DE2046904A1 - Indohzinessigsauren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Indohzinessigsauren und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
" Indolizinessigsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung "
Priorität: 4. Oktober 1969, Großbritannien, Kr. 48 856/69
Die Erfindung betrifft Indolizinessigsäuren; auch in Form- ihrer
pharmakologisch verträglichen Ester und Salze; sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeigen pharmakologische Aktivität und eignen sich
insbesondere als Analgetika sowie entzündungshemmende Mittel.
Die erfindungsgemäßen Indolizinessigsäuren weisen die nachstehende
allgemeine Formel auf
(D
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in welcher R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, während R
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe,
insbesondere die Pheny!gruppe ist.
Als pharmakologisch verträgliche Salze der neuen Indolizinessigsäuren
eignen sich z.B. Salze von Alkalimetall, Ammoniumsalze, quaternäre Ammoniumsalze und protonierte Aminsalze. Als Ester
dieser neuen Säuren werden solche Verbindungen bevorzugt, welche im menschlichen Körner leicht zu den entsprechenden freien
Säuren hydrolysiert werden.
Bevorzugt werden im Rahmen der Erfindung Indollzinessigsäuren
der allgemeinen Formel I, in welcher R die Methylgruppe ist. Die erfindungsgemäße Verbindung i£-(3-Benzoyl-2-methylindolizin-1-yl)-propionsäure
sowie deren Salze und Ester weisen einen besonders hohen Wert in Bezug auf die analgetische Wirksamkeit
auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Indolizinessigsäuren
und ihrer Derivate gemäß Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester einer Verbindung der nachstehenden
allgemeinen Formel II
R CO0H
CH
CH
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'" ESf; 'f. 5"
mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel
R3COOH (III)
in welcher R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, zur Umsetzung gebracht und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls mittels einer Base zur freien Säure hydrolysiert
wird.
Als Acylierungsmittel kann die Säure der allgemeinen Formel III
^^ispielsweise in Form eines Säurehalogenids, wie des Säurechlorids,
oder in einigen Fällen auch in Form eines Säureanhydrids eingesetzt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird das Indolizin mit der Formel II in der besonders reaktiven 3-Stellung acyliert.
Die Indolizinessigsäuren der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche Ester oder
Salze umgewandelt werden. In manchen Fällen kann es zweckmäßig sein, das vorstehend beschriebene Verfahren derart durchzuführen,
daß die Verbindung der allgemeinen Formel II in Form eines pharmakologisch verträglichen Esters als Ausgangsmaterial eingesetzt
wird. In diesem Fall erübrigt sich selbstverständlich eine nachträgliche Hydrolyse des Reaktionsproduktes.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten
Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen gleichfalls neue Verbindungen dar. Diese neuen Indolizine können in
an sich bekannter Weise unter Anwendung von in der chemischen
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Literatur beschriebenen Standardmethoden synthetisiert werden. Eine sehr bequeme Synthesemöglichkeit entspricht dem nachstehenden
Reaktionsschema:
CHO
CO2CH2CH,
^ .S **" CH = C - COOCH2CH5
H?/Pd/C
CH,C0oH
CHgCHCOOCHgCHj
R2COCH,
(Y β Halogen)
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CHgCHCOOCHgCHj
Base
RCHCO2H
(ID
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können gewünschtenfalls
vor der Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel III verestert oder in ein entsprechendes
Salz umgewandelt werden.
Bei Tierversuchen mit Mäusen und Hunden zeigten die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sehr hohe Werte in Bezug auf
die analgetische Wirksamkeit sowie gute entzündungshemmende Eigenschaften. Sie üben praktisch keine oder eine sehr geringe
Nebenwirkung auf das zentrale bzw. das autonome Nervensystem aus und zeigen bei üblichen Dosierungen keine bemerkenswerten
cardiovascularen Wirkungen.
Die Indolizinessigsäuren der allgemeinen Formel I können als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden, üblicherweise
zusammen mit Trägerstoffen und auch in Kombination mit wei-
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teren pharmakologisch aktiven Substanzen. Außerdem können derartige
Arzneimittel übliche Exzipientien enthalten, wie Farbstoffe, GeschmacksStoffe oder das Volumen vergrößernde Stoffe,
ferner Lösungsmittel und übliche Trägerstoffe. Auf diese Weise lassen sich Arzneimittel für parenterale oder orale Verabreichung
herstellen.
(a) Herstellung von Äthyl-'X-methyl-ß-(2-pyridyl)-acrylat
Alle Verfahrensstufen werden in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. 108 g Äthylbrompropionat werden im Verlauf einer
halben Stunde zu einer gut gerührten Lösung von 165 g Triphenylphosphin in 460 ml.trockenem Benzol zugesetzt und diese
Mischung wird 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 700C
gehalten, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. 190,5 g des so hergestellten oC-Carboäthoxyäthyltriphenylphosphoniumbromids
werden in 700 ml trockenem Äthanol aufgenommen und auf einmal zu einer Lösung von 8,3 g Natrium in 670 ml
trockenem Äthanol zugesetzt.
Nach 5 Minuten wird diese Mischung mit einer Lösung von 31,7 g
2-Formylpyridin in 500 ml trockenem Äthanol behandelt und die
entstehende Mischung wird 3 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und
."■■.Γ:" ■■". 1ÖSÖ1 ^
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es bleibt ein braunes Öl zurück, in welchem sich einige weiße Kristalle befinden. Dieses Öl wird mit einer geringen Wassermenge
behandelt und dann in Benzol aufgelöst, worauf man mit 5-prozentiger Salzsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wird
mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit Eis gekühlt, und das sich abscheidende Öl wird mit Benzol extrahiert. Der- erhaltene
Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann abgedampft. Man erhält so 4-6,4 g Äthyl-a'-methyl-ß-(2-pyridyl)-acrylat in
Form eines schwach bräunlich gefärbten Öls mit einem Siedebereich von 148 bis 152°C/1 mm Hg.
Analyse für C11H15NO2:
Theorie 7,35 # Stickstoff
gefunden 7,35 i» Stickstoff.
gefunden 7,35 i» Stickstoff.
(b) Herstellung von Äthyl-a-methyl*-ß-(2-pyridyl)-propionat
Eine Lösung von 46,3 g des gemäß Verfahrensstufe (a) hergestellten
Acrylats in 230 ml Eisessig wird mittels Wasserstoff bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von
2 g Aktivkohle, welche einen Palladiumgehalt von 10 96 aufweist,
reduziert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende
Öl wird mit kaltem Wasser vermischt, mittels Natriumhydroxid
mit
neutralisiert und dann/Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so das gewünschte Propionat in Form eines hellgelb gefärbten Öls (Ausbeute 42,6 g). Siedepunkt: 99 bis 1O4°C/O,15 mm Hg.
neutralisiert und dann/Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so das gewünschte Propionat in Form eines hellgelb gefärbten Öls (Ausbeute 42,6 g). Siedepunkt: 99 bis 1O4°C/O,15 mm Hg.
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| Analyse für | C1 | ,H1.NO9 115 2 |
: C | H | 8 96 | 7 | N |
| Theorie | 68,4 $> | 7, | 05 $> | 7 | ,25 | ||
| gefunden | 67,95 96 | 8, | ,2 | ||||
(c) Herstellung von Äthyl-*~(2-methylindolizin-1-yl)-propionat
Eine Lösung von 20 g des gemäß Verfahrensstufe (b) hergestellten Propionats in 50 ml trockenem Aceton wird zusammen mit 16 g
Bromaceton 1 Stunde lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man ab und entfernt das Aceton im Vakuum.
Der gummiartige Rückstand wird in 360 ml Wasser gelöst
und dann 1 Stunde lang zusammen mit 36 g Natriumbicarbonat zum
Sieden erhitzt. Diese Lösung wird abgekühlt, mit Äther extrahiert und die wässrige Schicht wird mit Essigsäure angesäuert.
Durch Extraktion mit Äther erhält man 16,6 g rohe Λ-(2-MethyI-indolizin-1-yl)-propionsäure,
welche anschließend unter Verwendung von trockenem Chlorwasserstoff in trockenem Äthanol ver-restert
wird. Man erhält so das gewünschte Propionat in Form eines
Öls mit einem Siedepunkt von 116 bis 14O°C/O,16 mm Hg.
Analyse für C14H1
Theorie gefunden
(d) Herstellung von T.'-(3-Benzoyl-2-methylindolizin-1-yl)-propionsäure
Eine Lösung von 4 g des gemäß Verfahrensstufe (c) hergestellten
Propionats in 20 ml trockenem Benzol wird mit 2,7 g Benzoylchlorid behandelt. Diese Mischung läßt man 3 Tage lang bei Zim-
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| G | 96 | 7 | H | 96 | N | 05 | 96 | |
| 72 | ,7 | 7 | ,35 | 96 | 6, | 0 | 96 | |
| 71 | ,85 | ,8 | 6, | |||||
IS1I ' I ! :■
mertemperatur stehen, gießt sie dann in eine 10-prozentige Natriumhydroxidlösung
ein und entfernt das Benzol mittels Wasserdampfdestillation. Das zurückbleibende öl wird mit Chloroform
extrahiert, und der organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel und erhält
so 4,3 g eines braunen Öls. Dieses Öl wird in '300 ml Äthanol gelöst und dann 3 Stunden lang zusammen mit 40 ml einer
40-prozentigen Kaliumhydroxidlosung zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand
in Wasser aufgelöst. Man filtriert dann u.id fäuert mit
Eisessig an. Auf diese Weise erhält man 4 g der betreffenden Propionsäure, welche aus Methanol in Form feiner gelblich-grün
gefärbter Nadeln auskristallisiert. Schmelzpunkt 184 bis 185 C (unter Zersetzung). - - ■ -
Analyse für C^H^yNO^O^HgOi CHN
Theorie 72,1 # 5,7 # 4,45 #
gefunden 72,2 # 5,5 $> 4,45 #
| c | 2 | 5 | H |
| 72,1 $ | 5 | ,7 | |
| 72,2 i> | ,5 | ||
| Beispiel | |||
j)rop_ionat
5 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Ä*thyl-A-(2-methylindolizin-1-yl)-propionats,
22 g Essigsäureanhydrid und 4 g aufgeschmolzenes Natriumacetat werden 7 Stunden lang zusammen
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird überschüssiges Essigsäureanhydrid im Vakuum entfernt und der Rückstand
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- ίο - 2046304
eine halbe Stunde lang mit 50 ml Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man Wasser hinzu und extrahiert die Reaktionsmischung
mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wird das Lösungsmittel abgedampft.
Man erhält so 4 g eines dunkelbraun gefärbten Öls. Dieses -öl wird destilliert, und man erhält so das gewünschte
Propionat in Form eines gelb gefärbten öl-s mit einem Siedepunkt von 140 bis 16O°C/O,O5 mm Hg, welches beim Stehenlassen fest
wird. Durch Umkristallisieren aus Leichtpetroleum (Siedebereich 40 bis 600C) erhält man Nadeln mit einem Schmelzpunkt von
| 74 bis 750C | 6H-| 9NO3: c H- | N |
| Analyse für C1 | 70,4 t 6,95 $ | 5,15 $ |
| iheorie | 70,0 $ . 6,95 ^ | 4,95 $> |
| gefunden | Beispiel 3 | |
| η j.-(3-Acetj;l-2-meth2;lindolizin-1-2l)-prot)ionsäure | ||
| Herstellung vo | ||
Eine Lösung von 2,1 g Ä"thyl-*-(3-acetyl-2-methylindolizin-1-yl)-propioriat
in 50 ml Äthanol wird 3 Stunden lang zusammen mit 10 ml 40-prozentiger Kaliumhydroxidlösung zum Sieden erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Man filtriert und säuert mit Eisessig
an. Auf diese Weise erhält man 1,2 g der gewünschten Säure, welche aus wässrigem Methanol in Form feiner orange-gelb gefärbter
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 2100C auskristallieiert.
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| NO5: | 68 | C | - 11 - | 6 | H | * | 5 | N | 2046904 | |
| Analyse für C..H^^ | 68 | ,6 | 6 | ,1 | 5 | ,7 | ||||
| Theorie | ,8 | A | ,5 | |||||||
| gefunden | Si | |||||||||
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Claims (10)
- - 12 - 2046304PatentansprücheIndolizinessigsäuren der nachstehenden allgemeinen Formel.COOH(Dauch in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Ester und Salze, in welcher R und R' gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, während R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe, insbesondere die Phenylgruppe, ist.
- 2. Indolizinessigsäuren nach Anspruch 1 Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß R die Methylgruppe ist,
- 3. oC-(3-Benzoyl-2-methylindolizin-1-yl^propionsäure und deren pharmakologisch verträgliche Ester und Salze.
- 4. °C-(3-Acetyl-2-methylindolizin-1-yl)-propionsäure und deren pharmakologisch verträgliche Ester und Salze.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Indolizinessigsäuren und ihrer Derivate nach Anspruch 1 Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II109817/22472046304R CO9H^ 2(H)mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen FormelR5COOH (III)2 "5in welcher R, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung gebracht, und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls mit einer Base zur freien Säure hydrolysiert wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure R^COOH in Form eines Säurehalogenids oder eines Säureanhydrids eingesetzt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die freie Säure anschließend in ein pharmakologisch verträgliches Salz oder einen entsprechenden Ester übergeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) in Form eines pharmakologisch verträglichen Esters als Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
- 9. Arzneimittel, enthaltend eine Indolizinessigsäure gemäß Anspruch 1 Formel (I) oder deren pharmakologisch verträgliches Salz bzw. einen entsprechenden Ester als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen.109817/2247- 14 - 2046304
- 10. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)2
in welcher R und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 .bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Ester und· Salze.Äthyl-cC-(2-methylindolizin-1-yl)-propionat.109817/2247
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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