DE1963997B2 - Verfahren zur einfuehrung von phenolgruppen in organische verbindungen, die c-o-gruppen, nitrilgruppen oder reaktive halogenatome enthalten - Google Patents

Verfahren zur einfuehrung von phenolgruppen in organische verbindungen, die c-o-gruppen, nitrilgruppen oder reaktive halogenatome enthalten

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DE1963997B2 DE19691963997 DE1963997A DE1963997B2 DE 1963997 B2 DE1963997 B2 DE 1963997B2 DE 19691963997 DE19691963997 DE 19691963997 DE 1963997 A DE1963997 A DE 1963997A DE 1963997 B2 DE1963997 B2 DE 1963997B2
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Description

OR
(D
verwendet, in der X eine Magnesium- oder Cadmiumhalogenidgruppe oder ein Alkaliatom und die Schutzgruppe R ein Alkoxyalkylrest der allgemeinen Formel
R2-CH2-O-CH-
I
R1
UI)
ist, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl-(Q bis C3)-Gruppen bedeuten, wobei sich die Acetalgruppe — OR in m- oder p-Stellung zur Gruppe X befindet.
40
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Einführung von Phenolgruppen in Verbindungen, die C = O-Gruppen, Nitrilgruppen oder reaktive Halogenatome enthalten, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit metallorganischen Phenolverbindungen, deren Phenolgruppen durch Substituenten geschützt sind, und Abspaltung der Schutzgruppe mit verdünnten Säuren nach beendeter Umsetzung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als metallorganische Verbindung, deren Phenolgruppe geschützt ist, eine solche der allgemeinen Formel
OR
können, Wasserstoff oder AlkyHQ bis C3)-Gruppen bedeuten, und wobei die Acetalgruppe —OR sich in m- oder p-Stellung zur Gruppe X befindet.
Man hat früher andere Schutzgruppen, z.B. die Methylgruppe, bei den in Frage stehenden Synthesen zur Einführung von Phenolgruppen verwendet, aber die Methylgruppe hat den Nachteil, daß sie nur schwer abspaltbar ist. Die Vorteile, die mit den erfindungsgemäß angewandten metallorganischen Verbindungen erzielt werden, die gemäß der Erfindung die Schutzgruppe R mit der Formel II enthalten, sind folgende:
1. Die metallorganischen Verbindungen der Formel I können auf eine einfache und billige Weise hergestellt werden.
2. Als metallorganische Verbindungen reagieren die Verbindungen mit der Formel I leicht und ohne nennenswerte Bildung unerwünschter Nebenprodukte mit Substanzen, die C = O-Gruppen enthalten, z. B. mit Carbonsäureestern, Carbonsäurechloridcn, Ketonen und Aldehyden; ferner mit Nitrilen und Verbindungen, die reaktive Halogene enthalten, z. B. «-Halogenketoverbindungen.
3. In den Verbindungen, die durch Umsetzung der metallorganischen Verbindungen der Formel I mit den vorstehend erwähnten Gruppen enthaltenden Verbindungen erhalten werden, erfolgt die Abspaltung der Acetalschutzgruppe unter Regenerierung der freien Phenolgruppe ohne Schwierigkeiten.
Die erfindungsgemäß anzuwendenden metallorganischen Verbindungen sind dann von besonderer Bedeutung, wenn die Verbindungen, die gemäß den vorstehenden Angaben unter 3. synthetisiert werden sollen, nicht gegen die Spaltbedingungen beständig sind, die z. B. zur Entfernung der Methylgruppen notwendig sind, d. h., die nicht die Behandlung mit Kaliumhydroxyd in Äthanol bei 200° C oder die Einwirkung von siedender 60%iger Bromwasserstoffsäure oder die Einwirkung von Pyridinhydrochlorid bei 200° C oder die Einwirkung von AlBr3 in siedendem Nitrobenzol aushalten.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden metallorganischen Grignard-Verbindungen der Formel 1 können z. B. auf an sich bekannte Weise dadurch hergestellt werden, daß acetalisierte Phenole der allgemeinen Formel
OR
(HD
(D
55
in der R die angegebene Bedeutung hat und Y Halogen, vorzugsweise Brom, bezeichnet, mit Magnesium in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion geverwendet, in der X eine Magnesium- oder Cadmium- 60 bracht werden. Die Reaktion kann durch Katalysatohalogenidgruppe oder ein Alkaliatom und die Schutz- ren. z.B. J2, BrCH2CH2Br oder HgCl2, induziert werden. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (im folgenden THF genannt), Dialkyläther oder Mischungen von THF mit Dialkyläthern.
65
gruppe R ein Alkoxyalkylrest der allgemeinen Formel
R2-CH2-O-CH
(H)
R1
ist, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein Die Reaktion wird leicht durch Erhitzen in Ganj gesetzt. Nach erfolgter Reaktion wird die Lösung ge gebenenfalls V2 Stunde lang gekocht. Die Lösung kam filtriert oder direkt als solche angewandt werden
1863 997
Die acetalisicrten Phenole der Formel 111 werden iuf an sich bekannte Weise synthetisiert. z.B. aas ο - Bromphenolen und a - Chloralkyläthern. z. B. '■i - Chlormethyläther, oder Alkylvinyläthern z. B. üUhylvinyläther, Methylvinyläther, Butylvinyläther oder i-Butylvinyläther.
Der Metallgehalt der Grignard-Verbindung wird durch Titrieren auf konventionelle Weise analysiert, z. B. wird ein aliquoter Teil der Lösung zu überschüssiger 0.1 N-HCl zugesetzt und die verbleibende Menge HCl wird mit 0,1 N-HaOH in Gegenwart von Methylrot als Indikator titriert. Der "erhaltene Unterschied ist äquivalent mit der Menge reaktivem Magnesium (repräsentiert durch die Mg-C-Bindung).
Zur Herstellung von lithiumorganischen Verbindungen der Formel I werden Verbinduugen der Formel III vorzugsweise mit Butyllithium oder einer Dispersion von Lithium in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Hexan oder einem Äther, zur Reaktion gebracht.
Die gleichen Analysenmethoden wie für die Grigiiafd-Lösungen können auch für die lithiumoreanischen Verbindungen angewandt werden.
Außer den Li-Verbindungen können erfindungsgemäß auch die Na- und K-Verbindungen der Formel I angewandt werden. Sie werden am einfachsten dadurch hergestellt, daß die Verbindungen der Formel III mit einer Na- oder K-Dispersion in Benzol umgesetzt werden.
Die hohe Reaktivität dieser Dispersionen und ihre Tendenz zur Wurz-Reaktion begrenzt teilweise ihre Anwendung auf sterisch sehr stark gehinderte Reaktanten. Jedoch können sie auch bei der Synthese von einfacheren Substanzen angewandt werden, weil sie leicht mit
OR
und danach mit MgCl2 zu
OR
dem Grignard-Reagenz hergestellt und die Verwendung erfolgt unmittelbar nach dem Zusatz.
Bezüglich der in Frage stehenden Verbindungen wird angenommen, daß sie die Zusammensetzung AxCdHaI haben. (Ar bezeichnet Aryi.) Die reaktiveren Metalle können im allgemeinen durch Li ersetzt werden.
Wie eingangs genannt, werden diese metallorganischen Verbindungen zum Einführen von Phenolgruppen in organische Verbindungen, die C = O-Gruppen enthalten, verwendet.
Eine große Anzahl allgemein angewandter bekannter Verbindungen, die Hydroxyphenylgruppen enthalten, insbesondere Verbindungen mit östrogenen, antiöstrogenen und fertilitätsregulierenden Eigenschaften, kann unter Anwendung der erfindungsgemäß zu verwendenden metallorganischen Verbindungen synthetisiert werden.
Nachdem die Reaktion durch Zerlegung des gebildeten Metallkomplexes mit Wasser oder schwachen Säuren vollendet worden ist, kann die Schutzgruppe R mit einer verdünnten Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, entfernt werden.
Die Lösungen der metallorganischen Verbindungen, die unverbrauchtes Mg als Rückstand enthalten, können direkt angewandt werden, wobei die Menge verbrauchtes Mg als ein Maß für die Konzentration angewandt werden kann. Die Lösungen können auch unter Anwendung von N2 oder He als Schutzgas Rltriert und auf die gewünschte Konzentration verdünnt werden. Nach der Titrierung kann ein aliquoter Teil für die Synthese angewandt werden.
Die Lösungen können auch in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. THF, aufbewahrt werden, was einen kommerziellen Vertrieb der Lösungen ermöglicht.
Obwohl THF und dessen Mischungen mit Äther hier bei der Darstellung der metallorganischen Verbindungen vorgezogen wurden, können auch andere Lösungsmittel angewandt werden, und zwar z. B. bei Li- und Na-Verbindungen Hexan oder Hexan-Äther, bei Grignard-Reaktionen höhere Äther (Dimethylcellosolve, Dibutyläther).
Die Lösungen der metallorganischen Verbindun-
gen sollen auch gegen Feuchtigkeit, Luft (Sauerstoff) und in gewissen Fällen gegen Licht geschützt werden.
Die Erfindung wird näher durch folgende Beispiele
veranschaulicht:
MgCl
reagieren, welche letzterwähnte Verbindung auf übliche Weise umgesetzt wird. Auf diese Weise wird beim Arbeiten in großer Skala die Anwendung der teureren Bromverbindungen vermieden.
Außer den genannten metallhaltigen Gruppen X kann auch eine Cd-Halogenidgruppe verwendet werden. Diese Gruppen dienen häufig zur Modifizierung des Effektes der Grignardverbindungen, und die in Frage stehenden Verbindungen werden aus diesen hergestellt, und zwar die reaktiveren aus dem Grignard-Reagenz und Metall, und die weniger reaktiven aus dem Grignard-Reagenz und einem Metallsalz. Ein typisches und speziell anwendbares metallorganisches Reagenz, das weniger wirksam ist als das Grignard-Reagenz, ist die entsprechende Cadmiumverbindung. Diese wird durch Zusatz von wasserfreiem CdCl2 zu B e i s ρ i e 1 1
a) Herstellung von p-Methoxymethoxy-2-äthylbutyrophenon
Zu einer Lösung von 184 g p-Hydroxy-2-äthylbutyrophenon in 300 ml Butanol wurden 200 g Kaliumcarbonat und danach 80 g Chlotdimethyläther tropfenweise unter kräftigem Umrühren zugesetzt. Nach abgeschlossenem Zusatz wurde die Reaktionsmischung V2 Stunde unter Rückfluß und Umrühren gekocht und abgekühlt. Danach wurden 300 ml Wasser und 200 ml Äther zugesetzt. Die Ätherschicht wurde abgeschieden und mit 2 · 200 ml 2 N-NaOH und daran anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Da«, Produkt wurde in einer Ausbeute von 140 g und mit einem Siedepunkt von 115 bis 120° C bei 0,1 mm Hg erhalten.
1 363 997
hx Herstellung von l-{p-Methoxymethoxyphenyl)~
l-(p-äthoxyäthoxyphenyl)-2-äthyl-l-buten
Zu einer Lösung von 37 g p-Methoxymethoxy-2-äthylbutyrophenon in 100 ml Äther wurde eine Grignard-Lösung zugesetzt, die aus 40 g p-Äthoxyäthoxybrombenzol und 4,1 g Magnesium in einer Mischung von 20 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Äther hergestellt worden war. Nach abgeschlossenem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß und Umrühren gekocht und danach abgekühlt. Schließlich wurden 25 ml Wasser zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgeschieden und über Natriumsulfat getrocknet sowie destilliert. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 52% erhalten und stellte ein öl mit einem Siedepunkt von 79 bis 8TC bei 0,0005 mm Hg dar.
c) Herstellung von l,l-Bis(p-hydroxyphenyl)-2-äthyl-l-buten
4 g der gemäß Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung wurden in 50 mi Äthanol aufgelöst, und 2 rnl konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zugesetzt. Die Mischung wurde während 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, worauf die Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen wurde. Das Phenol kristallisierte unmittelbar, und nach Umkristallisation aus 50%igem Äthanol wurde die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 1800C in einer Ausbeute von 2,5 g erhalten. (Der in der Literatur angegebene Schmelzpunkt ist 179 bis 1800C gemäß Miquel et al. J. Med. Chem. 6 [1963], 774.)
Beispiel 2
a) Herstellung von Bis(p-methoxymethoxyphenyl)-cyclohexylidenmethan
Zu einer Grignard-Lösung, die aus 24 g Magnesium und 210 g p-Methoxymethoxybrombenzol in einer Mischung von 100 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Äther hergestellt worden war, wurden 50 g Äthylcyclohexancarboxylat tropfenweise unter kräftigem Umrühren zugesetzt. Nach abgeschlossenem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 21I1 Stunden unter Umrühren gekocht und danach abgekühlt. 150 ml Wasser und 150 ml Äther wurden danach zugesetzt. Die Ätherschicht wurde abgeschieden, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Man erhielt das rohe Produkt in einer Ausbeute von 100 g und mit einem Siedepunkt von 200 bis 2100C bei 0,01 mm Hg. Nach Umkristallisation aus 70%igem Äthanol wurde die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 7 Γ C erhalten.
b) Herstellung von Bis(p-hydroxyphenyl)-cyclohexylidenmethan
40 g des gemäß Beispiel 2 a) hergestellten rohen Produktes wurden in 250 ml Äthanol aufgelöst, und 15 ml konzenlrierte Chlorwasserstoffsäure wurden unmittelbar zugesetzt. Die Lösung wurde während 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und üanach in 500 ml Wasser gegossen. Das Phenol wurde ausgefällt, filtriert und'aus Methanol und Wasser (1:1) umkristallisiert. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 25 g und mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 235 C erhalten. (Der in der Literatur angegebene Schmelzpunkt ist 235 bis 236 Ccemäß.l. Med. Chem 6 Μ%Π. 774Λ
Beispiel 3
a) Herstellung von l,l-Bis(p-methoxymethoxyphenyl)-3,3-dimethyl-l-buten
Diese Verbindung wurde aus Methyl-t-butylacetat auf die im Beispiel 2 a) beschriebene Weise hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 80% mit einem Siedepunkt von 185 bis 187°C tei 0,01 mm Hg erhalten.
b) Herstellung von l,l-Bis(p-acetoxyphenyi)-3,3-dimethyl-l-buten
Das entsprechende Phenol wurde aus der Methoxymeihoxy-Verbindung auf die im Beispiel 2 b) be-
schrkbene Weise hergestellt. 58 g des rohen Phenols (Schmelzpunkt 180 bis 182° C) wurden in 230 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst, und eine Spur konzentrierte Schwefelsäure wurde zugesetzt. Die unmittelbar warm gewordene Reaktionsmischung wurde während 30 Mi-
nuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Mischung in Wasser gegossen, und die acetylierte Verbindung, die als ein öl abgeschieden worden war, wurde in Äther aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und zwei-
mal mit einer Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgetrieben und das Produkt bei 177 bis 18O0C bei 0,02 mm Hg in einer Ausbeute von 75 g destilliert. Nach Umkristallisation aus Äthanol wurde das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 86,5 bis 87,5° C erhalten.
Beispiel 4
a) Herstellung von Bis(p-äthoxyäthoxyphenyl)-2-methylcycloliexylidenmethan
Zu einer Grignard-Lösung, die aus 72 g Magnesium und 686 g p-Äthoxyäthoxybrombenzol in 600 ml
Tetrahydrofuran und 1000 ml Äther hergestellt worden war, wurden unter Umrühren 206 g Methyl-2-methylcyclohexancarboxylat, aufgelöst in 300 ml Äther, zugesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden gekocht und abgekühlt. Der Grig-
nard-Komplex wurde mit 200 ml Wasser zerlegt, und die organische Schicht wurde abgeschieden, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei 80cC und 0,01 mm Hg abdestilliert. Die rohe Äthoxyäthoxy-Verbindung wurde in einer Ausbeute von 622 g erhalten.
b) Herstellung von Bis(p-hydroxyphenyl)-2-methylcyclohexylidenmethan
Die gesamte Menge der rohen Äthoxyäthoxy-Verbindung wurde in 1000 ml Äthanol und 6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgelöst, worauf die Mischung während 2 Minuten unter Rückfluß ge-
(10 kocht wurde. Die !"'!.rai.ii'insmischunjT wurde danach in 3 1 Wasser gegossen und das rohe Phenol kristallisierte unmittelbar. Dieses wurde filtriert, mit Wassci gewaschen, getr^knet und anschließend mit 2 · 200 ml siedender Mcthylenchlorid - Tetrachloikohlcnwasserstoff-Mischung (1:9) gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde in einer Ausheule von 2M) g mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 220'C erhalten. Nach Umkristallisalion aus Methanol- Wasser (1:1) wurde
■tat :11t. nit Hg
ig- -te m fing e-
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das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 90% erhalten und hatte nach Umkristallisation aus 222L'C erhalten. Äthanol einen Schmelzpunkt von 101 bis 1030C.
c) Herstellung von Bis(p-acetoxyphenyl)-2-methylcydohcxylidenmethan
Diese Verbindung wurde aus dem gemalJ beispiel 4b) hergestellten Phenol (Schmelzpunkt 216 bis 220 C) auf die im Beispiel 3 b) beschriebene Weise hergestellt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von
Beispiel 5
Folgende Verbindungen wurden aus Estern unc p-Äthoxyüthoxyphenylmagnesiumbromid in THF Äther auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise her gestellt. Einige von den erhaltenen Phenolen wurder als Acetylverbindungen isoliert.
Ester
R,
CH-COOÄth
COOÄth
COOÄth
CH,
-COOÄth Phenol
HO
Acelylverbindung
AcO
R1
HO
HO
HO
HO
Schmelzpunkt: 221 bis 222°C
HO
HO
AcO
AcO
AcO Schmelzpunkt: 74 bis 75°C
AcO
CH,
AcO Schmelzpunkt: 101 bis 103° C
AcO
CH,
/ AcO
Schmelzpunkt: 104bisl05cC
Fortsetzung
(ο
10
Esic
Phenol
Acetyl verbindung
CH
/ CH3
COOÄth
AcO
AcO
Schmelzpunkt: 139 bis 141°l
C3H7
CHCOOÄth
CH3
HO
HO CH3 /
C=C
I		 CH3
\ Schmelzpunkt CH2CH2
\/ 0C
: 173 bis 174
CH2=CH-CH2
XCH- COOÄth
CH3
HO
\ CH2-CH=CH2
/ HO
Schmelzpunkt: 178 bis 18OCC
\~/— COOÄth
HO AcO
HO
CH,
CH3
AcO
Schmelzpunkt: 229 bis 23TC
Schmelzpunkt: 118 bis 119C
Beispiel 6
a) Bistp-butoxyäthoxyphenylJ^-methylcyclopentylidenmethan
Diese Verbindung wurde aus p-Butoxyäthoxybrombenzol und Äthyl-i^methylcyclopentancarboxylat auf die im Beispiel 4 a) beschriebene Weise hergestellt.
b) Herstellung von Bis(p-hydroxyphenyl)-2-m cyclopentylidenmethan
Diese Verbindung wurde unter den im Beis] beschriebenen Bedingungen hergestellt. Das F wurde nach Umkristallisation mit einem Sc punkt von 196 bis 198CC in einer Ausbeute ve
(45%) erhalten. (Acetylverbindung: Schmelzpunkt 67 bis 69° C.)
Beispiel 7
a) Bistp-isobutoxyäthoxyphenylJ-cyclobutylidenmethan
Diese Verbindung wurde aus p-Isobuloxyäthoxybrombenzol und Äthyl-cyclobutancarboxylat auf die im Beispiel 2a) beschriebene Weise hergestellt.
b) Herstellung von Bis(p-acetoxyphenyl)-cyclobutylidenmethan
Diese Verbindung wurde in Übereinstimmung mit der im Beispiel 3 b) angegebenen Weise mit einer Ausbeute von 20% und einem Schmelzpunkt von 139 bis 1400C hergestellt. (Der in der Literatur angegebene Schmelzpunkt ist 139 bis 14PC.)
ter Umrühren 7,4 g Äthyl-2-t-butylcyclohexancarboxylat, gelöst in 10 ml Äther, zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser zersetzt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Na2SP4 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe Produkt bei 300°C und 0,01 mm Hg getrocknet; Gewicht 74 g. Dieses wurde hydrolysiert und acetyliert. Danach
ίο wurde auf Eis gegossen und das abgeschiedene schmierige Produkt mit Wasser gewaschen, in 2 N — NaOH aufgenommen und die Lösung mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nicht weiterverarbeitet. Die Na-Salzlösung wurde mit 2 N-HCl neutralisiert und die ausgefallene halbkristalline Masse zweimal aus 90%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 8 g; Schmelzpunkt: 110 bis
Beispiel 8
1,1 -Bis(p-acetoxy)-2-t-butylcyclohexylidenmethan
Zu einer Lösung von Äthoxyäthoxyphenyllithium (hergestellt aus 120 ml BuLi [0,19 m] in Hexan und Äthoxyäthoxybrombenzol in TFH-Äther) wurden un-B e i s ρ i e 1 9
Folgende Verbindungen wurden aus Estern und m-Äthoxyäthoxyphenyl-magnesiumbromid in THF-Äther auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise hergestellt.
Ester
Phenol
Acetylverbindung
AcO
ACO \=/ CH3
Schmelzpunkt: 71 bis 73°C
CH3
Schmelzpunkt: 168 bis 1700C
Äth
Äth
CH-COOC2H5
Äth
Ac
Äth
Äth
Schmelzpunkt: 160 bis 163°C
COOCH,
HO
HO
Schmelzpunkt: 192 bis 194°C
AcO
Schmelzpunkt: 78 bis 8O0C
Beispiel 10
1 -(p-Hydroxypheny I)-1 -(m-hydroxyphenyl)-2-methylcyclohexylidenmetli-'_
Aus ρ - Methoxymethoxyphenyl - 2 - methylcyclohexylketon und m-Methoxymethoxyphenyl-magne siumbromid in THF-Äther wurde diese Verbindung auf die im Beispiel 4 b) beschriebene Weise hergestellt. Ausbeute (von Keton): 75%; Schmelzpunkt: 190 bis 193°C.
Beispiel 11
Herstellung von p-Hydroxyphenyl-4-carbäthoxycyclohexylketon
Zu einer 0,1 m Lösung von p-Äthoxyäthoxyphenylmagnesiurobromid, hergestellt gemäß Beispiel 4c), wurde unter Eiskühlung und Umrühren eine äquimolare Menge an wasserfreiem Cadmiumchlorid während 15 Minuten zugesetzt. Nachdem CdCl2 zugeführt worden war und die Lösung eine negative Reaktion bei dem Gilman-Test I zeigte, wurde eine Lösung von 22 g 4-Carbäthoxycyclohexancarbonsäurechlorid in 100 ml Äther tropfenweise unter Umrühren zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde gekocht und danach abgekühlt. 200 ml Wasser wurden zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Nach Waschen mit Wasser wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend destilliert. Man erhielt das rohe Produkt in einer Ausbeute von 25 g vom Siedepunkt 180 bis 19O°C/O,OO5 mm Hg. Nach Umkristallisation von Aceton-Methanol wurde ein Schmelzpunkt von 143 bis 146° C erhalten.
Beispiel 12
a-p-Methoxy-phenyl-^-methyl-trans-pjj'-dihydroxystilben und a-p-Methoxy-phenyl-^-methyl-
cis-p,p'-dihydroxystilben
Zu einer Grignard-Lösung aus 24 g Mg und 10 g p-Methoxymethoxybrombenzol in 300 ml THF-Äther wurden 20 g ρ - Methoxy - α - chlorpropiophenon in 100 ml Äther tropfenweise unter Umrühren zugesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden gekocht, 500 ml Eis-Wasser wurden zugesetzt, und die THF-Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmitteis erhielt man ein kristallinisches Rohprodukt, das in 250 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure 1 Stunde gekocht und danach in 500 ml Wasser gegossen wurde. Eine Kristallmasse wurde ausgefällt, filtriert und aus Methanol-Aceton-Wasser (2:2:1) umkristallisiert. Nach 1 stündiger Abkühlung auf 10° C fiel die kristalline transVerbindung aus, die einmal aus Äther umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 178 bis 18O0C. Aus der Mutterlauge wurden nach 25 Stunden im Kühlschrank 4 g der cis-Verbindung erhalten. Schmelzpunkt: 155 bis 158° C.
Beispiel 13
a) Herstellung von l,l,2-Tris-(m-äthoxyäthoxyphenyl)-l-buten
Zu einer Grignard-Lösung aus 75 g m-Äthoxyäthoxybrombenzol und 8 g Magnesium in 200 ml THF-Äther wurden 19,5 g Äthyl-a-brombutyrat in 30 ml Äther unter Umrühren zugesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden gekocht und dann gekühlt. 200 ml Wasser wurden zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Nach Waschen mit Wasser wurde über Na2SO4 getrocknet. Die Lösungsmittel wurden destilliert. Die Ausbeute an Rohprodukt war 80 g.
b) Herstellung von l,l,2-Tris-(m-hydroxyphenyΠΙ-buten
Das Rohprodukt wurde in 150 ml Äthanol und 1 ml konzentrierter Salzsäure 10 Minuten gekocht .■ο und danach in 500 ml Eis-Wasser gegossen. Das rohe Phenol kristallisierte und wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und einmal aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute war 30 g mit Schmelzpunkt 205 bis 2070C.
Beispiel 14
Herstellung von 3,4-Dihydro-l-p-hydroxyphenyl-2-naphthalin
Zu einer 0,1 m Lösung von p-Äthoxyäthoxypheny!- magnesiumbromid, hergestellt gemäß Beispiel 4 a). wurden unter Eiskühlung und Umrühren 18,6 g (0,8 m) 2-Phenyltetral-l-on in 200 ml Äther zugesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden gekocht, 500 ml Eis-Wasser zugeseizt und THF-Ätherschicht getrennt, mit Wasser ge-vai nnd über Natriumsulfat getrocknet. Nach AL des Lösungsmittels erhielt man ein halbkristai.. .es Rohprodukt, das in Äthanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure 15 Minuten gekocht und dann in Wasser gegossen wurde. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 127 bis
128°C Beispiel 15
Dihydroxybenzophenon
Zu einer Lösung von 17 g p-Methoxymethoxybenzonitril in 200 ml Äther wurde eine Grignard-Lösung aus 24 g Mg und 0,1 m p-Äthoxyüthoxybrombenzol in 300 ml THF-Äther (2:3 unter Eiskühlen und Umrühren zugesetzt. Nach abgeschlossenem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden gekocht. Schließlich wurde gekühlt, 200 ml Wasser-Eis wurden zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgeschieden. Nach Waschen mit konzentrierter Natriumchloridlösung und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgetrieben Das ölige Rohprodukt wurde in 500 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure 10 Minuten gekocht, dann gekühlt und mit 1 m Natriummethoxyc neutralisiert. Nach Eindampfen wurde der Rest mii Äthanol ausgelaugt, kohlefiltriert und wieder ein gedampft. Nach Umkristallisieren von 20%igem Ätna nol erhielt man 20 g mit Schmelzpunkt 212 bis 214° C
Beispiel 16
p-Hydroxypheny 1-1 -tetrahydronaphthyl-keton
Zu einer Grignard-Lösung, die aus 26 g Mg um 25 g p-Äthoxyäthoxy-brombenzol in 100 ml THI- um 150 ml Äther hergestellt wurde, wurden 10 g a-Carb äthoxytetrahydronaphthalin unter Umrühren züge tropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktions gemisch 3 Stunden gekocht und danach abgekühlt 100 ml Wasser und 100 ml Äther wurden zugesetzl
und die abgeschiedene ätherische Schicht wurde mi Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet Nach Verdampfen der Lösungsmittel wurde de Rückstand in 100 ml Äthanol gelöst, mit 5 ml konzcn
trierter Salzsäure versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß gekochL Danach wurde auf Eis gegossen und über Nacht stehengelassen. Das Phenol wurde abfiltriert und aus 70%igem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 60% mit Schmelzpunkt 155 bis 157° C.
Beispiel 17
Bis(p-hydroxyphenyl)-a-tetrahydronaphthylidenmethan
Zu einer Lösung von p-Äthoxyäthoxyphenyllithium (hergestellt aus 17β g BuLi [0,26 m] in 200 ml n-Hexan
und 32 g [0,13 m] Äthoxyäthoxybrombenzol) wurden unter Umrühren 10,2 g (0,05 m) a-Carbäthoxy-tetrahydronaphthalin in 50 ml Äther zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde Wasser zugesetzt Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit konzentrierter NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet Nach Abdampfen wurde das Rohprodukt mit HCl-Athanol wie im Beispiel 16 hydrolysiert Nach Umkristallisieren aus 70%igem Methanol erhielt man 5 g (63%) mit Schmelzpunkt 212 bis 2i4°C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Einführung von Phenolgruppen in organische Verbindungen, die C = O-Gruppen, Nitrilgruppen oder reaktive Halogenatome enthalten, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit metallorganischen Phenolverbindungen, deren Phenolgruppen durch Substituenten geschützt sind, und Abspaltung der Schutzgruppe mit verdünnten Säuren nach beendeter Umsetzung, dadurch gekennzeichnet, daß man als metallorganische Verbindung, deren Phenolgruppe geschützt ist, eine solche der allgemeinen Formel
DE19691963997 1968-12-24 1969-12-20 Verfahren zur einfuehrung von phenolgruppen in organische verbindungen, die c-o-gruppen, nitrilgruppen oder reaktive halogenatome enthalten Granted DE1963997B2 (de)

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