DE19856014C2 - Tochterionenspektren mit Flugzeitmassenspektrometern - Google Patents
Tochterionenspektren mit FlugzeitmassenspektrometernInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren und Gerät zur Messung von Tochterionenspektren (auch Fragmentionenspektren oder MS/MS-Spektren genannt) in Flugzeitmassenspektrometern. Die Erfindung besteht darin, die Ionen einer Ionenquelle zunächst nur auf eine geringe Energie zu beschleunigen und sie auf dieser Energiestufe durch metastabilen Zerfall oder durch Stoßfragmentierung zerfallen zu lassen, sodann aber auf eine hohe Energie nachzubeschleunigen, wobei leichte Fragmentionen eine höhere Geschwindigkeit erhalten als schwerere Fragmentionen oder unzerfallene Elternionen. Ein Ionenselektor auf der niedrigen Energiestufe sucht eine einzige Elternionensorte aus, um Überlagerungen mit Fragmentionen anderer Elternionen zu vermeiden. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform hebt das Potential fliegender Ionen in einer kleinen Flugstrecke während des Durchfliegens an.
Description
Die Erfindung betrifft Verfahren und Gerät zur Messung von Tochterionenspektren (auch
Fragmentionenspektren oder MS/MS-Spektren genannt) in Flugzeitmassenspektrometern.
Die Erfindung besteht darin, die Ionen einer Ionenquelle zunächst nur auf eine geringe Energie
zu beschleunigen und sie auf dieser Energiestufe durch metastabilen Zerfall oder durch Stoß
fragmentierung zerfallen zu lassen, sodann aber auf eine hohe Energie nachzubeschleunigen,
wobei leichte Fragmentionen eine höhere Geschwindigkeit erhalten als schwerere Fragmentio
nen oder unzerfallene Mutterionen. Ein Ionenselektor auf der niedrigen Energiestufe sucht eine
einzige Mutterionensorte aus, um Überlagerungen mit Fragmentionen anderer Mutterionen zu
vermeiden. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform hebt das Potential fliegender Ionen in
einer kleinen Flugstrecke während des Durchfliegens an.
Das gewohnte Verfahren der Flugzeitmassenspektrometrie besteht darin, die Ionenquelle auf
eine konstant anliegende Hochspannung von 6 bis 30 Kilovolt zu legen, dem in einer Entfer
nung von einigen Millimetern eine Grundelektrode auf Erdpotential gegenüberliegt. Die aus
der Ionenquelle pulsförmig ausgestoßenen Ionen werden in der Beschleunigungsstrecke zwi
schen Ionenquelle und Grundelektrode beschleunigt, durchfliegen dann eine feldfreie Flug
strecke, und werden zeitaufgelöst mit einem Ionendetektor gemessen. Aus der Flugzeit der
Ionen kann wegen gleicher Energie die Masse m der Ionen (besser: das Masse-zu-Ladungs-
Verhältnis m/z) bestimmt werden. Im Folgenden wird der Einfachkeit halber immer nur von der
Masse m gesprochen, auch wenn es sich in der Massenspektrometrie immer nur um die Mes
sung des Masse-zu-Ladungsverhältnisses m/z handelt, wobei z die Anzahl der Elementarladun
gen ist, die das Ion trägt. Da viele Ionisierungsarten, wie zum Beispiel MALDI, ganz überwie
gend nur einfach geladene Ionen liefern (z = 1), fällt hier der Unterschied praktisch fort.
Da die aus der Ionenquelle stammenden Ionen häufig bereits eine nicht für alle Ionen einheitli
che Anfangsenergie besitzen, haben sich höhere Beschleunigungsverfahren von 20 bis 30 Kilo
volt durchgesetzt, weil dann Streuungen der Anfangsenergie der Ionen das Massenauflösungs
vermögen weniger verschlechtern. Für noch bessere Massenauflösungsvermögen hat sich das
geschwindigkeitsfokussierende Verfahren mit einem zweistufigen Ionenreflektor nach Mamyrin
durchgesetzt, dem eine zweite lineare, feldfreie, rückwärts weisende Flugstrecke folgt. In der
ersten Bremsstufe des Reflektors werden die Ionen stark abgebremst, in der zweiten Brems
stufe nur schwach. In das lineare, relativ schwache Bremsfeld der zweiten Stufe des Reflektors
dringen schnellere Ionen weiter ein als langsamere und legen daher einen längeren Weg zurück,
der bei richtiger Einstellung der beiden Bremsfelder die schnellere Fluggeschwindigkeit genau
kompensieren kann und somit das Massenauflösungsvermögen erhöht.
Eine der meist verwendeten Ionenquellen benutzt die matrixunterstützte Laserdesorption zur
Ionisierung (MALDI = matrix assisted laser desorption and ionization). Die Proben befinden
sich in einer Matrixsubstanz auf einer Probenträgerplatte. Die durch einen Laserlichtpuls von 1
bis 20 Nanosekunden Dauer erzeugten Ionen verlassen die Oberfläche mit einer größeren
Streuung der Geschwindigkeiten.
Da diese Streuung der Geschwindigkeiten auch von einem guten Reflektor nicht mehr gut fo
kussiert werden, hat sich für MALDI eine weitere Methode zur Verbesserung der Massenauf
lösung durch gesetzt, die in einer verzögert einsetzenden Beschleunigung besteht. Das Grund
prinzip für diese Erhöhung des Massenauflösungsvermögens unter Bedingungen der reinen
Energiestreuung der Ionen ist schon seit über 40 Jahren bekannt. Die Methode ist in der Arbeit
W. C. Wiley and I. H. McLaren, "Time-of-Flight Mass Spectrometer with Improved Resoluti
on", Rev. Scient. Instr. 26, 1150, 1955 veröffentlicht worden. Es handelt sich um eine Metho
de, die von ihren Autoren "time lag focusing" genannt wurde. Sie wird in jüngster Zeit unter
verschiedenen Namen (beispielsweise "delayed extraction") in wissenschaftlichen Arbeiten in
bezug auf die MALDI-Ionisierung untersucht und auch in kommerziell erhältlichen Flugzeit
massenspektrometern angeboten.
Der Reflektor eines Flugzeitmassenspektrometers kann aber auch zur Untersuchung von
Fragmentionen verwendet werden, die durch metastabile oder stoßinduzierte Zerfälle von Io
nen einer bestimmten Ausgangssorte erzeugt werden. Die Ausgangssorte wird häufig "Eltern
ionen" oder "Mutterionen" genannt (englisch: "parent ions" oder auch "precursor ions").
Werden Fragmentionen durch einen Zerfall der Mutterionen nach der Beschleunigung erzeugt,
so fliegen alle Fragmentionen weiterhin mit der gleichen Geschwindigkeit ν wie ihre Mutterio
nen, haben aber durch ihre geringere Masse eine kleinere kinetische Energie Ek = mv2/2. Sie
dringen daher in das zweite Bremsfeld des Reflektors entsprechend ihrer geringeren kineti
schen Energie weniger weit ein, kehren daher früher zurück und können am Ende der zweiten
feldfreien Flugstrecke getrennt nach Masse gemessen werden.
Im MALDI-Prozeß der Ionisierung unterliegen die Ionen in der durch den Laserpuls erzeugten
Dampfwolke sehr vielen Stößen, die die innere Energie der Ionen durch vielfache, aber milde
Anregung von Schwingungen erhöht. Dadurch werden eine Anzahl dieser Ionen "metastabil",
das heißt, diese Ionen zerfallen mit einer Halbwertszeit in der Größenordnung von einigen Mi
krosekunden, so daß ein Nachweis der Zerfallsionen im Massenspektrometer möglich wird. Ein
Nachweis solcher Fragmentionen, die in der ersten feldfreien Flugstrecke des Massenspektro
meters entstehen, durch den Reflektor eines Flugzeitspektrometers ist als PSD-Methode be
kannt geworden (PSD = post source decay). Es können die fliegenden Mutterionen aber auch
eine mit Stoßgas gefüllte Zelle im feldfreien Raum durchlaufen und so stoßinduzierte Frag
mentionen bilden, die in gleicher Weise nachgewiesen werden können (CID = collisionally in
duced decomposition).
Die Methode des Nachweises von Fragmentionen durch den Reflektor hat aber gravierende
Nachteile. Es können mit einigermaßen guter Fokussierung immer nur Ionen eines relativ klei
nen relativen Energiebereiches nachgewiesen werden, in den normalen Ausführungen kommer
ziell erhältlicher Geräte etwa 25 bis 30 Prozent. Der Grund hierfür ist, daß die Ionen auf jeden
Fall das erste Bremsfeld passieren müssen, um geschwindigkeitsfokussiert reflektiert werden zu
können. Dieses erste Bremsfeld verbraucht aber bereits gut 2/3 der originalen Beschleuni
gungsenergie. Das heißt, von Mutterionen einer Ausgangsmasse von 3200 atomaren Massen
einheiten können in einem ersten Fragmentionenspektrum nur Fragmentionen von etwa 2400
bis 3200 atomaren Masseneinheiten, in einem zweiten nur Fragmentionen zwischen 1800 bis
2400 Masseneinheiten, in einem dritten Spektrum zwischen 1350 bis 1800 Masseneinheiten
aufgenommen werden, und so weiter. Für ein Peptid mittlerer Größe sind so etwa 10 bis 15
Spektren zu nehmen, wenn das ganze Fragmentionenspektrum aufgenommen werden soll. Alle
diese Spektren müssen durch ein kompliziertes Massenkalibrierverfahren aufeinander abge
stimmt werden. Nur dann können diese Teilspektren im Datensystem zu einem künstlich er
zeugten Kompositspektrum zusammengesetzt werden.
Die Anzahl der Einzelspektren kann im Prinzip verringert werden, wenn der Reflektor stark
verlängert wird. Es kann dann das erste Bremsfeld verringert werden. Dann verbringt jedoch
das Ion den größten Zeit seiner Lebenszeit zwischen Erzeugung in der Ionenquelle und seiner
Vernichtung im Ionendetektor in eben diesem Reflektor. Das führt dazu, daß die meisten Zer
fälle nicht mehr in der ersten feldfreien Flugstrecke, sondern im Reflektor stattfinden. Diese
Ionen verteilen sich als Untergrundionen über das gesamte Spektrum und bilden so ein kräfti
ges Untergrundrauschen, das zu einem schlechten Signal-zu-Rausch-Verhältnis führt und die
Detektion der zerfallenen Ionen erschwert.
Ein prinzipiell besserer Weg ist in US 5 464 985 (T. J. Cornish and R. J. Cotter) vorgeschlagen
worden. Hier wird im Reflektor nicht ein gleichmäßiges Bremsfeld, sondern ein ansteigendes
Bremsfeld benutzt ("curved potential"). Ein linear ansteigendes Bremsfeld ergibt beispielsweise
ein quadratisch ansteigendes Potential. Es kann so ein sehr großer Massenbereich der Frag
mentionen in einer einzigen Spektrenakquisition aufgenommen werden. Leider ergeben sich
hier optimale Fokussierungsbedingungen nur dann, wenn die feldfreie Flugstrecke vor dem
Reflektor relativ kurz im Vergleich zur Reflektorlänge ist, daher tritt auch hier das Problem
eines sehr großen Untergrundrauschens auf.
Wenn hier von der Akquisition (oder Aufnahme) eines Flugzeitspektrums die Rede ist, so ist
im allgemeinen die Aufnahme und Addition vieler einzelner, unter gleichen Bedingungen auf
genommener Einzelspektren gemeint. Diese Addition erfolgt, um die Aufnahmedynamik zu
erhöhen und um zu besseren Signal-zu-Rausch-Verhältnissen zu kommen.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, Verfahren und Gerät für die Aufnahme von metastabil oder
stoßinduziert erzeugten Fragmentionen in Flugzeitmassenspektrometern anzugeben, die bei
geringem Untergrundrauschen eine Aufnahme des Fragmentionenspektrums in einem großen
Massenbereich ermöglicht.
Es ist die Grundidee der Erfindung, Mutterionen aus einer Ionenquelle in einer ersten Be
schleunigungsstrecke zunächst nur gering zu beschleunigen, sie in einer feldfreien Teilflug
strecke in relativ langsamem Fluge metastabil oder stoßinduziert zerfallen zu lassen, sie dann in
einer zweiten Beschleunigungsstrecke einer Nachbeschleunigung auszusetzen, die die Frag
mentionen verschiedener Massen auf massenspezifisch verschiedene Geschwindigkeiten bringt,
und sie dann nach einer zweiten (oder, bei Anwendung eines Reflektors, dritten) feldfreien
Teilflugstrecke massengetrennt nachzuweisen.
Das Flugzeitmassenspektrometer kann dabei im linearen Betriebsmodus ohne Reflektion der
Ionen benutzt werden, oder aber auch im reflektierenden Modus. Für den reflektierenden Mo
dus ist es jetzt für den Nachweis eines vollen Massenbereiches in einer Spektrenaufnahme nur
mehr erforderlich, daß die erste Beschleunigung nur einen kleinen Teil der Gesamtbeschleuni
gung ausmacht (beispielsweise etwa 25 Prozent), so daß die Energien aller nachbeschleunigten
Fragmentionen der verschiedenen Massen relativ hoch sind und daher alle vom Reflektor gut
fokussierend reflektiert werden können (in unserem Beispiel zwischen 75 und 100 Prozent der
Energie der Mutterionen).
Werden in der Ionenquelle nicht nur die zu untersuchenden Mutterionen erzeugt, sondern auch
andere Ionen, so ist es erforderlich, einen schon jetzt üblichen Mutterionenselektor ("precursor
ion selector") einzusetzen. Dieser besteht in einem schnell schaltbaren Ablenkkondensator, der
alle Ionen außer den gewünschten Mutterionen aus der Flugbahn soweit ablenkt, daß die Ionen
nicht mehr zum Detektor gelangen. Der Mutterionenselektor kann irgendwo in der Flugbahn
zwischen erster und zweiter Ionenbeschleunigung liegen. Die optimale Stelle befindet sich kurz
vor der zweiten Beschleunigungsstrecke, da hier die Ionen am weitesten massendispergiert
sind.
Die besonderen Vorteile dieses Verfahrens liegen in den folgenden Punkten:
- 1. Die Kalibrierkurve für die Massen braucht nur für ein einziges Spektrum aufgenommen zu werden, nicht für die bisherige Vielzahl von Fragmentspektren. Das Zusammenbasteln des Kompositspektrums entfällt.
- 2. Die leichten Fragmentionen erhalten eine größere Energie und lassen sich daher viel besser im Ionendetektor nachweisen. Die hier in der Regel gebrauchten Sekundärionen-Verviel facher können nur Ionen mit relativ hoher Energie nachweisen.
- 3. Der größte Vorteil liegt jedoch im Zeitgewinn und in der sparsamen Ausnutzung der zur Verfügung stehenden Probe, da für das vollständige Fragmentionenspektrum nur eine ein zige Spektrenaufnahme erfolgt.
Die Ionen können beispielsweise auf hohem Potential erzeugt werden und in einer ersten Be
schleunigungsstrecke auf ein etwas niedrigeres Potential beschleunigt werden. Sie fliegen dann
feldfrei durch ein längeres Rohr auf diesem etwas niedrigeren Potential und können hier zer
fallen. Am Ende dieses Rohrs werden sie auf Erdpotential hin weiter beschleunigt. Diese An
ordnung hat aber den Nachteil, daß ein längeres Rohrstück auf relativ hohem Potential zu hal
ten ist. Meist ist bei kommerziell gebauten Massenspektrometern zwischen Ionenquelle und
Flugstrecke ein Hochvakuumventil eingebaut, das eine leichte Reinigung der Ionenquelle ohne
Belüftung des gesamten Gerätes erlaubt; in solcherart gebaute Massenspektrometer läßt sich
diese Anordnung weder von Anbeginn, noch im Nachhinein einbauen.
Es ist daher weiterhin eine besondere Erfindungsidee, die Potentiale für die beiden Beschleu
nigsvorgänge nicht einfach stationär hintereinander mit zwei feldfreien Teilflugstrecken auf
verschiedenem Potential anzuordnen, sondern für die Fragment- und Mutterionen der ge
wünschten Sorte einen "Fahrstuhl" (Lift) bereitzustellen, der sie vom Potential der ersten feld
freien Teilflugstrecke (vorzugsweise Erdpotential) auf das Beschleunigungspotential für die
zweite Beschleunigung bringt. Die zweite feldfreie Teilflugstrecke befindet sich vorzugsweise
wiederum auf Erdpotential. Dieser Potentialfahrstuhl ist ein elektrisch leitfähiges Behältnis, das
beispielsweise als kleines, elektrisch leitendes Rohrstück ausgebildet ist, dessen Potential wäh
rend des Durchfliegens der dann noch ungetrennten Fragment- und Mutterionen durch sehr
schnelles Schalten einer Spannung um eine hohe Potentialdifferenz angehoben wird.
Die Beschleunigung der Ionen kann am Eingang dieses Behältnisses erfolgen, wenn das Be
hältnis sich bei Eintritt der Ionen auf tieferem Potential befindet und dann auf das Potential der
zweiten Teilflugstrecke angehoben wird. Es kann aber auch das Behältnis während des Ein
dringens der Ionen auf dem Potential der ersten Teilflugstrecke sein, wobei die Beschleunigung
nach Potentialerhöhung am Ausgang stattfindet. Schließlich kann es auch eine Mischform mit
einer Beschleunigung an beiden Enden des relativ kurzen Behältnisses geben. Die im Inneren
des "Fahrstuhls" fliegenden Ionen erleben dabei im Rohrstück keine Änderung ihrer Energie,
weil sie kein Feld erleben; sie können aber beim Eintritt oder Austritt durch ein entsprechend
zu dieser Zeit herrschendes Feld beschleunigt werden.
Das Rohrstück des Fahrstuhls wird zweckmäßigerweise am Eingang und am Ausgang mit
Gittern verschlossen, um im Inneren ein ungestört feldfreies Potential auszubilden. Rohrstück
und Verschlußgitter sind dann am besten in zwei weitere Gitter auf Erdpotential einzuschlie
ßen, damit keine Potentialstörung der Umgebung erzeugt wird. Eines oder beide der Doppel
gitter an Ein- oder Ausgang bilden dann die zweite Beschleunigungsstrecke.
Diese Ausführung mit einem "Fahrstuhl" hat die weiteren besonderen Vorteile:
- 1. Die Anordnung kann in ein existierendes Massenspektrometer eingebaut werden, selbst wenn dieses Massenspektrometer zwischen Ionenquelle und Flugrohr ein Hochvakuum ventil besitzt und somit auf eine "potentialfreie" (auf Masse- oder Erdpotential befindliche) Flugstrecke festgelegt ist.
- 2. Die Ionenquelle kann für diesen Betrieb auf sehr viel niedrigerem Potential betrieben wer den.
- 3. Es kann ein solcher "Fahrstuhl" durch entsprechend gesteuertes Schalten gleichzeitig als Mutterionenselektor verwendet werden.
- 4. Durch ein zeitlich leicht ansteigendes Potential des Fahrstuhls beim zweiten Beschleunigen der Ionen kann eine Nachfokussierung erzeugt werden, die es erlaubt, auf die verzögert einsetzende Beschleunigung ("delayed extraction") in der ersten Beschleunigungsstrecke zu verzichten oder sie zumindestens die Verzögerung zu verkürzen. Die verzögert einsetzende Beschleunigung verringert die Anzahl der metastabilen Ionen für den PSD-Betrieb, da die Ionen erst dann beschleunigt werden, wenn sich die Verdampfungswolke weitgehend ver dünnt hat und daher während der Beschleunigung nicht mehr viele energieübertragende Stöße in der Wolke stattfinden.
Abb. 1 zeigt eine schematische Darstellung eines Reflektor-Flugzeitmassenspektrometers
nach dieser Erfindung mit einem Rohr (2), das auf einem Zwischenpotential liegt. Die Ionen,
die aus der Ionenquelle (1) austreten, werden um nur 5 kV (als Differenz des Ionenquellenpo
tentials von 30 kV und des Zwischenpotentials von 25 kV) auf das Rohr (2) hin beschleunigt.
Die Ionen fliegen feldfrei durch das Rohr (2) und zerfallen dort metastabil. Im Ende des Rohrs
befindet sich der Mutterionenselektor (3), der nur in der Zeitspanne der Passage der zu unter
suchenden Ionen ohne Ablenkspannung bleibt, so daß nur diese Ionen so passieren können,
daß sie einen der Detektoren (9 oder 10) treffen können. Ist am Reflektor (5, 6) keine Span
nung eingeschaltet, so können die am Ausgang des Rohrs (2) zur Masseelektrode (4) hin nach
beschleunigten Ionen den ersten Detektor (9) (Detektor-1) für den linearen Betriebsmodus
erreichen und dort massenaufgelöst registriert werden. Ist die Gegenspannung am Reflektor (5,
6) dagegen eingeschaltet, so werden die Ionen im Reflektor, wie in der Abbildung ersichtlich,
reflektiert und erreichen den zweiten Detektor (10) (Detektor-2), wobei der Strahl für die
leichten Ionen (7) etwas anders verläuft als der Strahl für die schweren Ionen (8).
Abb. 2 zeigt dagegen eine Ausführung des Flugzeitmassenspektrometers mit einem Fahr
stuhl (13) für das Potential der durchfliegenden Ionen. Die Ionenquelle (1) befindet sich jetzt
auf einem niedrigen Potential von nur 5 Kilovolt. Die austretenden Ionen werden zur geerdeten
Gegenelektrode (11) um diese 5 Kilovolt beschleunigt. Die zu untersuchenden Mutterionen
fliegen dann in der ersten feldfreien Teilflugstrecke (15) auf Massepotential, zerfallen dort teil
weise durch in der Ionenquelle erhaltene Metastabilität, und treten, in einem hier betrachteten
Betriebsfall, durch die auf Masse befindliche Gitterblende (12) in den zu diesem Augenblick
ebenfalls auf Massepotential befindlichen Fahrstuhl (13) ein. Während diese Ionen den Fahr
stuhl durchfliegen, wird das Potential des Fahrstuhls auf etwa 25 Kilovolt angehoben, so daß
die Ionen am Ausgang eine Potentialdifferenz von 25 Kilovolt zur geerdeten Elektrode (14)
sehen und dort nachbeschleunigt werden. Die zweite feldfreie Teilflugstrecke (16) befindet sich
ebenfalls auf Massepotential. Die nachbeschleunigten Ionen werden im Reflektor reflektiert
und gelangen, wie in Abb. 1, auf den zweiten Detektor (10). Der Fahrstuhl kann dabei als
Mutterionenselektor verwendet werden, wenn sein Potential erst zur Ankunft der zu untersu
chenden Ionen auf Massepotential geschaltet wird. Auch hier ist ein linearer Betrieb möglich,
wenn das Potential des Reflektors (5, 6) auf Masse gelegt wird. Die Ionen werden dann im
Detektor (9) nachgewiesen.
Optional kann in die erste feldfreie Teilflugstrecke (15) eine Stoßzelle (17) mit einer Gaszufüh
rung eingebaut werden, um stoßinduzierte Fragmentionen zu erzeugen.
Eine einfache, aber bereits wirksame Ausführungsform eines Verfahrens und eines Gerätes
nach dieser Erfindung ist in Abb. 1 als Prinzipskizze wiedergegeben. Die Ionen werden in
der Ionenquelle (1) beispielsweise durch einen MALDI-Prozeß mit Hilfe eines Laserpulses von
einer Probe erzeugt, die auf einem Probenträger aufgetragen ist, der sich auf hohem Potential
befindet. Aber auch andere Arten von Ionenquellen sind geeignet, sofern sie die Ionen in einem
kurzen Puls erzeugen oder ausstoßen. Die Ionen werden zwischen Ionenquelle und dem Rohr
(2), das sich auf einem Zwischenpotential befindet, mäßig beschleunigt. In dem längeren Rohr
(2) wird wegen der relativ langsamen Fluggeschwindigkeit ein großer Teil der Ionen, die im
MALDI-Prozeß metastabil geworden sind, zerfallen. Kurz vor dem Ende des Rohres befindet
sich in ihm ein Mutterionenselektor (3), der alle Ionen, die nicht der zu untersuchenden Ionen
sorte angehören, zur Seite ablenkt, so daß sie nicht mehr einen der Ionendetektoren erreichen
können. Dieser Mutterionenselektor (3) wird durch schnellschaltende Spannungsversorgung
gesteuert, die Auswahl der Ionen geschieht durch Spannungspulse, die nur Ionen der richtigen
Flugzeit geradeaus durchlassen. Da hier die Mutterionen und die Fragmentionen verschiedener
Massen alle die gleiche Geschwindigkeit haben, passieren sie den Mutterionenselektor alle zur
gleichen Zeit (der Begriff "Mutterionenselektor" trifft daher nicht genau zu; es ist vielmehr ein
Selektor für die Mutterionen und für alle Ionen, die durch Fragmentierung von derselben Mut
terionensorte stammen).
Zwischen dem Ende des Rohres (2) auf Zwischenpotential und der Elektrode (4) auf Masse
potential werden die Ionen dann in ein zweites Mal beschleunigt. Diese Nachbeschleunigung
endet mit massenspezifischen Geschwindigkeiten, leichte Ionen sind schneller als schwere. Die
zweite Teilflugstrecke befindet sich auf Massepotential (Erdpotential). Die Ionen können jetzt
entweder im linearen Modus (bei ausgeschaltetem oder nicht vorhandenem Reflektor) im er
sten Detektor (9) massenaufgelöst gemessen werden, oder sie können, nach Reflektion im Re
flektor, nach einer weiteren feldfreien Teilflugstrecke im zweiten Detektor (10) als Massen
spektrum aufgenommen werden.
Der Reflektor hat im Eingangsbereich (5) ein starkes Gegen- oder Bremsfeld, das erst im Inne
ren (6) durch ein schwächeres Brems- oder Refektionsfeld abgelöst wird. Nur durch diese An
ordnung läßt sich eine gute Geschwindigkeitsfokussierung erreichen. Dadurch können aber
nicht mehr Ionen aller Energien geschwindigkeitsfokussierend reflektiert werden; Die Ionen
brauchen dabei eine recht hohe Mindestenergie. Diese Mindestenergie wird aber durch diese
Erfindung in der zweiten Beschleunigungsstrecke bereitgestellt.
Beträgt die Potentialdifferenz der ersten Beschleunigung (beispielsweise die in der Abbildung
angegeben 5 Kilovolt) nur einen kleinen Bruchteil der gesamten Potentialdifferenz (beispiels
weise 30 Kilovolt) zur Beschleunigung, so kann der Reflektor die nachbeschleunigten Ionen
aller Massen gemeinsam geschwindigkeitsfokussierend reflektieren, wobei allerdings die leich
ten Ionen eine viel geringere Eindringtiefe in der zweiten Bremsstufe (6) besitzen als die
schweren. Nehmen wir an, daß die Mutterionen eine Masse von 2000 atomaren Masseneinhei
ten haben, und die leichtesten eine Masse von nur 80 Masseneinheiten, so haben die leichten
Ionen durch den Zerfall nur eine kinetische Energie von 200 Elektronenvolt, im Gegensatz zu
den 5 Kiloelektronenvolt der Mutterionen. Durch die Nachbeschleunigung erhalten alle Ionen
eine zusätzlich kinetische Energie von 25 Kiloelektronenvolt hinzu, die Energien reichen also
von 25,2 Kiloelektronenvolt für die leichten Ionen bis zu 30 Kiloelektronenvolt für die schwe
ren. Werden in der ersten Bremsstufe etwa 2/3 der Energie der Mutterionen abgebremst, also
etwa 20 Kiloelektronenvolt, so können alle Ionen, also auch die leichten Ionen von nur 80
atomaren Masseneinheiten, bis in die zweite Bremsstufe vordringen und werden daher ge
schwindigkeitsfokussierend reflektiert.
Durch einen gitterfreien Reflektor, der im Eingangsbereich auch eine raumfokussierende Kom
ponente hat, können dabei die leichten Ionen wie auch die schweren besser gemeinsam auf den
einen kleinflächigen zweiten Detektor gelenkt werden, als das in den Abbildungen mit gitterbe
setzten Reflektoren gezeigt ist.
Da die leichten Ionen dabei eine erheblich höhere Energie bekommen, lassen sie sich im Ionen
detektor besser nachweisen als im bisherigen Betrieb. Ionen der Energie von nur 200 Elektro
nenvolt werden von einem Multiplier normalerweise gar nicht detektiert. Nur der Umstand,
daß vor dem Detektor eine leichte Nachbeschleunigung um 1 bis 3 Kilovolt stattfindet, macht
diese Ionen bei bisherigem Betrieb überhaupt sichtbar.
Die favorisierte Ausführungsform ist jedoch in Abb. 2 wiedergegeben. Hier befinden sich
die beiden ersten feldfreien Teilflugstrecken (15) und (16) beide auf Massepotential. Die Io
nenquelle wird auf viel niedrigerem Potential betrieben als in Abb. 1 (nur auf 5 Kilovolt).
Die zu untersuchenden, in der ersten feldfreien Teilflugstrecke (15) durch Zerfall der metasta
bilen Mutterionen erzeugten Fragmentionen kommen zusammen mit restlichen Mutterionen
nach einer vorbestimmten Flugzeit an der Elektrode (12) an, die sich wie auch Elektrode (14)
dauernd auf Massepotential befindet. Genau zu diesem Zeitpunkt ist das Potential des Fahr
stuhls (13) ebenfalls auf Massepotential geschaltet, die Fragmentionen können also eintreten.
Vorher war dieses Potential auf einem hohen Niveau, alle vorher ankommenden Ionen wurden
daher reflektiert. Während sich die Untersuchungsionen im Fahrstuhl (13) befinden, wird des
sen Potential durch schnelles Schalten auf ein hohes Potential von beispielsweise 25 Kilovolt
angehoben. Die Untersuchungsionen sehen nun beim Austritt aus dem Fahrstuhl zwischen
Fahrstuhl (13) und Blende (14) ein hohes Beschleunigungsfeld, das sie gemäß der Erfindung
nachbeschleunigt. Das hohe Potential am Fahrstuhl verhindert gleichzeitig, daß weitere Ionen
eintreten, der Fahrstuhl wirkt also gleichzeitig als Mutterionenselektor.
Die Zeit zum Durchfliegen des Fahrstuhls reicht aus, um das Potential zu schalten. Ionen der
Masse 3000 atomare Masseneinheiten haben bei 5 Kilovolt kinetischer Energie eine Geschwin
digkeit von etwa 4 Millimetern pro Mikrosekunde. Ist der Fahrstuhl etwa 20 Millimeter lang,
so muß das Schalten mit einer Anstiegsgeschwindigkeit von etwa einer Mikrosekunde gesche
hen. Das ist heute technisch möglich, wenn es auch besonderer Maßnahmen bedarf, die aber
dem elektronischen Fachmann bekannt sind.
Natürlich ist es auch möglich, die Ionen schon bei ihrem Eintritt in den Fahrstuhl zu beschleu
nigen, in dem der Fahrstuhl sich zu dieser Zeit auf einem tieferen Niveau als das Massepotenti
al befindet. Dann ist aber die Geschwindigkeit der Ionen im Fahrstuhl bereits größer, das
Schalten muß schneller erfolgen. Außerdem ist dann die Geschwindigkeit bereits massenab
hängig, Ionen kleiner Masse haben ein sehr hohe Geschwindigkeit, was das Schalten nochmals
schwieriger macht.
Es ist mit dieser Anordnung nicht nur möglich, die Untersuchungsionen zu selektieren, es kann
auch eine Fokussierungsverbesserung vorgenommen werden. Wir nehmen dazu an, daß am
Ausgang des Fahrstuhls beschleunigt wird. Es kommen solche Ionen, die in der Ionenquelle
eine etwas geringere Anfangsenergie mitbekommen haben, etwas später zur Beschleunigungs
strecke als solche höherer Anfangsenergie. Wird jetzt nicht mit einem zeitkonstanten Potential
des Fahrstuhls beschleunigt, sondern mit einem zeitlich langsam ansteigenden Potential, so
kann eine Nachfokussierung erfolgen, indem die langsameren Ionen eine etwas höhere Nachbe
schleunigung erfahren.
Diese Nachfokussierung ist von besonderem Interesse bei einer Ionenerzeugung durch
MALDI. Die Ionen erhalten hier durch die rasante adiabatische Ausdehnung der durch den
Laserblitz erzeugten Dampfwolke im Vakuum eine Anfangsgeschwindigkeit von etwa 0,5 bis 1
Millimeter pro Mikrosekunde, die aber sehr stark streut. Der Geschwindigkeitsunterschied
verringert sich stark durch die erste Beschleunigung, trägt aber erheblich zur Massenunschärfe
bei. Durch verzögerten Einsatz der Beschleunigung kann die Streuung der Anfangsgeschwin
digkeiten verringert werden, dabei wird aber gleichzeitig auch die Produktion von metastabilen
Ionen verringert. Die Möglichkeit einer Nachfokussierung im Fahrstuhl (oder auch am Ende
des Rohrs (2)) bietet nun die Möglichkeit, zwischen Fokussierung und Produktion von meta
stabilen Ionen auszubalancieren.
Die Konstruktion mit einem Fahrstuhl erlaubt es, diese Einrichtung auch nachträglich in Flug
zeitmassenspektrometer einzubauen. Es lassen sich damit auch Flugzeitmassenspektrometer
bauen, die in der ersten feldfreien Teilflugstrecke (15) mit einem Hochvakuumventil versehen
sind, um die Ionenquelle (1) zu Reinigungszwecken getrennt vom Spektrometer belüften zu
können.
Die Einrichtung des Fahrstuhls kann auch ausklappbar konstruiert werden. Dann kann der
Fahrstuhl, der immerhin vier Gitter trägt, für Zwecke hochempfindlicher Messung der originä
ren Gemischspektren aus dem Ionenstrahl herausgenommen werden.
Es muß aber nicht auf metastabile Ionen allein abgestellt werden. Es kann auch wahlweise in
die erste feldfreie Flugstrecke (15) irgendwo eine Stoßzelle (17) mit einer Zufuhr von Stoßgas
eingebaut werden, die stoßinduzierte Fragmentionen erzeugt. Eine solche Anordnung ist unab
hängig von der Erzeugung metastabiler Ionen in der Ionenquelle. Auch für die Betriebsweise
mit einer Stoßzelle (17) ist die Konstruktion mit einem Fahrstuhl vorteilhaft, da sich dann die
Stoßzelle (17) auf Massepotential befinden kann. Es kann aber auch der Fahrstuhl selbst als
Stoßzelle benutzt werden. Befindet sich die Stoßzelle nahe an der Ionenquelle, so können auch
die in ihr entstehenden metastabilen Ionen nachgewiesen werden. Eine Stoßzelle nahe am Fahr
stuhl dagegen bevorzugt nur den Nachweis der spontan in der Stoßzelle zerfallenden Ionen.
Zwischen spontan und metastabil zerfallenen Ionen gibt es erhebliche Unterschiede, die zu ei
ner Identifizierung der Ionen ausgenutzt werden kann. Beispielsweise können Peptide, die ent
weder Leucin oder das genau gleich schwere Isoleucin enthalten, durch ein verschiedenes Zer
fallsmuster der spontanen Ionen voneinander unterschieden werden. Es ist daher sinnvoll und
möglich, auch Massenspektrometer mit zwei Stoßzellen zu bauen.
Natürlich ist eine Stoßzelle auch bei der Konstruktion mit einem Rohr (2) möglich. So kann
beispielsweise das ganze Rohr (2) mit Stoßgas gefüllt werden und als Stoßzelle wirken.
Selbstverständlich können auch ganz andere Ausführungsformen von Flugzeitmassenspektro
metern mit einer erfindungsgemäßen zweiten Beschleunigung, insbesondere einer solchen in
einem Fahrstuhl, ausgestattet werden, beispielsweise Flugzeitspektrometer mit mehr als einem
Reflektor. Jedem massenspektrometrisch tätigen Fachmann werden in Kenntnis dieser Erfin
dung solche Einbauten und Ausstattungen möglich sein.
Claims (15)
1. Verfahren für die Aufnahme von Spektren metastabil oder stoßinduziert aus Mutterionen
entstehender Fragmentionen in Flugzeitmassenspektrometern, die unter anderem mit einer
Ionenquelle für einen pulsförmigen Ausstoß von Ionen, einer Ionenbeschleunigungsein
richtung, längeren feldfreien Teilflugstrecken und mindestens einem Ionendetektor aus
gestattet sind,
dadurch gekennzeichnet,
daß die in einer ersten feldfreien Teilflugstrecke durch Zerfall entstehenden Fragmentionen
zusammen mit gleich schnell fliegenden unzerfallenen Mutterionen in einer zweiten Ionen
beschleunigungseinrichtung auf massenabhängige Geschwindigkeiten nachbeschleunigt
werden, so daß sie nach mindestens einer weiteren feldfreien Teilflugstrecke in einem der
Ionendetektoren massengetrennt nachgewiesen werden können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Fragment- und Mutterionen
zwischen erster und zweiter Teilflugstrecke ein elektrisch leitfähiges Behältnis durchflie
gen, dessen Potential während des Durchflugs der Ionen so verändert wird, daß die Ionen
zwischen erster und zweiter feldfreier Teilflugstrecke nachbeschleunigt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich erste und zweite feldfreie
Teilflugstrecke jeweils auf Massepotential befinden.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß das Potential des Behältnisses nicht nur während des Durchflugs, sondern auch wäh
rend des Eintritts oder Austritts der Ionen so verändert wird, dass durch eine erhöhte Be
schleunigung der etwas langsameren und daher später am Behältnis eintreffenden Ionen
ein gleichzeitiges Ankommen der Ionen am Ort des Detektors und damit eine bessere
Massenauflösung erreicht wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die
Ionen durch matrixunterstützte Laserdesorption (MALDI) erzeugt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die im MALDI-Prozeß er
zeugten metastabilen Ionen als Fragmentionen nachgewiesen werden.
7. Massenspektrometer zur Ausführung der Verfahren nach Ansprüchen 2 bis 6, mindestens
bestehend aus einer pulsförmig arbeitenden Ionenquelle mit Beschleunigungsfeldern für
die entstandenen Ionen, einer feldfreien Flugstrecke für die Ionen und einem zeitauflösen
den Detektor für die Messung der Flugzeit der Ionen,
dadurch gekennzeichnet,
dass sich in der feldfreien Flugstrecke ein elektrisch leitfähiges Behältnis befindet, das von
den Ionen durchflogen wird, und dass das Behältnis an eine Spannungsversorgung ange
schlossen ist, die das Potential des Behältnisses während des Durchflugs der Ionen verän
dern kann.
8. Massenspektrometer nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das elektrisch leitfä
hige Behältnis am Ioneneintritt und am Ionenaustritt je durch ein feinmaschiges Gitter ver
schlossen ist, so dass sich im Inneren des Behälters ein feldfreies Potential ausbildet.
9. Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass
sich das elektrisch leitfähige Behältnis zwischen zwei abschirmenden Gittern befindet, die
sich auf dem Potential der feldfreien Flugstrecken befinden, damit durch das jeweilige
Potential des elektrisch leitfähigen Behältnisses keine Potentialstörung der umgebenden
feldfreien Flugstrecken erzeugt wird.
10. Massenspektrometer nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sich das elektrisch
leitfähige Behältnis und die abschirmenden Gitter aus der Flugstrecke der Ionen heraus
bewegen lassen.
11. Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass
das elektrisch leitfähige Behältnis eine Gaszufuhr für ein Stoßgas enthält.
12. Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass
sich in der feldfreien Flugstrecke vor dem elektrisch leitfähigen Behältnis ein Mutterionen
selektor befindet.
13. Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
sich in der feldfreien Flugstrecke vor dem elektrisch leitfähigen Behältnis eine Stoßzelle
zur stoßinduzierten Fragmentierung befindet.
14. Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass
sich zwischen dem elektrisch leitfähigen Behältnis und dem Ionendetektor ein Ionen
reflektor und eine zweite feldfreie Flugstrecke befinden.
15. Massenspektrometer nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die
pulsförmig arbeitende Ionenquelle eine Ionisierungseinrichtung durch matrixunterstützte
Laserdesorption (MALDI) enthält.
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