DE2014223A1 - Benzoxazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Benzoxazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2014223A1
DE2014223A1 DE19702014223 DE2014223A DE2014223A1 DE 2014223 A1 DE2014223 A1 DE 2014223A1 DE 19702014223 DE19702014223 DE 19702014223 DE 2014223 A DE2014223 A DE 2014223A DE 2014223 A1 DE2014223 A1 DE 2014223A1
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benzoxazepine
hydrogen
derivative
iii
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Toshiyuki Ashiya; Izumi Takahiro Takarazuka; Yamamoto Hisao Nishinomiya; Hirohashi (Japan). P C07d
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

" Benzoxazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung "
Prioritäten: 28. März 1969, Japan, Nr. 24 232/69,
31. März 1969, -Japan, Nr. 24 974/69,
6. Mai 1969, Japan, Nr. 34 964/69.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoxazepine, insbesondere 2 ,3-Dihydro-l,4-benzoxazepine und ihre Reduktionsprodukte, sowie ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Aufgabe vorliegender Erfindung war die Herstellung neuer pharmazeutischer Verbindungen. Es wurden neue Benzoxazepine unter deren Reaktionsprodukte gefunden, die eine starke Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben.
Demgemäss bilden den Gegenstand vorliegender Erfindung neue Benzoxazepine und ihre Reduktionsprodukte''der allgemeinen Formel
0098A0/2262
ft
- 2 - 20H223
^ . O - CH9 Xl~^ i A CH9 ( 1)
l2
in der X-^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und A ein Rest der allgemeinen Formeln
X^ oder ,
-C=N- -CH-NH-
2 f -H— x?
' bedeutet, in der X2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und ihre Säureadditionssalzeo
Die Alkyl- bzw. Alkoxyreste können die Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropylgruppe bzw. die Methoxy-, Äthoxy- oder n- öder iso-Propoxygruppe sein»
Die neuen Verbindungen (I) können durch Dehydratisieren eines neuen N-Benzoyl-phenoxyäthylamin-Derivats der allgemeinen Formel
ti
On U nu ivru
X1 -f- j ^V X2
in der X-, und X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden, wobei man ein 2 ^-Dihydro-l^-benzoxazepin-Derivat der allgemeinen Formel
009840/2263
it*"·!-·■■',
- 5 - 20.U223
CH2 C =
X,
erhält, in der X·, und X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und gegebenenfalls weiterhin durch Reduktion der erhalte nen 2, J-Dihydro-l./j.-benzoxazepin-Berivate, wobei man ein 2,3,4,5-Tetrahydro-l,4-'benzoxazepin-Derivat der allgemeinen Formel
:iv)
erhält, in der X-, und X„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. ■
N-Benzoyl-phenoxyäthylamin-Berivate, die als Ausgangssubstansen verwendet werden, werden durch Umsetzen eines Phenoxyäthylamin-Derivats der allgemeinen Formel
C)-CH2-CH2-NH2
in der X-y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Benzoylhalogenid-Berivat der allgemeinen Formel.
γ - c—f^u_x2 (VI)
in der X2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Joda.tom, ist, nach übli—
009840/2263 SAP ORIGINAL
-4- 20U223
chen Verfahren hergestellt, nach denen man Säureamide gewinnen kann.
Beispielsweise wird das Phenoxyäthylamin-Derivat der Formel (V) mit dem Benzoylhalogenid-Derivat der Formel (VI) in Gegenwart
eines Reaktionsmediums in Berührung gebracht. Beispiele des Reinerte
aktionsmediums sind/organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder Äthyläther, und Wasser. Bei vorliegender Erfindung ist es möglich, die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, durchzuführen. Beispiele dieser Mittel sind Trialkylamine, wie Triäthylamin, Pyridin, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Im allgemeinen wird die Umsetzung unter Eiskühlung, jedoch gegebenenfalls bei der. Siedetemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt.
Bei der Dehydratisierung der N-Benzoyl-phenoxyäthylamin-Derivate der Formel (II) erhält man die entsprechenden 2,3-Dihydro-l,4-benzoxazepin-Derivate der Formel (III). Die Dehydratisierung wird in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels bei er-
W ο
höhter Temperatur, vorzugsweise 35 bis 250 C, ausgeführt. Beispiele von Dehydratisierungsmittel sind Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, konzentrierte Phosphorsäure oder deren Mischungen. Das Lehydratisierungsmittel wird in einer Menge von 1 bis 100 Mol, vorzugsweise 5 bis 30 Mol, pro Mol des N-Benzoylphenoxyäthylamin-Lerivats verwendet. Die Umsetzung wird in Abwesenheit oder Anwesenheit eines üblichen inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, wie Toluol, Xylol, Tetrahydronaphthalin, Kitrobenzol oder Chloroform.
009840/2283
Die 2,^-Mhydro-l^-benzoxazepin-Derivate der Formel (III) kann man in Form eines Säureadditionssalzes durch Behandlung mit einer Säure isolieren, ZoB0 einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure t Phosphorsäure oder Chromsäure, oder einer organischen Säure, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure oder Essigsäure„ ,
Nach dem Verfahren vorliegender Erfindung kann man die stehend aufgeführten 2,3-Bihydro-l,4-benzoxazepin-Berivate und ihre Säureadditionssalze herstellen: 7-Brom-5-*phenyl-2 1 3-dihydro-l,4-benzoxazepin, 7-Fluor-5-phenyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin, 5-Phenyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin, 5-( o-Fluorphenyl )-2,3-dihydro-*!,. 4-benzoxazepin, 7--Chlor-5-( o-f luorphenyl )-2 ,3-dihydro-l, 4-benzoxazepin., 7-ChIOr-S-(o-chlorphenyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-(o-bromphenyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-(p-fluorphenyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-(m-fluorphenyl)-2,3-dihydro-l,4-tenzoxazepin, 7-Methoxy-5~phenyl-2,3-dihydro-l, 4-tienzoxazepin., 7-Methoxy-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-l,4—benzoxazepin, 7-Methoxy-5-( o-meth oxy phenyl )-2,3-dihydro-l ,4-tienzoxazepin, 7-Chlor-5-(o-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin, 7-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin, 7-Äthoxy-5-phenyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin, . ■ 7-n_pr0p0xy_5_phenyl-2,3-dihydro-l,4-benzoeazepin, 7-Äthyl-5-phenyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin oder 7-n-Propyl-5-phenyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin.
009840/2263
20U223
Bei vorliegender Erfindung werden gegebenenfalls die 2,3-Dihydro-l,4-benzoxazepin-Derivate der Formel (III) reduziert und man erhält die entsprechenden 2,3,4,5-Tetrahydro-l,4--benzoxazepin-Derivate der Formel (IV) nach üblichen Reduktionsverfahren, z.B. durch elektrolytische Reduktion, Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholen, katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium-, Nickel- oder Platin-Katalysatorsystemen, Reduktion unter Verwendung von Chromacetat/Alkali oder durch Reduktion unter Verwendung eines Metallhydrid-Komplexes, wie Lithium-
ψ aluminiumhydrid, Borhydrid oder deren Mischungen mit einer sauren Verbindung, wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Bortrifluorid oder Chlorwasserstoff. Im Falle der Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid wird die Reduktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa -5 G bis etwa 70 C durchgeführt. Im Falle der Anwendung von Platinoxid wird die katalytische Reduktion in einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol, Dioxan oder Essigsäure, bei einer Temperatur
^ zwischen etwa O0C und etwa 100 C unter einem Druck von 1 bis 10 Atmosphären durchgeführt.
Die 2,3,4,5-Tetrahydro-l,4-benzoxazepin-Derivate der Formel (IV) kann man auch in ihre Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführen.
Beispiele der nach vorliegender Erfindung hergestellten 2,3,4,5-Tetrahydro-l,4-benzoxazepin-i>erivate und ihrer Säureadditionssalze sind;
009840/2263
7-Brom-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Fluor-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 5-Pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 5-(o-Fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l>4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2,3,4»5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-(o-bromphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-(p-fluorphenyl)-2,3,4» 5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-(ra-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Methoxy-5-pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, \
7-Methoxy-5-(o-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Methoxy-5-(o-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin,
7-Chlor-5-(o-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Methy1-5-(o-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Chlor-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Äthoxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrc-1,4-benzoxazepin, 7-n-Propoxy-5-pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin, 7-Äthyl-5-pheny1-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin oder 7-n-Propyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepinο
Die neuen Verbindungen der .Formel (I) und ihre Säureadditionssalze wirken auf das zentrale Nervensystem, beispielsweise als Tranquillizer, Hypnotika oder Muskelrelaxantien. Die Verbindungen werden entweder oral oder parenteral 2 bis 3-mal/Tag in einer durchschnittlichen Tagesdosis von 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Jede der pharmazeutisch aktiven Verbindungen vorliegender Erfindung kann beispielsweise zur oralen Verabreichung in eine Tablette als einziger Aktivbestandteil eingearbeitet
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20U223
werden. Demgemäss bestehen die pharmazeutischen Mittel bei vorliegender Erfindung aus einer wirksamen Menge der neuen Verbindungen der Formel (1) und einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
Man fügt 1,5 g Benzotrichlorid tropfenweise zu einer Lösung von 1,72 g p-Chlorphenoxyäthylamin in 20 ml trockenem Benzol bei 0° fc unter Rühren und lässt die Lösung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach erhitzt man die Mischung 2,5 Stunden unter Rückfluss und erhält einen weissen Niederschlag, der abfiltriert und mit Alkohol/Wasser gewaschen wird. Man erhält weisse Kristalle von N-Benzoyl-2-(p-chlorphenoxy)-äthylamin vom Pp. 127,0 bis 127,50C
4,0 g M-Benzoyl-2-(p-chlorphenoxy)-äthylamin fügt man zu einer Mischung von 20 g Phosphoroxychlorid und 10 g Phosphorpeniroxid in 100 ml trockenem Xylol und erhitzt das Gemisch 6 Stunden unter fe Rückfluss. Die ernaltene Mischung giesst man in Eiswasser, trennt die wässrige Schicht ab, neutralisiert sie mit wässrigem Ammoniak und extrahiert mit Dichlormethan. ilen Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn und dampft das Lösungsmittel ab. Der erhal- ■ tene ölige Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, mit Dichlormethan eluiert und kristallisiert beim Behandeln mit Isopropyläthei/Äthanol. -Jie erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält weisse Kristalle von 7-Chlor-5-phenyI-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin vom Pp. 82 bis 83°C.
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Beispiel 2
In einer Lösung von 0,6 g T-Chlor-S-phenyl^^-dihydro-l^-benzoxazepin in 30 ml Eisessig suspendiert man 0,20 g Platinoxid und hydriert das Gemisch 10 Minuten bei 'Raumtemperatur unter Normaldruck in Gegenwart von Wasserstoffe Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Reaktionsgemisches löst man den erhalt tenen Rückstand in Äthanol, fügt äthanolische Chlorwasserstoffsäure hinzu und erhält -*nach Umkristallisieren - weisse Kristalle von 7-Chlor-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4^benzoxazepinhydrochlorid vom Fp0 292,50G (unter Zersetzung).
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Claims (17)

  1. -ίο- 20H223
    ■Patentansprüche
    Iw Benzoxazepine und ihre Reduktionsprodukte der allgemeinen Formel
    (D
    in der X-, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und A ein Rest der allgemeinen Formeln
    -C=N- -CH-NH-
    oder
    k2
    bedeutet, in der X? ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. 2,3-Dinydro-l,4-benzoxazepin-Derivate der allgemeinen Formel ·
    Ο™X2 (III)
    in der X1 und X2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-· oder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.
    009840/2263
    - ii - 20H223
  3. 3. 2,3—uihydro-l,4-benzoxazepin-Derivate der allgemeinen Formel
    ^γθ - CH2,
    Cl
    in der Xg ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist.
  4. 4. 2f3»4,5-Tetrahydro-lf4-benzoxazepin-Derivate der allgemeinen Formel
    0 - CII2.
    /υη2 "-.'.
    in der X-, und Xp gleich oder verschieden sind und Wasserstoffoder Halogenatcme oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen sind.
  5. 5. 2t3f4,5-Tetrahydro-l,4-benzoxazepin-^erivate der allgemeinen Formel
    ,0-CH2^
    CH-
    in der X2 ein Wasserstoff- oder Kalogenatom ist.
    0984 0/226
    -12- 20U223
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Benzoyl-phenoxyäthylamin-Derivat der allgemeinen Formel
    - CH9CHpNH -
    2 2
    in der X-^ und X_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dehydratisierungsmittel bei erhöhter Temperatur in Berührung bringt und gegebenenfalls das erhaltene 2,3-Dihydro-l,4-benzoxazepin-Derivat der allgemeinen formel (III) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) reduziert und die Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder konzentrierte Phosphorsäure verwendet.
  8. P 8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei erhöhter Temperatur von 50 bis 25O0C durchführt.
  9. 9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Benzoyl-phenoxyäthylamin mit dem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels in Berührung bringt.
    009840/2263
  10. 10. Verfahren nach einem oder- mehreren der vorstehenden An-Sprüche, d. a du r c h g e k e η η ζ eic h" η et, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) elektrolytisch mit Alkalimetallen in Alkoholen, katalytisch unter Verwendung von Palladium-, Nickel- oder Platin-Katalysatorsystemen, unter Verwendung von Chromacetat/Alkali oder unter Verwendung eines Metallhydridkomplexes reduziert.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallhydridkomplex Lithiumaluminiumhydrid, Borhydrid oder eine Mischung von Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid und Aluminiümchlorid, Eisen(III)-chlorid, Bortrifluorid oder Chlorwasserstoff verwendet.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der ^erbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, das» man ein Phenoxyäthylamin-Derivat der allgemeinen Formel
    Xl
    ,0-CH2-CH2-NH2
    in der X-^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Benzoylhalogenid-Derivat der allgemeinen Formel
    Y-C
    in der X2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines Reaktionsmediums in Berührung bringt, das erhaltene N-Benzoyl-Phenoxyäthylamin-Derivat der all-
    009840/2263
    gemeinen Formel (II) mit einem Dehydratisierungsmittel bei erhöhter Temperatur in Berührung bringt, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (III) isoliert oder gegebenenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) reduziert und die Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das Phenoxyäthyl-Derivat der allgemeinen Formel (V) mit dem Benzoylhalogenid-Derivat der allgemeinen Formel (VI) in Gegenwart eines basischen Mittels in Berührung bringt.
  14. 14 ο Verfahren nach Anspruch 13f dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Mittel ein Trialkylamin, Pyridin, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet.
  15. - 15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsmedium Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Äthyläther oder Wasser verwendet.
  16. 16. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 15, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, als Arzneimittel.
  17. 17. Verwendung nach Anspruch 16 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialieno
    0Q9840/2263
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