßen Verfahren die Umsetzung beim Erhitzen der N-2-Thiazolylaminoäthylurethanderivate der allgemeinen Formel III auf nur 35 bis 40° unter den festgelegten Reaktionsbedingungen einen so glatten Verlauf nimmt und das Produkt l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol in einer Reaktionszeit von nur 3 Stunden unmittelbar rein in Ausbeuten von 82 bis 88% erhalten wird. Dies um so mehr, als der Fachmann auf Grund der aus der genannten Druckschrift hervorgehenden Tatsache, daß die Cyclisierung schon des einfachen N-Carbäthoxyäthylendiamines zu 2-Oxoimidazolidin nur schwer beziehungsweise unter Entstehen von die Reinheit des genannten Produktes beeinträchtigenden Nebenprodukten vor sich geht, annehmen mußte, daß die Cyclisierung der viel komplizierteren N-2-Thiazolylaminoäthylurethanderivate der allgemeinen Formel IH erst recht unannehmbar schlecht eeht

beziehungsweise zu unbrauchbaren Ergebnissen führt Wenn noch dazu im Gegensatz zu den Erfahrungen gemäß der Seite 4 von »Beilsteins Handbuch der organischen Chemie«, Vierte Auflage, Zweites Ergänzungswerk, Vierundzwanzigster Band, 1954, daß in einem alkalischen Medium zumindest mit der Abspaltung der Carbäthoxygruppe zu rechnen ist, in der Stufe e) des erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise mit einem alkalischen Kondensationsmittel, also in einem alkalischen Medium gearbeitet wird, dann wird ein weiteres Vorurteil des Standes der Technik über Bord geworfen.

Die Erfindung bringt auch einen technischen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik mit sich. So ist die Gesamtausbeute bei Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgehend vom als Ausgangsstoff zur Herstellung der Ausgangsstoffe Äthylendiamincarbonsäureester der allgemeinen Formel Il des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden Äthylendiamin unter Einbeziehung der im Anschluß an das erfindungsgemäße Verfahren durchführbaren Nitrierung des durch dieses erhaltenen 1-(2-Thiazolylj-2-oxotetrahydroimidazoles zum pharmazeutisch wertvollen 1-[5-NitrothiazolyI-(2)]-2-oxotetrahydroimidazol 10 bis 18% gegenüber weniger als 3,6% bei der aus dem Stand der Technik zusammengestellten über den N-(2-Chloräthyl)-N'-[5-nitrothiazolyl(2)]-harnstoff als Zwischenprodukt verlaufenden Umsetzungsfolge [mit den Stufen «). ß)· Υ) ^und <5)1 ^das heißt, daß die Ausbeute unter Verwendung des erfindungsgemäßen "Verfahrens 2,9-bis 5mal so groß wie bei der aus dem Stand der Technik zusammengestellten Umsetzungsfolge ist Beim Vergleich der Gesamtzeiten dieser Verfahren ergibt sich, daß diese unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens nur 22 Stunden beträgt, während sie bei der genannten aus dem Stand der Technik zusammengestellten Umsetzungsfolge mehr als 49³A Stunden ist, also die Gesamtzeit unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens bestimmt weniger als die Hälfte der Gesamtzeit bei Durchführung der genannten aus dem Stand der Technik zusammengestellten Umsetzungsfolge ist. Auch ist es ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß im Gegensatz zum Produkt des in Spalte 7, Zeile 18 bis Spalte 8, Zeile 8 der DE-AS 12 45971 stehenden Teiles des Beispieles 8 desselben, nach welchem nur ein stark verunreinigtes Produkt 1 -(2-Thiazoly')-2-oxotetrahydroimidazol erhalten werden kann, das l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol erfindungsgemäß unmittelbar rein erhalten wird. Hinzukommt noch die Einfachheit des erfindungsgemäßen Verfahrens und die leichte Zugänglichkeit seiner Ausgangsstoffe.

Als Kondensationsmittel können vorteilhafierweise anorganische oder organische Basen, vorzugsweise Alkalialkoholate, äthanolhaltige Alkalihydroxydlösungen, Pyridin, Triäthanolamin oder Piperidin, verwendet werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Alkalihydroxydes oder Alkalialkoholates als Kondensationsmittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können wie bereits erwähnt vorzugsweise durch Umsetzung von Äthylendiamin mit einem Kohlensäuredialkylester oder Chlorkohlensäureester erhalten worden sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha, Hb, lic und III sind im Fachschrifttum bisher noch nicht beschrieben worden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden einem Gemisch aus 9,76 g Natriumhydroxyd, 48 cm³ Wasser und 19,7 g Schwefelkohlenstoff unter Rühren und Kühlen 29,8 g N-Carbäthoxyäthylendiamin zugetropft Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60° C gerührt, worauf die erhaltene rote Lösung abgekühlt und mit 400 cm³ einer Natriumhypochloritlösung, die 98 g Natriumhydroxyd und 57,4 g Chlor enthielt,

ίο behandelt wurde. Das ausgeschiedene hellgelbe Öl wurde abgetrennt Das so erhaltene N-Carbäthoxy-2-aminoäthylisothiocyanat weist die folgenden charakteristischen IR-Absorptionsmaxima auf:
SCN:2200-2100cm-';

!5 C = 0:1710cm-';

NH:3340cm-'.

Dann wurden 39 g N-Carbäthoxy-2-aminoäthylisothiocyanat mit 45 cm³ einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung behandelt, worauf unter Erwärmen eine homogene Lösung entstand, aus welcher sich nach dem Abkühlen Kristalle ausschieden, die abfiltriert und mit Äthanol gewaschen wurden. Nach dem Trocknen wurden 33 g 1 -N-Carbäthoxy^-aminoälhylthioharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 111°C erhalten. Ausbeute (auf N-Carbäthoxyäthylendiamin bezogen): 76,5% der Theorie.

Die 33 g l-N-Carbäthoxy-2-aminoäthylthioharnstoff wurden mit 28 g 1,2-Dichloräthylacetat und 100 cm³ Wasser vermischt und 2 Stunden lang am Wasserbad erwärmt Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit einer Ammoniumhydroxydlösung auf 8 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle des gebildeten N-2-Thiazolylaminoäthyläthylurethanes wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 30,8 g (95% der Theorie); Schmelzpunkt: 76 bis 78° C.

Daraufhin wurden 30 g N-2-Thiazolylaminoäthyläthylurethan in einer aus 3,6 g Natrium und 120 cm³ Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung 3 Stunden lang auf 35 bis 40°C erwärmt. Die ausgeschiedenen Kristalle des gebildeten 1-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazoles wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 20,75 g (88% der Theorie); Schmelzpunkt: 212 bis 213° C.

Beispiel 2

Es wurden einem Gemisch aus 2,7 g Natriumhydroxyd, 13 cm³ Wasser und 5,4 g Schwefelkohlenstoff 13 g N-Carbobenzyloxyäthylendiamin zugetropft Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 50° C erwärmt, worauf eine rote Lösung entstand, die bei einer Temperatur unterhalb 1O⁰C mit 100 cm³ einer 49 g Natriumhydroxyd und 17,4 g Chlor enthaltenden Natriumhypochloritlösung behandelt wurde. Das gebildete

orangegelbe Öl wurde abgetrennt. In dieser Weise wurden 12 g (76% der Theorie) N-Carbobenzyloxy-2-aminoäthylisothiocyanat mit den folgenden charakteristischen IR-Absorptionsmaxima erhalten:
SCN:220-2100cm-';

C = 0:1710cm-¹;

NH: 3340 cm-'.

Die 12 g N-Carbobenzyloxy-2-aminoäthylisothiocyanat wurden mit 12 cm³ einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung behandelt. Nach dem Erwärmen entstand eine homogene Lösung, aus welcher sich nach dem Abkühlen Kristalle von l-N-Carbobenzyloxy-2-aminoäthylthioharnstoff ausschieden. Die Kristalle wurden abtiltriert, mit 50%igem wäßrigem Äthanol

gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 9,76 g (76% der Theorie); Schmelzpunkt: 79 bis 80⁰C.

Dann wurde ein Gemisch aus 9 g 1-N-Carbobenzyloxy-2-aminoäthylthioharnstoff, 5,6 g 1,2-Dichloräthylacetat und 30 cm³ Wasser 2 Stunden lang am Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert der Lösung mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf 8 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert und getrocknet. In dieser Weise wurden 7,5 g

(77% der Theorie) N-2-Thiazolylaminoäthylbenzylurethan mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 46° C erhalten. Daraufhin wurden 7 g N-2-Thiazolylaminoäthylbenzylurethan mit einer Lösung von 0,6 g Natrium in 20 cm³ Äthanol 3 Stunden lang auf 40°C erwärmt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. In dieser Weise wurden 3,50 g (82% der Theorie) l-(2-Thiazo!yl)-2-oxotetrahydroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 212°C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herst«, «lung von l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in an sich bekannter Weise einen Äthylendiamincarbonsäureester der allgemeinen Formel

15