DE1937810A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

• Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
• In der Formel bedeuten:

  z

  X a) Alkyl

  8 Alkyl,

  wobei Z Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy in 4- oder 5-Stellung bedeutet, Alkyl wobei Z' Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet, Y -CH2-CH2-, -CH-(CH3)-CH2- oder -CH2-CH-(CH3-) N-3-Azaspiro-[5,5]-undecan oder die Reste In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht ."Alkyl" stets für ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette.
• Als X in der obigen Formel infrage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende: Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonylharnstoffe. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man mit der Gruppe X- CO-NH-Y-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester mit Aminen der Formel Rfl oder deren Salzen umsetzt.
• Die erwähnten Benzolsulfonylcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen.
• Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen~hinsichtlich der Reaktionsbedingungen-weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
• Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von inerten Lösungsmitteln wie Dioxan oder Toluol bei Temperaturen von 80 -110°C und bei verschiedenen pH-Werten (durch Einsatz von Salzen der Amine RH) durchgeführt werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, das Amin bzw. dessen Salz im Überschuss eTzüsetzen.
• Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie z.B. in Form des Natriumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.
• So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl-benzolsulfonyl-amino-carbonyl]-4,7-endocyclopropylen- #5-hexahydroisoindol nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 34 % bewirkten, die nach 24 und 48 Stunden immer noch 21 % beträgt und erst nach 72 Stunden auf den Nullwert wieder absinkt, während der bekannte N-g0-Methyl-benzolsulfonyl7-N butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mgkg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
• Die starke Wirksamkeit-der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn die Dosis weiter verringert wird.
• Verabreicht man das N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl) benzolsulfonyl-amino-carbonyl7-4,7-endocyclobutenylen- 85-hexahydroisoindol in einer Dosierung von 0,15 mg/kg an Kaninchen und das N-[4-(ß-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonylamino-carbonyl7-4,7-endocyclobutylen-oktahydroisoindol in einer Dosierung von 0,02 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
• Eine weitere Möglichkeit zur Bestimmung der Wirksamkeit der Sulfonylharnstoffderivate, gemäß Erfindung, besteht in der Bestimmung der sogen. relativen BZ-Zahl. Zur Bestimmung dieser "BZ"-Zahlen testet man unter Einhaltung bestimmter Versuchsbedingungen die blutzuckersenkende Wirkung von BZ 55 (Carbutamid) und die der Vergleichssubstanzen am Kaninchen intravenös oder peroral.
• Dabei wird jeweils die Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, die gerade noch eine signifikante Blutzuckersenkung (15 ) hervorruft. Aus dem Vergleich der Schwellendosis einer Substanz mit derjenigen von BZ 55 (sie beträgt bei dieser Versuchsanordnung 200 mg/kg und wird = 1 gesetzt) erhält man dann die gesuchte relative BZ-Zahl der neuen Verbindung.
• Die relative BZ-Zahl von N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonylaminocarbonyl]-3-azaspiro-[5,5]-undecan hat z.B. den Wert 4000 i.V.
• Hinsichtlich der Toxizität der Verbindungen ergeben sich Werte, die in der Größenordnung von Benzolsulfonylharnstoffen vie des N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoffs und des N-ZE-Methyl-benzolsulfonyl7-N'-crclohexyl-harnstoffs liegen, deren LD50 p.o. bei 2,5 bzw. 4,8 g/kg beträgt.
• Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer außerordentlich guten Verträglichkeit.
• Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden.
• Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
• Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
• Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist.
• Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
• Beispiel 1 N-/E-(ß-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl-aminocarbonyl]-3-azaspiro-[5,5]-undecan 4 g N-/E-(ß-42-Methoxy-5-Methylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl7-methylurethan (Schmelzpunkt 175 - 1770c) werden in 75 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 2 g 3-AzaspiroE5,50undecan 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man versetzt nach Abkilhlen mit Wasser.
• Der ausgefallene N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>-äthyl) benzolsulfonyl-amino-carbonyl7-3-azaspiro[5,5]-undecan wird durch Umfällen mit Ammoniak/Salzsäure und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt (Schmelzpunkt 1100Zers.).
• In analoger Weise erhält man: aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzol sulfonyl7-methylure than ( fp 178 - 179°C) das N-ZE-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonylamino-carbonyl]-3-azaspiro-[5,5]-undecan, Fp 125°C; aus dem N-ZE-(ß-42-Methoxy-5-fluor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthylurethan (Fp 123°C), das N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl amino-carbonyl]-3-azaspiro-[5,5]-undecan, Fp 151 - 153 C; aus dem N-[4-(ß-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-äthylurethan (Fp 144°C) das N-[4-(ß-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl-amino carbonyl]-3-azaspiro-[5,5]-undecan, Fp 166 - 168 C.
• Beispiel 2 N-[4-(ß-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonylamino-carbonyl7-4,7-endocyclopropylen-85-hexahydroisoindol 10,7 g N-[4-(ß-5-Chlor-2-methoxy-benzamido-äthyl)-benzol-sulfonyl] methylurethan werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 4,08 g 4,7-endo-caclopropylen-#5-hexahydroisoindol 1 1/2 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Dioxan in Vakuum ab. Das erhaltene N-[4-(ß-<5-Chlor-2-methoxybenzamido -äthyl)-benzol-sulfonyl-amino-carbonyl]-4,7-endocyclopropylen-#5-hexahydroisoindol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Dioxan bei 179 - 181°C.
• In analoger Weise erhält man aus dem genannten Sulfonylurethan und 4,7-endocyclopropylen-oktahydroisoindol das N-/4-(ß-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzol-sulfonyl-amino-carbonyl]-4,7-endocyclopropylen-octahydroisoindol vom Schmelzpunkt 186 - 188°C; aus dem genannten Sulfonylurethan und 4,7-endocyclobutylen-oktahydroisoindol den N-[4-(ß-<5-Chlor-2-methoxy-benz-amido>-äthyl)-benzolsulfonylamino-carbonyl]-4,7-endocyclobutylen-oktahydroisoindol vom Schmelzpunkt 175 - 176°C aus Dioxan.
• Über das entsprechende Benzolsulfonylmethylurethan wurden erhalten: N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-)-benzolsulfonylamino-carbonyl]-4,7-endocyclobutenylen-#5-hexahydroindol vom Schmelzpunkt 125 - 127°C Zers. aus Essigester N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl-aminocarbonyl]-4,7-endocyclobutenylen-#5-hexahydroindol vom Schmelzpunkt 130°C Zers. aus Methyläthylketon N-[4-(ß-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl-amino-carbonyl]-4,7-endocyclobutenylen-#5-hexahydroindol vom Schmelzpunkt 210 - 212° aus Essigester/Dioxan N-ZE-(ß-<5-Methyl-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonylaminocarbonyl]-N'-4,7-endo-cyclopropylen-#5-hexa-hydroisoindol vom Schmelzpunkt 169 - 171° aus Methanol N-ZE-(ß-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl-amino-carbonyl]-4,7-endo-cyclobutylen-oktahydroisoindol vom Schmelzpunkt 223 - 225° aus Essigester N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl-aminocarbonyl7-4,7-endo-cyclobutylen-oktahydroisoindol vom Schmelzpunkt 182 - 1840 aus Essigester/Dioxan N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-brom-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonylamino-carbonyl]-4,7-endo-cyclobutylen-oktahydroisoindol vom Schmelzpunkt 204 - 2060 aus Essigester.

Claims (9)

Patentansprüche

1) Benzolsulfonylharnstoffe der Formel in welcher bedeuten Alkyl wobei Z Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy in 4- oder 5-Stellung bedeutet, Alkyl wobei Z' Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet, Y -CH2-CH2- ,-CH-(H3) -OH2- oder -CH2-CH-(CH3)-N-3-Azaspiro-75, 57-undecan oder die Rest und deren Salze.

2) Benzolsulfonylharnstoffe nach Anspruch 1, worin X den in 2-Stellung durch niedermolekulares Alkoxy substituierten Phenyl rest bedeutet.

3) Benzolsulfonylharnstoffe nach Anspruch 1, worin X den in 2-Stellung durch niedermolekulares Alkoxy und in 4- oder 5-Stellung durch Halogen, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.

4) Benzolsulfonylharnstoffe nach Anspruch 1, worin X den in 2-Stellung durch Methoxy und in 4- oder 5-Stellung durch Halogen, niedermolekulares Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenylrest bedeutet.

5) Benzolsulfonylharnstoffe nach Anspruch 1, worin X den in 2-Stellung durch Methoxy und in 4- oder 5-Stellung durch Halogen oder Methyl substituierten Phenylrest bedeuten.

6) Verfahren zur'Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit der Gruppe X-C0-NH-Y- substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester mit Aminen der Formel RH oder deren Salzen umsetzt und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.

7) Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß Benzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, in eine pharmazeutische geeignete Verabreichüngsform gebracht werden.

8) Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.

9) Verfahren zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Behandlung von Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine wirksame Menge eines in Anspruch 1 definierten Benolsulfonylharnstoffes oder dessen Salz oral verabreicht.