DE2047218A1 - Neue Tnamcinolon Azetomdester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Tnamcinolon Azetomdester und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2047218A1
DE2047218A1 DE19702047218 DE2047218A DE2047218A1 DE 2047218 A1 DE2047218 A1 DE 2047218A1 DE 19702047218 DE19702047218 DE 19702047218 DE 2047218 A DE2047218 A DE 2047218A DE 2047218 A1 DE2047218 A1 DE 2047218A1
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triamcinolone acetonide
benzoylamino
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ester
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Claudio Bianchi Giancarlo Eletti Diamanti Enrico Rom P Cavazza
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Sigma Tau SpA Industrie Farmaceu tische Riunite, Rom
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. MAX SCHNEIDER
DR. ALFRED EITEL ERNST CZOWALLA
DIPL. ING . - DIPL. LDW.
NÜRNBERG
Fernsprech-Scunmel-Nr. 20 39 Bankkonten: Deutsche Bank A.G. Nürnberg und Hypobank Nürnberg
Postscheck - Konto: Amt Nürnberg Nr, 383 Drahtanschrift: Norispatent
diess.Nr. 23 580/Cz-Wu
NÜRNBERG, den 22. Sept. 1970 Königstraße 1 (Museumsbrücke)
Firma SIGMAR AU S.p.A. Industrie Farmaceutiche Riunite , Rom
Italien
"Neue Triamcinolon-Azetonidester und Verfahren zu
ihrer Herstellung"
Die Erfindung "bezieht sich auf neue Triamcinolon-Azetonidester der allgemeinen Formel:
HO
CH2-O-OO-X-NR-R
.0H-CH,
wobei R eine -CQ-OH5 oder -GO-O6H5 -Gruppe sein kann und X ein lineares oder verzweigtes Alkylen-Radikal mit 2 bis 10 C-Atomen ist.
109820/2266
ORIGINAL INSPECTED
Die Erfindung richtet sich darüberhinaus auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Ester,
Die,zur Herstellung der Ester gemäß der Erfindung mit Triamcinolon-Aaetonid verwendeten larbonsäuren sind beispielsweise: ß-Azetaminopropionsäure, ß-Benzoylaminopropionsäure, ß-Benzoylaminobuttersäure, o-Azetaminovaleriansäure, 6-Benzoylaminovaleri· fe ansäure, €. -Azetaminocapronsäure, C-Benzoylaminocapronsäure, (7-Azetamino)»Heptansäure, (7-Benzoylamino)-Heptansäure, (8-Azetamino)-Oktansäure, (8-Benzoylamino)-Oktansäure β
Die neuen Triamcinolon-Azetonidester der oben bezeichnten allgemeinen Formel ergeben sich bei der Verarbeitung von Triamcinolon-Azetonid mit den Chloriden der vorgenannten Säuren.
Die Veresterung wird in Gegenwart eines inerten, trocknen organischen Lösungsmittel wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwisohen 10 und 5O0C bewirkt·
Weiter wird die Reaktion in Gegenwart eines Akzeptors des Halogenwasserstoff s ausgeführt, wozu vorzugsweise Pyridin verwendet wird, welches gleichermaßen als Lös«» ungsmittel dient· Die erzielten Produkte wurden hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Eigenschaften untersucht und zwar im Tierversuch im Vergleich mit Corticosteroidestern, welche bisher als besonders wirksam angesehen worden sind. Die erfindungsgemäßen Produkte haben
109820/2266
sich dabei als sehr interessant erwiesen.
Es hat sich ergeben, daß beispielsweise die Veresterungsprodukte des Triamcinolon-Azetonids mit£ -Azetaminoeapronsäure und /3-Benzoylaminoisobuttersäure bei gleichem thymolytisehen und Glucocorticoideffekt bei örtlicher Anwendung eine antiphlogistische Wirkung zeigen, die derjenigen des Triamcinolon und des Betametauonvalerats überlegen ist. j
In der gleichen Weise wie diese Substanzen haben auch Triamcinolon-Azetonid 21-(ά -Azetamino)-Gaproat und 21-(ß-Benzoylamino) Isobutyrat keine Haltewirkung gegenüber Natrium«
Die folgenden Beispiele geben das Herstellungsverfahren der oben bezeichneten Stoffe wieder:
Beispiel 1:
Triamcinolon-Azetonid 21-(ft-Azetamino)-Propionat "
262 mg Azetaminopropionsäure werden in wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und anschließend 476 mg Thionylchlorid zugesetzte Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührte Das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt und dem öligen Rest wasserfreies Benzol zugesetzt, um im Vakuum den Thionylchlorid-Überschuß zu entfernen.
Der auf diese Weise gewonnene ölige Rückstand wird in 2 cc N, N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung einer Lösung von 390 mg
10 98 20/2266
Triamcinolon-Azetonid, in 2 cc Ν,Ν-Dimethylformamid und 1 cc wasserfreiem Pyridin zugesetzt.
Das Gemisch wird 12 Stunden lang "bei Raumtemperatur gehalten. Die gewonnene Lösung wird unter starkem Rühren in 200 cc 1 N-Schwefelsäure geschüttet.
W Der gewonnene Niederschlag wird abfiltriert, bis zum Verschwinden der Sulfationen ausgewaschen und in einem Ofen bei 4O0C im Vakuum getrocknet. Das auf diese Weise gewonnene Rohprodukt wird kalt gelöst in Methanol, mit 10 96 aktiver Holzkohle entfärbt; das Methanol wird bis zum Auftreten der ersten Kristalle konzentriert.
Das gewonnene Produkt wird filtriert, mit wenig Methanol ausgewaschen und getrocknet.
160 mg farblosen Produkts mit einem m.p. 194-1970C werden gewonnen.
Dieses Produkt wird zur Elementaranalyse mehr als zweifach rekristallisiert.
G $ E $ N #
berechnet 63,60 6,99 2,55
gefunden 62,80 6,75 2,70
Beispiel 2: Triamcinolon-Azetonid 21-(C-Benzoylamino)Propionat
109820/2266
500 mg ß-Benzoylaminopropionsäure werden in 2 cc wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 618 mg Thionylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 25 Stunden lang gerührt. Das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt, und dem Rückstand wird wasserfreies Benzol zugesetzt, um im Vakuum den Thionylchloridtlberschuß zu entfernen. Der gewonnene Stoff wird in 2 cc N,N-Dimethylformamid gelöst,und diese Lösung wird einer Lösung von 434 mg Triamcinolon-Azetonid/ gelöst in 2 cc Ν,Ν-Dimethylformamid und 1 cc wasserfreies Pyridin, zugesetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird dann in 200 cc 1 N Schwefelsäure unter Rühren eingeschüttet, filtriert, bis zum Verschwbiden der Sulfationen gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet.
Das gewonnene Rohprodukt wird in Methanol gelöst, mit 10 % Aktivkohle entfärbt, konzentriert und kristallisiert. Nach Filtrierung ergeben sich 300 mg eines weißen Produkts mit einem m.p. 180 bis 182 0G.
Das Produkt wird zur Elementaranalyse mehr als zweifach kristallisiert.
C $ H $> N i>
berechnet 66,9 6,61 2,2
gefunden 66,2 6,31 2,32
Beispiel 3;
.Triamcinolon-Azetonid 21-(^-Benzoylamino)Iso butyrat
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1.242 g ^-N-Benzoylaminoisobuttersäure werden in 2 cc wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und dann 1.420 g Thionylchlorid zugesetzt.
Es wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt, und dem Rest wird wasserfreies Benzol zugesetzt, um im Vakuum den Thionylchlorid-Überschuß zu ^ entfernen.
Das auf diese Weise gewonnene Säurechlorid wird in 10 cc N, N-Dimethylformamid gelöst, und diese Lösung einer Lösung von 2,170 g Triamcinolon-Azetonid gelöst in 10 cc N,N-Dimethylformamid und 4 cc wasserfreien Pyridin, zugesetzt.
Das Gemisch wird 4 Stunden "bei Raumtemperatur gehalten, dann tropfenweise unter starkem Rühren in t S Schwefelsäure gegeben.
Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, bis zum Verschwinden der Sulfationen ausgewaschen und im Ofen bei 40 0C unter Vakuum getrocknet.
Das auf diese Weise gewonnene Rohprodukt wird nach Entfärbung mit Aktivkohle vom Äthanol kristallisiert,
2,750 g Ester mit einem m.p. 203 - 207°C werden gewonnen. Das Produkt wird zur Elementaranalyse mehr als zweifach kristallisiert.
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C ,72 H f,
berechnet 63 ,91 6,74
gefunden 63 6,92
Beispiel 4: M
Triamcinolon-Azetonid ' cf-Azetamino) Valeriat
Entsprechend der Vorschrift des Beispiels 1 wird von 318 mg Azetaminovaleriansäure, 476 mg Thionylchlorid und 347 mg Triamcinolon-AsBtonid ausgegangen und 268 mg Ester mit einem m.p. 194 - 197°O gewonnen.
Zur Analyse wird kristallisiert.
c io H $> N io
67,7 6,9 2,1
64,2 7,26 2,25
"berechnet
gefunden
Beispiel 5: Triamcinolon-Azetonid 21 -( cf-Benzoylamino) Valeriat
Entsprechend der Vorschrift nach Beispiel 2 wird von 500 mg Benzoylaminovaleriansäure, 534 mg Thionylchlorid und 434 mg Triamcinolon-Azetonid ausgegangen.
360 mg Ester mit einem m.p. 175 - 1780O werden gewonnen. Zur Analyse wird kristallisiert.
109820/2266
C # Έ. $> N ?ί
■berechnet 67,7 6,9 2,1
gefunden 68,0 8,7 2,03
Beispiel 6: Triamoinolon-Azetonid 21 -(£ -Azetamino)-Capronat
Wk Entsprechend der Vorschrift des Beispiels 1 wird ausgegangen von 2 g ό-Azetaminocapronsäure, 2#73O g Thionylchlorid und 2.470 g Triamcinolon-Azetonid, 2,150 g Ester mit einem m„p. 188 - 191 0C werden gewonnen.
Es wird zur Analyse kristallisiert.
C # H # N $
berechnet 65,1 7,5 2,3.
gefunden 65,20 7,54 2,15
Beispiel 7; Triamcinolon-Azetonid 2i-( drBenzoylamino)Caproat
Entsprechend der Vorschrift des Feispiels 2 wird ausgegangen von 1e25O g 6-Benzoylaminocapronsäure, 1,260 g Thionylchlorid und 1.150 g Triamcinolon-Azetonid,
Es wird 1e1 g Ester mit einem m.p. 235 - 2370C gewonnen und zur Analyse auskristallisiert.
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G io H io N °/o
"berechnet 68,1 7,1 2,1
gefunden 67,5 7,41 2,24
Beispiel 8; Triamcinolon-Azetonid 21-( 7-Azetamino)-Heptanoat
Nach der Vorschrift des Beispiels 1 wird ausgegangen von 370 mg 7-Azetylaminoheptansäure, 476 mg Thionylchlorid und 434 mg Triamcinolon-Azetonid. Es werden 300 mg Ester mit einem m.p. 144- 1470G gewonnen, und es wird zur Analyse auskristallisiert.
G io E io N io
berechnet 65,64 7,68 2,32
gefunden 65,41 7,82 2,15
Beispiel 9: Triamcinolon-Azetonid 21-(7-Benzoylamino)-Heptanoat
Entsprechend der Vorschrift des Beispiels 2 wird ausgegangen von 500 mg 7-Benzoylaminoheptansäure, 476 mg Thionylchlorid und 434 mg Triamcinolon-Azetonid.
Ea werden 440 mg Ester mit einem m.p. 200 - 2020G gewonnen, und es wird zur Analyse auskristallisiert.
O/o Il ü/o N^
berechnet 6«,5 7,2 2,1
gefunden faM,4 6,99 2,13
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- ίο -
Beispiel 10; Triamcinolon-Azetonid 21-(8-Azetamino)-0ktanoat
Entsprechend der Vorschrift in Beispiel 1 wird ausgegangen von 402 mg 8-Azetylaminooktansäure, 476 mg Thionylchlorid und 434 mg Triamcinolon-Azetonid.
Es werden 350 mg Ester mit einem m„p. 134 - 1360C gewonnen, und es wird zur Analyse auskristallisiert.
C io H i° N $>
berechnet 66,1 7,8 2,2
gefunden 66,4 7,71 2,25
Beispiel 11;
Triamcinolon-Azetonid 21-(8-Benzoylamino)-0ktanoat
Es wird entsprechend der Vorschrift des Beispiels 2 ausgegangen von 526 mg 8-Benzoyleminooktansäure, 476 mg Thionylchlorid und 434 mg Triamcinolon-Azetonid.
Es werden 420 mg Ester mit einem m.p. 215 - 2180C gewonnen und zur Analyse auskristallisiert.
1098/!0/2266
- 11 -
G * ■ η i> N f>
■berechnet 68,9 7,4 2,0
gefunden 68,6 7,21 1,96
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Claims (18)

  1. Patentansprüche
    Triamcinolon-Azetonidester der allgemeinen Formel:
    GH2-O- CO- X - NH- R
    HO
    wobei R eine -CO-CH, oder -CO-CgHc und X ein lineares oder verzweigtes Alliylen-Radikal mit 2 bis 10 C-Atomen ist.
  2. 2. Triamcinolon-Azetonid 21-(|3-Azetamino)Propionat.
  3. 3. Triamcinolon-Azetonid 21-(ji-Benzoylamino)Propionat,
    Iso-
  4. 4. Triamcinolon-Azetonid 21-(^-Benzoylamino)Butyrat·
  5. 5. Triamcinolon-Azetonid 21-( 6f-Azetamino)Valeriat.
  6. 6. Triamcinolon-Azetonid 21-( J-BenzoylaminoJValeriat.
  7. 7. Triamcinolon-Azetonid 21-(£ -AzetaminoJCaproat.
    109820/2268
  8. 8. Triamcinolon-Azetonid 21 -(<5 -Benzoylamino)Gaproat.
  9. 9. Triamcinolon-Azetonid 21-(7-Azetamino)-Heptanoat.
  10. 10. Triamcinolon-Azetonid 21-(7-Benzoylamino)-Heptanoat„
  11. 11. Triamcinolon-Azetonid 21-(8-Azetamino)-0ktanoat.
  12. 12. Triamcinolon-Azetonid 21-(8-Benzoylamino)-0ktanoate
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Estern der Stoffe nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Triamcinolon-Azetonid mit einem Aoylchlorid der Formel
    RtNH-X-COCI
    zur Reaktion gebracht wird, wobei R und X die Bedeutung nach Anspruch 1 haben.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten, organischen Trockenlösungsmittel durchgeführt wird.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Dioxan, Tetrahydrofuran,oder Ν,Ν-Dimethylformamid verwendet werden.
    109820/2266
    -H-
  16. 16. Veriahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, gekennzeichnet durch eine Reaktionstemperatur von 10 bis 500C.
  17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Akzeptors der Halogenwasserstoffe ausgeführt wird.
  18. 18. Arzneimittel mit topischer antiphlogistischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Substanz nach den Ansprüchen 1 bis 12 als wirksamen Bestandteile
    109820/2266
DE19702047218 1969-10-31 1970-09-25 Neue Tnamcinolon Azetonidester und diese enthaltende Mittel Expired DE2047218C (de)

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IT6078469 1969-10-31
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IT2572170 1970-06-09

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DE2047218A1 true DE2047218A1 (de) 1971-05-13
DE2047218C DE2047218C (de) 1973-06-07

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CH534672A (it) 1973-03-15
FR2070186B1 (de) 1974-08-30
DK132441C (da) 1976-05-10
GB1283442A (en) 1972-07-26
JPS5335945B1 (de) 1978-09-29
IN149611B (de) 1982-02-13
FR2070186A1 (de) 1971-09-10
DK132441B (da) 1975-12-08

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