DE2065955C3

DE2065955C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol

Info

Publication number: DE2065955C3
Application number: DE19702065955
Authority: DE
Inventors: Boris Dr. Dumbovich; Nemes Andras Dr. Dunakeszi; Oszkar Dr. Fuchs; Tivadar Dr. Palagyi; Anna Szentpeteri Geb. Hever
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date: 1969-07-07
Filing date: 1970-07-07
Publication date: 1980-05-29
Also published as: DE2033611B2; CH557838A; DK131344B; DE2033611C3; DE2065955A1; DE2033611A1; CH576977A5; AT300794B; DE2065955B2; AT303725B; NL7010011A; DK131344C

Description

dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-2-Thiazolylurethan der allgemeinen Formel II

H O

I Il

-N —C—O—R

worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest steht, in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 80 bis 180° C mit einem 2-Halogenäthylaminhydrohalogenid umsetzt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch aus N-2-Thiazolylurethan der allgemeinen Formel II und 2-Halogenäthylaminhydrochlorid bei 125 bis 135° C rührt und anschließend die Temperatur auf 165 bis 180°C bringt.

Die Erfindung betrifft ein besseres Verfahren zur Herstellung von l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel I

—N

JL-

H₂C CH₂

N-H

Il ο

Die Verbindung der Formel I kann bekanntlich in der Weise hergestellt werden, daß 2-Aminothiazol mit 2-ChIoräthylisocyanat umgesetzt und der so erhaltene N-2-Thiazolyl-N'-2-chloräthylharnstoff einer basischen Cyclisierung unterworfen wird (deutsche Auslegeschrift 12 45971; holländische Patentanmeldung 6600708; holländische Patentschrift 1 23 747; britische Patentschrift 9 86 562; ungarische Patentschrift 154 513; schweizerische Patentschrift 4 00 171 und 4 03 780; französische Patentschrift 13 45 059; HeIv. 49, 2443 [1966]).

Die erste Stufe dieses Verfahrens kann nur schwierig in den Griff bekommen werden und führt zur Bildung von nachteiligen Nebenprodukten. Darüber hinaus kann sich 2-Hydroxyäthylharnstoff als Nebenprodukt der zweiten Stufe bilden, wodurch die Ausbeute herabgesetzt wird (US-Patentschrift 31 78 444).

Ferner ist es aus Chemical Reviews 65 (1965), Seite 574 bis 575 bekannt, daß Urethane beim Erhitzen mit Aminen zu substituierten Harnstoffen reagieren.

Weiterhin ist aus Beilstein, Zweites Ergänzungswerk, Band 24,1954, Seite 3 bekannt, daß N-Carbäthoxyäthylendiamin beim Erhitzen unter Atmosphärendruck oder bei mehrtätigem Aufbewahren in Sodalösung 2-Oxoimidazolidin ergibt

Außerdem ist Houben-Weyl, Methoden oder organischen Chemie, Vierte Auflage, Band VIII, 1952, Seiten 147 und 1<*8 zu entnehmen, daß sich Carbamidsäureester erst N-alkylieren lassen, wenn sie zuvor in eine N-Alkaliverbindung überführt worden sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Verfahrens des Standes der Technik ein besseres Verfahren zur Herstellung des l-(2-Thiazo!yl)-2-oxotetrahydroimidazoles der Formel I, durch welches dieses aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen einfach in einer einzigen Stufe in überlegener Ausbeute und Reinheit erhalten werden kann, zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht

Gegenstand der Erfindung ist das durch den Patentanspruch 1 gekennzeichnete Verfahren.

Vorzugsweise wird bei einer Temperatur von 115 bis 160°C gearbeitet.

Eine spezielle zweckmäßige Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist durch den Patentanspruch 2 gekennzeichnet

Als N-2-Thiazolylurethan wird im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise N-2-Thiazolyläthylurethan verwendet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist gegenüber dem Stand der Technik überraschend, also ein chemisch eigenartiges Verfahren.

So wurde bei der Umsetzung von 34,4 g N-2-Thiazolyläthylurethan mit 19,1 g der freien Base 2-Chloräthylamin unter denselben Bedingungen, welche in den weiter unten folgenden Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, jeweils nur ein teerartiges Produkt erhalten. Die in Chemical Reviews, 65, 1965, Seite 574 bis 575 beschriebene Umsetzung kann also nicht durchgeführt werden.

Es wurden weitere Versuche, bei welchen sowohl N-(2-Chloräthyl)-N'-2-thiazolylharnstoff, welcher nach Chemical Reviews, 65 (1965), Seite 574 bis 575 als Zwischenprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens gedacht werden könnte, jedoch, wie vorstehend durch experimentelle Ergebnisse nachgewiesen wurde, es nicht ist, als auch dessen Hydrochlorid unter den in den erfindungsgemäßen Beispielen 1 und 2 beschriebenen Bedingungen, also sowohl in Dimethylformamid als auch ohne Lösungsmittel erhitzt wurden, durchgeführt. In keinem Versuch wurde das gewünschte Reaktionsprodukt 1 -(2-ThiazolyI)-2-oxotetrahydroimidazoi erhalten, wobei der als Ausgangsstoff verwendete N-(2-Chloräthyl)-N'-2-Thiazolylharnstoff in verminderter Menge rückgewonnen wurde. Dies ist ein eindeutiger Beweis dafür, daß bei der erfindungsgemäßen

bo Umsetzung kein N-(2-Chloräthyl)-N'-2-Thiazolylharnstoff als Zwischenprodukt entstehen kann.

In Chemical Reviews, 65, 1965, Seite 574 bis 575 ist keine Reaktion, bei der ein Salz eines ein aktives Halogen aufweisenden Alkylamines mit einem Urethan umgesetzt wird, beschrieben. Dies ist eine weitere Tatsache, wegen welcher es unbegründet ist, eine Analogie zum erfindungsgemäßen Verfahren zu vermuten.

Hinzukommt, daß erfindungsgemäß als der eine Reaktiocsteilnehmer ein 2-Halogenäthylaminhydrohalogenid und keine freie 2-Halogenäthylaminbase verwendet wird. Nun findet aber nach Seite 575, linke Spalte, Zeile 14 von unten bis 11 von unten von Chemical Reviews 65, 1965 bei der Reaktion eines Alkylamines mit einem Urethan in Gegenwart eines Hydrochloridsalzes ein Aminaustausch zu einem N-Alkylaminoäthylurethan und Ammoniumchlorid statt Daraus hat der Fachmann durch Übertragung auf den vorliegenden Fall erwarten müssen, daß N-Chloräthylurethan und Thiazol-2-ylammoniumchlorid entstehen sollte. Daß aber keines dieser Produkte N-2-Chloräthylurethan und Thiazol-2-ylammoniumchlorid durch Ringschluß oder anderswie das l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol ergibt, geschweige denn, daß das zu erwarten war, liegt auf der Hand.

Ferner ist darauf hinzuweisen, daß aus der Entgegenhaltung Chemical Reviews 65, 1965, Seite 574 bis 575 auch hervorgeht, daß selbst Aminbasen keineswegs durchwegs mit Urethanen zu substituierten Harnstoffen reagieren, also allgemeine Rückschlüsse bei Verwendung anderer Ausgangsamine überhaupt nicht möglich sind. So reagiert gemäß Seite 575, linke Spalte, Zeile 10 von unten bis 7 von unten der genannten Druckschrift Äthylurethan mit Aminen in siedendem Dioxan überhaupt nicht und bei der Reaktion von Hydrazinhydrat mit Äthylurethan gemäß Seite 575, linke Spalte, Zeile 4 von unten bis letzte Zeile der genannten Druckschrift entsteht nicht das entsprechende substituierte Semicarbazid, sondern Diaminotetrazin. Bei dieser Sachlage konnte auf Grund der genannten Druckschrift erst recht nicht vorausgesehen werden, was bei der Umsetzung von N-Heterocyclisch substituierten Urethanen, worum es sich bei den im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten N-2-ThiazoIylurethaneu, welche von den anderen Urethanen in der Struktur grundlegend verschieden sind, handelt, geschieht

Hinzu kommt, daß gemäß Sekt.· 575, linke Spalte, Zeile 20 von unten bis 15 von unten der genannten Druckschrift bei der Umsetzung von primären oder sekundären Alkylaminen mit Alkylurethanen Dibutylzinnoxyd beziehungsweise Kupfer(I)-acetat als Katalysator zu verwenden ist. Ohne Katalysator reagieren nämlich selbst gegenüber den Ausgangsstoffen des erfindungsgemäßen Verfahrens viel einfachere Ausgangsstoffe, wie N-(Phenyl)-äthylurethan und sek. Butylamin, nur unter sehr scharfen Reaktionsbedingungen miteinander, wobei dennoch keine brauchbaren Ergebnisse, wie im Falle der Herstellung der sek. Butylphenylharnstoffes, vorkommen können. Demgegenüber ist es überraschend, daß die erfindungsgemäße Umsetzung unter unvergleichlich milderen Bedingungen erfolgt und dennoch entgegen den Erwartungen auf Grund der Umsetzungen des Standes der Technik mit ihren ganz anderen Mechanismen das gewünschte l-(2-Thiazoly)-2-oxotetrahydroimidazol und noch dazu in hohen Ausbeuten ergibt

Es ist auch überraschend daß beim erfindungsgemäßen Verfahren eine thermische Aktivierung zur nukleophilen Substitution so glatt geht, also im Gegensatz zur Druckschrift Houben-Weyl. Methoden der organischen Chemie, vierte Auflage, Band VIII, 1952, Seiten 147 und 148 nicht der Umweg über die N-Alkaliurethane begangen werden muß. Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein ganz spezieller Fall der thermischen Aktivierung zur nukleophilen Substitution an Urethanen, die nur dann vonstatten geht, wenn die angegebenen Ausgangsverbindungen umgesetzt werden.

Noch dazu wurde bei Versuchen, bei denen das Natriumsalz (N-Natriumverbindung) von N-2-Thiazolylurethan sowohl mit der 2-Chloräthylaminbase als auch mit dem 2-Chloräthylaminhydrochlorid umgesetzt wurde, in keinem Falle das l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol als Reaktionsprodukt erhalten, wobei im Falle der Durchführung der Umsetzung bei Raumtemperatur als Reaktionsprodukt das N-2-Thiazolylurethan neben leerartigen Produkten und bei Durchführung der Umsetzung bei einer Temperatur über 90° C nur teerartige Produkte erhalten wurden. Daß gerade in der Weise, wie es auf Grund der allgemeinen Fachkenntnis angenommen wurde, das heißt mit den Natriumsalzen von N 2-Thiazolylurethanen die Umsetzung nicht geht, während in diametralem Gegensatz zu der allgemeinen Anschauung der Fachwelt, der Unmöglichkeit der Alkylierung von freien Urethanen ohne den Umweg über die Natriumsalze, die Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei dem N-2-ThiazolyIurethane mit 2-Halogenäthylaminhydrohalogeniden umgesetzt werden, mit den freien N-2-Thiazolylurethanen, und zwar nur mit diesen, glatt in hohen Ausbeuten vor sich geht, ist überraschend.

Schon aus dem oben dargelegten geht eindeutig hervor, daß der Ringschluß des erfindungsgemäßen Verfahrens keine analoge Umsetzung zur in Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, vierte Auflage, zweites Ergänzungswerk, Bad 24, 1954, Seite 3 beschriebenen Umsetzung ist. Wie bereits dargelegt, konnte das N-2-Thiazolyl-N-2-aminoäthylurethan als Base nicht isoliert werden und es ist auch im Schrifttum nicht beschrieben. Hinzu kommt noch, daß wegen der sehr großen Empfindlichkeit beziehungsweise Unbeständigkeit dieser N-Carbäthoxy-N-2-thiazolyläthylendiaminbase auf diese sowieso die für die Herstellung des 2-Oxoimidazolidines gemäß der letztgenannten Literaturstelle angewandten Reaktionsbedingungen, nämlich das Erhitzen unter Atmosphärendruck oder mehrtägige Behandlung mit Sodalösung, nicht angewandt werden könnten. Auch durch die letztgenannte Literaturstelle Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, vierte Auflage, zweites Ergänzungswerk, Band 24,1954, Seite 3 wird die Erfindungshöhe des erfindungsgemäßen Verfahrens noch mehr untermauert. So ergibt sich dies durch deren Betrachtung in Verbindung mit der zugehörigen Originalliteraturstelle »Journal of the chemical Society« 1929, Seite 39 bis 51, welche in der ersteren referiert ist. So ist auf Seite 49, drittletzte Zeile bis Seite 50, Zeile 15, insbesondere Seite 50, Zeile 7 bis 11, der letzteren angegeben, daß beim Erhitzen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt von N-Carbäthoxyäthylendiamin ein Gemisch von Produkten entstand, aus welchem erst durch Destillation eine Fraktion 2-Oxoimidazolidin erhalten werden kann, wobei das Übergehen derselben in einem Siedebereich von 314 bis 320°C die geringe Reinheit des erhaltenen Produktes zeigt. Daß diese für ein pharmazeutisches Produkt unannehmbar wäre, ist klar. Demgegenüber wird im erfindungsgemäßen Verfahren bei einem Erhitzen auf nur 80 bis 180° C unmittelbar die reine Verbindung 1 -(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol erhalten. Auch die auf Seite 50, Zeile 11 bis 13 der genannten Literaturstelle erwähnte Alternativherstellung des 2-Oxoimidazolidines durch mehrere Tage langes Stehenlassen in einer verdünnten wäßrigen Sodalösung war geeignet, vom überraschenderweise in unvergleichlich geringerer Zeit durchführ-

baren erfindungsgemäßen Verfahren als vermeintlich unannehmbar abzulenken. Aus der genannten Druckschrift geht also hervor, daß die Cyclisierung schon des einfachen N-Carbäthoxyäthylendia.mnes zu 2-Oxoimidazolidin nur schwer beziehungsweise unter Entstehen von die Reinheit des genannter· Produktes beeinträchtigenden Nebenproduktes vor sieh geht, so daß der Fachmann annehmen mußte, daß die Cyclisierung der viel komplizierteren N-2-Thiazolyl-N-2-amiiioäthylurethane, welche in der Kydrohalogenidsalzform Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind, erst recht unannehmbar schlecht geht beziehungsweise zu unbrauchbaren Ergebnissen führt Die gegenteilige erfindungsgemäße Feststellung, daß die N-2-Thiazolyl-N-2-aminoäthyIurethanhandihydrohalogenide bei Temperaturen unter 180⁰C glatt in hoher Ausbeute zu l-{2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol cyclisiert werden, was im Gegensatz zu den normalen Gesetzmäßigkeiten der Chemie steht, ist überraschend.

Das erfindungsgemäße Verfahren bringt aber auch einen großen technischen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik mit sich.

Kurz ausgedrückt werden leicht zugängliche und billige Ausgangsmaterialien verwendet und ist die Herstellung des Endproduktes in einfacher Weise in einer einzigen Stufe in hoher Ausbeute und Reinheit ermöglicht

Dabei ist im einzelnen vorab festzustellen, daß die in der deutschen Auslegeschrift 12 45971 angegebenen Ausbeutewerte nicht zutreffen. Bei der Wiederholung des Beispiels 8 derselben wurde das Endprodukt l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol nur in einer Ausbeute von 49% der Theorie, bezogen auf das 2-Aminothiazol, und noch dazu mit vielen Nebenprodukten verunreinigt erhalten. Dies ist hauptsächlich darauf zurückzuführen, daß das zur Umsetzung verwendete jS-Chloräthylisocyanat eine instabile gegen Basen empfindliche Verbindung ist und es, sobald es überschüssig (nocht nicht umgesetzt) vorliegt, schon durch die Basizität des 2-Aminothiazoles zersetzt wird. Dies ist der Grund, weswegen das Einhalten eines Zugabezeitraumes von 4 Stunden vorgeschrieben ist Es wurde jedoch festgestellt, daß die Teerbildung und das Dunkelwerden auch so, das heißt bei einer Gesamtreaktionsdauer von mindestens 24 Stunden, wie es sich aus der folgenden Aufstellung ergibt, nicht vermieden werden können.

Vorbereitung und Kühlen

Zugabe des /3-Chloräthyl-

isocyanates

Abdestillieren von

300 cm³ Aceton

Zugabe der 2 η Natronlauge

Erwärmen und Destillieren bis

zum Erreichen einer Kolonnen-

kopf temperatur von 80⁰C

Rühren über Nacht

0,5 Stunde
4 Stunden

2 Stunden
0,5 Stunde

3 Stunden
14 Stunden

24 Stunden

In diesem Zusammenhang ist auch zu beachten, daß gemäß Spalte 8, Zeile 2 bis 4 (im Beispiel 8) der deutschen Auslegeschrift 12 45971 über Nacht zu rühren ist, was beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht erforderlich ist.

Demgegenüber kann die Umsetzung des 2-Aminothiazoles mit Chlorameisensäureestern zur Herstellung der erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten N-2-Thiazolylurethane in Ausbeuten von über 95% durchgeführt werden. Damit ist die Ausbeute an l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol bei Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens mehr als 60 bis 66% der Theorie, bezogen auf das 2-Aminothiazol, gegenüber nur 49% der Theorie beim Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 45971. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird also eine wesentliche Ausbeuteverbesserung erreicht

Noch dazu ist die Reaktionsdauer der Umsetzung von N-2-Thiazolylurethanen mit 2-Halogenäthylaminhydrohalogeniden nicht länger als 2 Stunden. Auch die Umsetzung des 2-Aminothiazoles mit Chlorameisensäureestern zur Herstellung der Ausgangsstoffe N-2-Thiazolylurethane des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in 2 Stunden durchgeführt werden. Dabei ist bei Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens die gesamte Reaktionsdauer von 2-Aminothiazol ausgehend zusammen mit der Aufarbeitung des Reaktionsproduktes höchstens 8 Stunden. Demgegenüber beträgt die Reaktionsdauer beim Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 45 971 wie bereits erwähnt 24 Stunden, so daß bei Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens die Reaktionsdauer nur '/3 der beim Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 45 971 ist.
Ein weiterer erheblicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 45 971 besteht darin, daß im ersteren Fall kein so schwierig zu handhabendes Ausgangsmaterial wie das 0-Chloräthylisocyanat beim Verfahren der deutschen Auslegeschrift 12 45971 verwendet werden muß.

Bezüglich des in der deutschen Auslegeschrift 12 45 971 für das Produkt des Beispiels 8 angegebenen Schmelzpunktes sei erwähnt, daß, wie bereits gezeigt wurde, nach dessen Verfahren nur ein stark verunreinigtes Produkt erhalten werden kann, dessen Schmelzpunkt unter keinen Umständen 212 bis 214°C ist Dieser Schmelzpunktwert kann allenfalls nach Umkristallisationen erhalten werden. Demgegenüber kann durch das erfindungsgemäße Verfahren ein Schmelzpunkt von 208 bis 210° C unmittelbar erreicht werden.

Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise zur Herstellung der am Kohlenstoffatom in der 5-Stellung des Thiazolringes eine Nitrogruppe aufweisenden pharmazeutisch wertvollen Verbindungen verwendet

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

Es wurden 34,4 g N-2-Thiazolyläthylurethan bei 80 bis 100⁰C in 20 cm³ Dimethylformamid gelöst Zur Lösung wurden unter Rühren 27,8 g 2-Chloräthylaminhydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde V2 Stunde lang auf 125° C und die erhaltene Lösung eine weitere '/2 Stunde auf 150 bis 160⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60° C gekühlt und nach Zugabe von 80 cm³ Wasser bei 60° C mit Knochenkohle geklärt Der pH-Wert der Lösung wurde mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung auf 6,5 eingestellt.

Die ausgeschiedenen Kristalle von l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol wurden abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 21,5 g(63% der Theorie; Schmelzpunkt: 208 bis 210°C.

Beispiel 2

Es wurden 17,2 g N-2-Thiazolyläthylurethan und 13,9 g 2-Chloräthylaminhydrochlorid bei Zimmertemperatur homogenisiert und dann 30 Minuten lang bei 125 bis 135⁰C gerührt. Die breiige Schmelze wurde weitere 30 Minuten auf einer Temperatur von 165 bis 180⁰C gehalten. Die braune homogene Schmelze wurde auf 90⁰C gekühlt und es wurden 40 cm³ warmes Wasser zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit Knochenkohle geklärt und der pH-Wert der Lösung wurde mit einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung zwischen 6 und 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle von l-(2-Thiazolyi)-2-oxotetrahydröimidazol wurden abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11,24 g (67% der Theorie);

Beispiel 3

Es wurden 22,0 g N-2-Thiazolylphenylurethan und 13,9 g 2-Chloräthylaminhydrochlorid bei Zimmertemperatur homogenisiert, worauf das Gemisch 30 Minuten lang bei 125 bis 135°C gerührt wurde. Die breiige Schmelze wurde weitere 30 Minuten auf 165 bis 180⁰C gehalten. Die braune homogene Schmelze wurde auf 9O⁰C gekühlt. Nach Zugabe von 40 cm³ warmem Wasser wurde die erhaltene Lösung mit Knochenkohle geklärt und der pH-Wert der Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung zwischen 7 und 8 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle von l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol wurden abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet Ausbeute: 11,68 g (69% der Theorie); Schmelzpunkt: 208bis210°C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-(2-Thiazolyl)-2-oxotetrahydroimidazol der Formel I

H₂C-

-CH₂
N-H