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Verfahren zur Herstellung von Steroidketoncarbonsäuren Die Erfindung
bezieht sich auf die Herstellung von Steroidketoncarbonsäuren, die zur Herstellung
von Verbindungen mit therapeutischer Wirkung, besonders der Kendallschen Verbindung
E (Cortison) verwendet werden können.
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Nach dem vorliegenden verbesserten und vereinfachten Verfahren werden
gesättigte oder ungesättigte 3-Oxy-z2-keto- und 3-Oxy-7, z2-diketocholansäuren hergestellt,
wobei gegenüber den bisherigen Verfahren die Anzahl der Verfahrensschritte und demgemäß
die zur Durchführung des Verfahrens benötigte Zeit beträchtlich verringert und die
Ausbeute erhöht wird.
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Das gemäß vorliegender Erfindung vorgeschlagene Verfahren bezieht
sich auf die Herstellung von kerngesättigten und auch ungesättigten 3-Oxy-z2-ketocholansäuren,
der d 9,11-Cholensäuren, einschließlich der Nor-, Bisnor- und Ätiocholansäuren und
-cholensäuren.
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K e n d all (Journal of Biological Chemistry, Bd. 73, 1948, S. 2,71)
beschreibt ein Verfahren, bei welchem Desoxycholsäuremethylester durch Verestern
von Desoxycholsäure mit Methanol hergestellt wird. Dieser Ester wird dann teilweise
benzoyliert, um das in 3-Stellung befindliche Hydroxyl zu schützen und anschließend
oxydiert. Da der Desoxycholsäuremethylester und sein 3-Benzoat Kristallmethanol
enthalten, das vor der Oxydation jeweils entfernt werden muß, ergeben sich nicht
weniger als acht Verfahrensmaßnahmen; außerdem ist die Gesamtausbeute dadurch
beeinträchtigt,
daß immer- noch Spuren von Methanol vorhanden sind. Ferner sind die Zwischenprodukte
schwer kristallisierbar.
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Ein verbessertes Verfahren wurde- von Schwenk und Mitarbeitern (Journal
of the American Chemical-Society, Bd. 65, i943 S. 549) angegeben, welche Desoxycholsäüre
succinylierten, das Halbsuccinat abtrennten, es oxydierten und hierauf die i2-Ketoverbindung
gewannen. Durch dieses Verfahren konnte die Anzahl der Verfahrensschritte wesentlich
vermindert werden, aber die Gesamtausbeute war immer noch nicht zufriedenstellend.
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Vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die Acylierung
der 3-Hydroxylgruppe unter. Bedingungen durchgeführt werden kann, bei denen die
Reaktionsmischung, die den 3-Ester der Steroidcarbonsäure enthält, unmittelbar mit
Chromsäure nach Verdünnung mit Essigsäure oder mit anderen, niedrigmolekularen aliphatischen
Carbonsäuren sowie mit Schwefelsäure oder anderen starken Säuren oxydiert werden
kann, d. h. also, daß das Verfahren ohne vorherige Abtrennung des Esters und sogar
in Gegenwart von organischen, basischen Lösungsmitteln, wie Pyridin, durchführbar
wird. Dies war aus zwei Gründen völlig überraschend. Zunächst ist Pyridin eine verhältnismäßig
leicht oxydierbare Verbindung, so daß seine Anwesenheit in einer Mischung, die oxydiert
werden soll, unerwünscht ist. Weiter ist es ganz allgemein bekannt, daß Pyridin
mit Chromsäure Salze bildet, so daß erwartet werden mußte, daß entweder die Oxydationsfähigkeit
der Chromsäure herabgesetzt werden oder für den Fall, daß die Chromsäure durch die
Schwefelsäure frei gemacht wird, daß sie das Pyridin oxydieren würde. Es stellt
eine für vorliegende Erfindung kemlzeichnende Erkenntnis dar, daß im Gegenteil die
Oxydation in der gewünschten Weise beherrscht werden kann und daß die rohen Ketosäuren
in einer verhältnismäßig hohen Ausbeute erhalten werden können.
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Die Acylgruppe in der 3-Stellung kann, da sie lediglich die Hydroxylgruppe
gegen das Oxydationsmittel schützen soll, aliphatisch, aromatisch, cycloaliphatisch
oder auch araliphatisch, ein- oder mehrbasisch sein, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Succinyl, Benzoyl, p-Methylbenzolsulfonyl, Phthalyl, Cyclohexylacetyl. Bei der Verwendung
mehrbasischer Säuren wird der Ester vorzugsweise in der Form des Halbesters gebildet.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Wesen der Erfindung.
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Beispiel i Eine Mischung aus 19,6 g Desoxycholsäure, 5,25 g Bernsteinsäureanhydrid
und 15 cm3 wasserfreiem Pyridin wird unter Rückfluß 1/, Stunde erhitzt, hierauf
gekühlt und mit einer Lösung von 9,5 cm3 Schwefelsäure in Zoo cm3 Essigsäure
verdünnt. Die Mischung wird dann weiter auf 13 bis 15° gekühlt® Dann setzt man eine
Lösung von 3,83 g Chromtrioxyd (Cr03) in 5 cm3 Wasser in zwei Anteilen zu. Nach
i Stunde erhöht man die Temperatur auf 15 bis 2o° für eine weitere 1/2 Stunde. Die
Reaktionsmischung wird dann in 2,5 1 Wasser eingegossen. Der weiße Niederschlag
wird abfiltriert, gründlich gewaschen und hierauf getrocknet. Man erhält auf diese
Weise 23,8 g, d. h. 97 °/o der Theorie, der i2-Ketoverbindung, mit einem
Schmelzpunkt von 23o bis 235°. Beispiel 2 Nach dem im Beispiel i angegebenen Verfahren
werden 1176 g reine Desoxycholsäure, 315 g Bernsteinsäureanhydrid und goo cm3 Pyridin
unter Rückfluß etwa i Stunde erhitzt. Hierauf wird die Lösung des erhaltenen Halbesters
in 14 1 Essigsäure eingegossen und die Oxydation bei 2o° (± 2°) mit 230 g
Chromsäure, 6oo cm-' konzentrierter Schwefelsäure und 1300 cm3 Wasser durchgeführt.
Nach 2stündigem Rühren wird die Mischung vorsichtig auf ioo 1 mit Wasser verdünnt.
Der Niederschlag wird nach dem Filtrieren mit Wasser kräftig gewaschen und bei 8o°
getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1330 g, also 95 °/o der theoretischen.
Die spezifische Drehung in einer i°/oigen Acetonlösung beträgt + g6°, der Schmelzpunkt
228 und 232°.
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Beispiel 3 Nach dem Verfahren des Beispiels i erhält man, indem man
20,49 Cholsäure an Stelle der« Desoxycholsäure benutzt und indem man mit 7,7 g Chromsäure
an Stelle von 3,83 g oxydiert, das Halbsuccinat einer 3-Oxy-7, i2-diketocholansäure
in außerordentlich hoher Ausbeute.
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Beispiel 4 Verwendet man 5,1 g Essigsäureanhydrid an Stelle des Bernsteinsäureanhydrids
und oxydiert nach Beispiel 1 2 Stunden bei 15 bis 2o°, so erhält man 21,1 g rohe
3-Acetoxy-i2-ketocholansäure mit einemSchmelzpunkt von etwa i8o bis igo°.
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Beispiel 5 Verwendet man 25 cm3 konzentrierte Salzsäure an Stelle
von Schwefelsäure nach Beispiel i, so erhält man die gleiche i2-Ketoverbindung mit
einem Schmelzpunkt von 228 bis 23q.° und in einer Ausbeute von 23 g.
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Obschon Pyridin vorzuziehen ist, um die basischen Bedingungen herzustellen,
unter denen sich die 3-Acylierung vollzieht, können naturgemäß auch andere organische,
basische Lösungsmittel benutzt werden, wie beispielsweise Lutidin (Dimethylpyridin),
Kollidin (Trimethylpyridin), Chinolin, Dimethylanilin u. dgl.
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An Stelle des Essigsäureanhydrids kann auch das Säurechlorid benutzt
werden, um die Acylierung durchzuführen. Im allgemeinen wird man äquivalente Mengen
der Steroidoxycarbonsäure und des Acylierungsmittels anwenden, wobei das letzte
jedoch auch im Überschuß angewendet werden kann.
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Die Oxydation der Ester wird also, wie sich aus den oben wiedergegebenen
Beispielen ergibt, ohne deren vorherige Abtrennung durchgeführt. Wenn auch die Benutzung
von Schwefelsäure vorzuziehen
ist, so können auch andere starke
Säuren wie etwa Trichloressigsäure, Fluorschwefelsäure (H S 03 F), Chlorwasserstoffsäure
und Überchlorsäure (HC104) verwendet werden. An Stelle der Oxydation mit Chromsäure
können auch andere Oxydationsverfahren treten. Bei der Oxydation der Cholensäure
kann die Kerndoppelbindung zwischendurch in bekannter Weise geschützt werden, etwa
durch Bromierung und Entbromierung nach der Oxydation. Die Steroidcarbonsäure kann
in Form ihrer Ester, beispielsweise als Methyl- oder Äthylester, verwendet werden.
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Die 3-Ester der Cholan- und Cholensäuren können beispielsweise dehydriert
oder mit einer wäßrigen oder alkoholischen Alkalilösung verseift werden.