DE2211695A1 - Ester des Dexamethasons und Betamethasons - Google Patents

Ester des Dexamethasons und Betamethasons

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DE2211695A1
DE2211695A1 DE19722211695 DE2211695A DE2211695A1 DE 2211695 A1 DE2211695 A1 DE 2211695A1 DE 19722211695 DE19722211695 DE 19722211695 DE 2211695 A DE2211695 A DE 2211695A DE 2211695 A1 DE2211695 A1 DE 2211695A1
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DE
Germany
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dexamethasone
acid ester
benzoylamino
acetamido
betamethasone
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Pending
Application number
DE19722211695
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Dr. Rom Cavazza
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A., Rom
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR.
Dr. Barg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 80, MauerkircherstraBe 45
ihr Zeichen
Ihr Schreiben
Anwaltsakte 22 220
Unser Zeichen
22 220
Datum
10. März 1972
SIGMA-TAU INDUSTRIE PARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A. 47 Viale Shakespeare, Rom / Italien
"Ester des Dexamethasons und Betamethasons"
Die Erfindung betrifft neue Ester des Dexamethasons und Betamethasons der allgemeinen Formel I
HO
V/sn
CHp-O-OC-CH-(CH5) -HN-R"
1 R1
C = O .
209840/1
CD,
(08UJ 98 8272 ■ 98 70 43 98 3310 Telegramme ι BERGSTAPFPATENT München TELEX 05 24 560 BERG d
Banki Bayeriiche Vereinsbank MOndien 453100 Postscheck· München Ä53 43
in der R = -CH-, oder"· CH,;
R1 = H, CH3;
R" = -COCH3, -CO-C6H5
und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester mit Dexamethason und Betamethason verwendeten Karbonsäuren sind:
ß-Acetamido-propionsäure, ß-Benzoylamino-propionsäure, ο-Acetamido-valeriansäure, 0-ßenzoylamino-valeriansäure. l-Acetamido-capronsäure, ^.-Benzoylamino-capronsäure, (7-Acetamido)-heptansäure, (7-Benzoylamino)-heptansäure, (8-Acetamido)-octansäure, (8-Benzoylamino)-octansäure, ß-Benzoylamino-isobuttersäure.
Die der oben angegebenen allgemeinen Formel entsprechenden neuen Ester des Dexamethasons und Betamethasons werden dadurch erhaltenj daß man diese Verbindungen mit den Chloriden der oben angegebenen Säuren behandelt. Zu diesem Zweck kann man außerdem die Anhydride, die gemischten Anhydride und die Imidazole der oben angegebenen Säuren verwenden.
Die Veresterung wird in Gegenwart eines inerten und wasserfreien organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, N.N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen -10 und +100C durchgeführt.
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Die Umsetzung wird außerdem in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt; vorzugsweise wird hierzu Pyridin verwendet, das auch als Lösungsmittel dienen kann.
Die erhaltenen Verbindungen wurden im Tierversuch auf ihre antiphlogistische Eigenscnaft im Vergleich zu Kortikosteroiden untersucht, die als die bisher aktivsten Verbindungen dieser Art gelten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben hierbei sehr interessante Eigenschaften gezeigt.
Nachfolgend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 21-(ß-Acetamido)-propionsäureester des Dexamethasons
524 mg ß-Acetamido-propionsäure werden in 5 ecm wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und anschließend 952 mg Thionylchlorid zugegeben.
Bei Raumtemperatur wird 24 h lang gerührt.
Das Methylenchlorid wird unter Vakuum abgetrennt und zu dem öligen Rückstand wasserfreies Benzol zugegeben um unter Vakuum das überschüssige Thionylchlorid abzutrennen. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wird in 3 ecm N.N-Dimethyl-
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formamid aufgelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 332 mg Dexamethason, aufgelöst in 3 ecm N.N-Dimethylformamid und 2,5 ecm wasserfreiem Pyridln, zugegeben.
Man läßt bei O0C während 2 Stunden stehen.
Die erhaltene Lösung wird unter starkem Rühren in 100 ecm 0,5 N-Schwefelsäure eingegeben.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, von Sulfat-Ionen freigewaschen und in einem Ofen bei 4o°C getrocknet.
Nach Entfärbung mit 10 % Aktivkohle wird die Substanz aus Methanol/Wasser (1:1) umkristallisiert.
Es werden 220 mg des kristallinen Produktes erhalten, das einen Fp. von 121-124°C aufweist.
Beispiel 2 21-(ß-Benzoylamino)-propionsäureester des Dexamethasons
772 mg ß-Benzoylamino-propionsäure werden in 5 ecm wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert und 952 mg Thionylchlorid zugegeben.
Bei Raumtemperatur wird 35 h lang gerührt. Unter Vakuum wird das Methylenchlorid abgetrennt und zu dem Rückstand wasserfreies Benzol zugegeben, um unter Vakuum das überschüssige
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Thionylchlorid abzutrennen.
Die erhaltene feste Substanz wird in 5 ecm N.N-Dimethylformamid aufgelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 784 mg Dexamethason, aufgelöst in 5 ecm NvN-Dimethylformamid und 2 ecm wasserfreiem Pyridin zugegeben.
Man läßt bei 00C während drei Stunden stehen.
Die Lösung wird unter heftigem Rühren in 400 ecm 0,5 N.Schwefelsäure eingegeben.
Es wird abfiltriert, von Sulfat-Ionen freigewaschen und unter Vakuum in einem Ofen getrocknet.
Das erhaltene rohe Produkt wird zuerst mit Hilfe.von Aktivkohle entfärbt und anschließend aus Methanol/Wasser (1:1) umkristallisiert.
Nach Abfiltrieren werden 800 mg kristallines Produkt erhalten, das einen Pp. von 213-2l6°C aufweist.
Beispiel 3 21-(6 -Acetamido)-valeriansäureester des Dexamethasons
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet, wobei von 318 mg if -Acetamido--Valeriansäure, 476 mg Thionylchlorid und 392 mg Dexamethason ausgegangen wird.
- 6 - ■
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Die Lösung wird in 400 ecm 0,5 N-HpSOn eingegeben.
Es werden 260 mg kristallines Produkt erhalten, das einen Pp. von 187-189°C aufweist.
Beispiel 4 21-( t)-Benzoylamino)-valeriansäureester des Dexamethasons
Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet, wobei von 442 mg ^-Benzoylamino-Valeriansäure, 476 mg Thionylchlorid und 392 mg Dexamethason ausgegangen wird.
Es wrden 350 mg kristallines Produkt erhalten, das einen Pp. von 127-13O°C aufweist.
Beispiel* 5
21-( fc. -Acetamido)-capronsäureester des Dexamethasons
Es wird wie inBeispiel 1 gearbeitet, wobei von 346 mg £,-Acetamido-capronsäure, 476 mg Thionylchlorid und 392 mg Dexamethason ausgegangen wird.
Es werden 330 mg kristallines Produkt mit einem Pp. von 12O-122°C nach Chromatographieren über eine Pluorisil-Kolonne, 0 1 cm, erhalten. Verhältnis 1:20. Elutionsmittel; Benzol-Aceton 9:1.
— 7 —
20 9 8 AO/ 1 1-9 0
Beispiel 6 21-(£-Benzoylamino)-capronsäureester des Dexamethasons
Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet9 wobei von 1,170 g £-Benzoylamino-capronsäure, 1,180 g Thionylchlorid und 981 mg Dexamethason ausgegangen wird.
Die Lösung wird in 500 ecm 0,5 N-H3SOh eingegeben.· Es werden 800 mg des Produktes erhalten, das einen Pp. von 92-95°C aufweist.
Beispiel 7 21"(7-*Acetamido)-heptansäureester des Dexamethasons
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet, wobei von 374 mg 7-Aeetamidö-heptansäure, 476 mg Thionylchorid und 392 mg Dexamethason ausgegangen wird.
Es werden 33O mg kristallines Produkt erhalten, das einen Pp. von 163-1650C aufweist.
Beispiel 8 21-* (7-Benzoylamino)-heptansäureester des Dexamethasons
Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet, wobei von 498 mg 7-Benzoylamino-heptansäure, 476 mg Thionylchlorid und 392 mg Dexamethason ausgegangen wird.
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Es werden 350 mg des Produktes mit einem Fp* von 110-113°C nach Chromatographleren des rohen Reaktionsproduktes über eine Fluorisil-Kolonne, 0 1 cm, erhalten. Verhältnis 1:20. Elutlonsmittel: Benzol/Aceton 9:1.
Beispiel 9 21-(8-Acetamido)-octansäureester des Dexamethasons
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet, wobei von 402 mg 8-Acetamido-Octansaure, 476 mg Thionylchlorid und 392 mg Dexamethason ausgegangen wird.
Es werden 300 mg des Produktes erhalten, das einen Fp. von liJ7-15O°C aufweist.
Beispiel 10 21-(8~Benzoylamino)-octansäureester des Dexamethasons
Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet, wobei von 526 mg 8-Benzoylamino-octansäure, H1JS mg Thionylchlorid und 392 mg Dexamethason ausgegangen wird.
Nach Chromatographieren des rohen Produktes über eine Fluorisil-Kolonne, 0 1 cm, werden 250 mg des Produktes mit einem Fp. von 132-1340C erhalten.
Verhältnis 1:20. Elutionsmlttel: Benzol-Aceton 9:1.
— 9 —
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Beispiel 11 21-(ß-Benzoylamino)-isobuttersäureesterdes Dexamethasons
Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet, wobei von 1,035 g ß-Benzoylamino-isobuttersäure, 1,180 g Thionylchlorid und 981 mg Dexamethason ausgegangen wird.
Es ve?den 1,500 g eines Produktes erhalten,das einen Pp. von 212-215°C aufweist.
Beispiel 12 21-(ß-Acetamido)-propionsäureester des Betamethasons
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet, wobei von 524 mg ß-Acetamido-propionsäure, 952 mg Thionylchlorid und 392' mg Betamethason ausgegangen wird.
Die Reaktionslösung wird in 0,5 N-Schwefelsäure unter Bildung eines pechigen dunklen Produktes eingegeben.
Es wird über eine Pluorisil-Kolonne, 0 1 cm, chromatographiert.
Verhältnis 1:20. Elutionsmittel: Benzol-Aceton 8:2.
Die gereinigten Fraktionen werden auf TLC vereinigt.
Es werden 200 mg öl erhalten, das sich verfestigt. Pp. 123-1260C.
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Beispiel 13
^!-(S-Acetamidoj-Octansäureester des Betamethasons
Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet, wobei von 402 mg 8-Acetamido-octansäure, 476 mg Thionylchlorid und 392 mg Betamethason ausgegangen wird.
Nach Eingießen in 0,5 N-H2SO11 bildet sich ein pechiges, dunkles Produkt.
Es wird über eine Fluorisil-Kolonne, 0 1 cm, chromatographiert. Verhältnis 1:20. Elutionsmittel: Benzol.
Die gereinigten Fraktionen werden auf TLC vereinigt und 300 mg öliges Produkt erhalten > *a.s sich verfestigt. Fp. 150-1550C
Beispiel 14 21-(ß-Benzoylamlno)-isobuttersäureester des Betamethasons
Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet, wobei von 4l4 mg ß-Benzoylamino-isobuttersäure, 476 mg Thionylchlorid und 392 mg Betamethason ausgegangen wird.
Es werden 350 mg kristallines Produkt mit einem Fp. von 235-238°C erhalten.
Patentansprüche: - 11 -
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. Ester des Dexamethasons und Betamethasons der allgemeinen Formel I
    CH2-O-OC-CH-(CH2)n-HN-R"
    c = o .
    (D,
    in der R = -CH3. oder · · · CH3;
    R1 = H, CH3;
    R" = COCH3, -CO-C6H5
    und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet.
    2. 21-(ß-Acetamido)-propionsäureester des Dexamethasons.
    3. 21-(ß-Benzoylamino)-propionsäureester des Dexamethasons.
    4. 21-(0 -Acetamido)-valeriansäureester des Dexamethasons.
    5. 21-( 0-Benzoylamino)-valeriansäureester des Dexamethasons.
    6. 21-(£ -Acetamido)-capronsäureester des Dexamethasons.
    7. 21-(£ -Benzoylamino)-capronsäureester des Dexamethasons.
    - 12 -
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    8. 21-(7-Acetamido)-heptansäureester des Dexamethasons.
    9. 21-(7-Benzoylamino)-heptansäureester des Dexaraethasons.
    10. 21-(8-Aeetamido)-octansäureester des Dexamethasons.
    11. 21-(8-Benzoylamino)-octansäureester des Dexamethasons.
    12. 21-(ß-Benzoylamino)-isobuttersäureester des Dexamethasons,
    13. 21-(ß-Acetamido)-propionsäureester des Betamethasons.
    14. 21-(8-Acetamido)-octansäureester des Betamethasons.
    15. 21-(ß-Benzoylamino)-Isobuttersäureester des Betamethasons,
    Id. Verfahren zur Herstellung der Ester des Dexamethasons und Betamethasons der allgemeinen Formel I
    CH2-O-OC-CH-(CH2)n-HN-Rn C=O K
    (D,
    in der R = -CH.. oder ··· CH,;
    3 3
    R1 = H, CH3;
    R" = COCH3, -CO-C6H5
    und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet,
    - 13 -
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    dadurch gekennzeichnet, daß man Dexamethason oder Betamethason mit einem Acylchlorid der allgemeinen Formel
    R"-HH-(CH2)n-CH-COCl R'
    in der R', R" und η die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Protonen-Akzeptors und eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen -10 und +100C zur Umsetzung bringt.
    17. Verfahren nach Anspruch 16,dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Dioxan . Tetrahydrofuran oder N.N-Dimethylformamid verwendet.
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet , daß man als Protonen-Akzeptor Pyridin verwendet.
    19. Pharmazeutische Zubereitung mit antiflogistischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 15 als Wirkstoff.
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