DE2057226A1

DE2057226A1 - Neue Ester der 10-Piperazino-10,11-dibydrodibenzo-[b,f]-thiepinriehe,deren Salze und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2057226A1
Application number: DE19702057226
Authority: DE
Inventors: Jirina Dr Metysova; Miroslav Dr Protiva
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Current assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1969-11-25
Filing date: 1970-11-20
Publication date: 1971-08-19
Also published as: CA939671A; NL7017202A; GB1326643A; CS148494B1; BE759278A; AT297713B; CH542874A; FR2073413A1; FR2073413B1

Description

Patentanwälte DIpl.-lng. R. Π Τ.ΤΖ sen.

¹³SS"!: !■·: οϊΛ7·. "ί!^τ 23> 16.342p 20.11.1970

8 München 22, Steinsdorfstr. 10

SPOPA Vereinigte Pharmazeutische Werke, PRAG (Tscheohösl.)

Neue Ester der 10-Piperazino-lO,11-dihydrodibenzo- -Lb, f]-thiepinreihe, deren Salze und Verfahren zur

Herstellung derselben

Gegenstand der Erfindung sind neue Ester der 10-Piperazlno-10,Il-dihydrodibenzo-[b,f3-thiepinreihe der allgemeinen Formel I

(D

^N _N /

OCOR²

in der R eine Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, R² ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

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Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte zentraldämpfende und kataleptische Wirksamkeit, was die Voraussetzung dafür bildet, daß sie in der Therapie der Geisteskrankheiten vom Schizophrenietyp, oder - in kleinen Gaben - als Beruhigungsmittel bei neurotischen Zuständen angewandt werden können.

Ein typisches Beispiel für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist das 8-Methylthio-10-£4-(5-propionoxypropyl)-piperazinoJ-10,ll-dihydrodibenzo-Qb,f]-thiepin, das in Form des Di-(hydrogenmaleats) pharmakologisch untersucht wurde. Die akute Toxizität (LD 50) dieser Verbindung beträgt bei Mäusen bei oraler Verabreichung 175 mg/kg und ist damit praktisch genau so hoch wie die des bekannten Chlorpromazins (LD 50 = 198 mg/kg). Beim Drehstabtest bei Mäusen erweist sich die intravenös verabreichte erfindungsgemäße Verbindung als etwa dreimal wirksamer als das Chlorpromazin (ED 50 = 185 mcg/kgj für Chlorpromazin findet man ED 50 = 585 mcg/kg)»

Die potenzierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung bei der Thiopentalnarkose bei Mäusen ist bei intravenöser Verabreichung 2,5mal stärker als die des Chlorpromazins (die Schwellwertdosis für die potenzierende Wirkung beträgt 0,1 mg/kgj der Vergleichswert für Chlorpromazin liegt bei 0,25 mg/kg). Auch beim Katalepsietest bei Ratten erweist sich die Verbindung (nach intraperitonealer Verabreichung) als etwa 2,5mal wirksamer als Chlorpromazin (ED =5,6 mg/kg; bei Chlorpromazin findet man 8,6 mg/kg).

Gemäß der Erfindung erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Alkohole der allge-

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meinen Formel II

(II)

N (CBU)_n OH

2'n

in der R und η die bereits angegebene Bedeutung haben, mit Chloriden oder Anhydriden aliphatischer Säuren der allgemeinen Formel III

R COOH

(III)

in der" R ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen basischen Produkte gfs. durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Die Umsetzung, d.h. die Acylierung, erfolgt zweckmäßig unter Anwendung eines mäßigen Überschusses an Acylierungsmittel, am besten in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol oder Chloroform und bei mäßig erhöhter Temperatur, d.h. höchstens bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Da das Ausgangsmaterial der Formel II basische Stickstoffatome im Molekül enthält, ist es nicht notwendig, Kondensierungsmittel

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zuzusetzen.

Einzelheiten der erfindungsgemäßen Arbeitsweise werden aus den nachstehenden Beispielen hervorgehen.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 9,8 g 8-Methylthio-10-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazinoj-10,ll-dihydrodibenzo-Qb,f]-thiepin in einer Mischung von 20 ml Chloroform und 50 ml Benzol werden 7*75 g Propionylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, danach mit Wasser zersetzt und mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und die flüchtigen Anteile abgedampft. Die zurückbleibende rohe Base des gewünschten 8-Methylthio-10-(3-(3-propionoxypropyl)-piperazino]-10,1l-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepins löst man in 50 ml Aceton und neutralisiert sie mit einer Lösung von 5*7 g Maleinsäure in 30 ml Aceton. Nach Zugabe von Äther scheidet sich das Di-(hydrogenmaleat) in einer Ausbeute von 7*8 g aus. Es wird aus einer Aceton-Äthermischung umkristallisiert und schmilzt dann bei 130 - 131⁰C.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 20,0 g 8-Methylthio-10-£4-(3-hydroxypropyl)-piperazino3~10,ll-dihydrodibenzo-£b,f]-thiepin in einer Mischung von¹I50 ml Benzol und 50 ml Chloroform gibt man 30 ml Aoetylchlorid und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Danach erwärmt man es 1 Stunde lang unter Rückfluß auf 50 bis 60°C. Nach Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol und wäscht die Lösung mit 500 ml Wasser. Die abgetrennte Benzol-

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phase wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und danach dampft man das Lösungsmittel ab. Man erhält 16,6 g der rohen Base des gewünschten Produktes, d.h. des 8-Methylthio-10-r4-(>-acetoxypropyl)-piperazino]]-10,11-dihydrodibenzo-£b,f]-thiepins. Durch Neutralisieren der Base mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in einem kleinen Volumen Aceton erhält man das kristallisierte Maleat, das man durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol reinigtj Fp 162 - 164⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 2,95 g 8-Methoxy-10-£4~(>-hydroxypropyl) -piperazinojl -10,1 l-dihydrodibenzo-jTD, f] -thiepin in 20 ml Benzol gibt man 2,4^3 g n-Buttersäureanhydrid und erhitzt die Mischung ¹J Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen wird mit 60 ml Benzol verdünnt und es werden 60 ml Wasser und 10 ml konz. wässr. Ammoniak hinzugegeben und alles gründlich durchgeschüttelt. Die Benzolschicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und dampft sie ab. Den Rückstand löst man in 7 ml Aceton und neutralisiert ihn mit -einer Lösung von 1,8 g Maleinsäure in 9 ml Aceton. Beim Stehen scheidet sich das 8-Methoxy-10-C^(3-n-butyroxypropyl)-piperazinoJ-10, ll-dihydrodibenzo-^bifj-thiepin-bis-j^hydrogenmaleat]] in einer Ausbeute von 4,45 S (85$) aus, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 148 - 149° schmilzt.

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Claims

Patentansprüche

(Π). Neue Ester der 10-Piperazino-lO,Il-dihydrodibenzo-[b,f3" thiepinreihe der allgemeinen Formel I

N N iCKL)_ OCOR²

in der R eine Trifluormethyl-, Methoxy- oder Methylthio-

gruppe, R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und deren Salze.
2. 8-Methylthio-10-£4- (jj-propionoxypropyl J-piperazinoJ-10,ll-dihydrodibenzo-Q),f]-thiepin und dessen Di-(hydro~ genmaleat) als Ester nach Anspruch 1.
3. 8-Methylthio-lO-[4-(>-acetoxypropyl)-plperazinoJ -10,11-dihydrodibenzo-£b,fl-thiepin und dessen Maleat als Ester nach Anspruch 1,
4. S-Methoxy-lO-j^-O-n-butyroxypropylJ-piperazinoj-10,ll-dihydrodibenzo-{jo,f]-thiepin und dessen Di-(nydrogenmaleat) als Ester nach Anspruch 1.

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5« Verfahren zur Herstellung der neuen Ester der lQ-Piperazino- -10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepinreihe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkohole der allgemeinen Formel II

(II)

in der R und η die bereits angegebene Bedeutung haben, mit Chloriden oder Anhydriden aliphatischen Säuren der allgemeinen Formel ΙΙΪ

ir cooH

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in der R ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltenen basischen Produkte gfs. durch Neutralisieren mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt.

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