DE1936438A1 - Derivate der Phenylessigsaeure und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PatentenwBH» DIpL-Ing. R. Beet« u. DIpI.- Ing. Lampredtf

München 22, Stetnedorfsff. 19

• 5O1-14.772P

17-7.1909

Society Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques S.I. P.A., PÜTEAUX (Frankreich)

Derivate der Phenylessigsäure und ihre Salze
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Derivate der Phenylessigsäure sowie ihre Metall- und Aminsalze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Hörstellung dieser Verbindungen.

Die durch die Erfindung angegebenen Verbindungen sind für
die Humanmedizin vorgesehen, insbesondere als Anaigetika, Anti» pyretika und entzündungshemmende Medikamente.'

Die Derivate der Phenylessigsäure gemäl der Erfindung sind gekennzeichnet duroh die allgemeine Formel: > _?;

CH₂ -

501-(68/9Al)-HdI (7)

wobei R ein Wasserstoff atom oder ein Methylrest ist»*

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der Verbindung mit der Formel (1) ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Phenothiazin-2-Essigsäüre der Formel:

(2)

CH₂- CO₂ H

wobei R die oben angegebene Bedeutung hat« mit einem entschwefelnden Reduktionsmittel umgesetzt wird, und dal die erhaltene Verbindung mit der Formel (l) isoliert wird. /, , .

^: -. ' ■-■'-,■- -■■'■■ ■■■-■' --■""" "· ■: ■■■ ■■ ■'■ . '.. ■ : - ■■-."·* ~=M.' .:,;? Ta .."·.-"'"-■ Unter ent schwefelndem Reduktionsmittel wird ein -Reductions-:*

■-■■■-...■ - - - :^; . " ■■-■■-.. -. - .-■■ ,i,"%SM'

mittel verstanden, das die Schwefelatome in Form von Schwefelwasserstoff (HgS) entfernen und die beiden frei gewordenen Bindungen an den beiden Benzolringen durch zwei Wasserstoffatome absMttigen kann (Entschwefelungsreaktioa),

für das bevorzugte AusfÜhrungsbeispiel des Verfahrens gemäJI der Erfindung wird als entsehwef«Indes Reduktionsmittel verwendet:

- entweder Wasserstoff, der durch Einwirkung einer wSssrigen Lösung von Watriumhydroxyd auf die Raney—Legierung (eine Legierung von Nickel und Aluminium) gewonnen.'.Wird· Es ist dann vorteilhaft, allmählich diese Legierung einer Mischung der Verbindung

mit der Formel (2) mit einer wässrigen Lösung des Natriumhydroxyds zuzusetzen und am Ende des Zusetzens das Reaktionsgemisch im Wasserbad zur Beendigung der Reaktion zu erhitzen, wonach die mineralischen Produkte durch Filtration abgetrennt und die gewünschte Verbindung mit der Formel (l) aus dem Filtrat durch Ansäuern und Extraktion isoliert wirdj ■

- oder Jodwasserstoffsäure in Form einer konzentrierten wässrigen Lösung. In diesem Fall wird das Gemisch der Verbindung mit der · Formel (2) und der wässrigen Lösung der Jodwasserstoffsäure für 10 bis 40 h am Rückfluß gekocht. Am Ende der Reaktion wird die gewünschte Verbindung mit der Formel (l) aus dem Reaktiorisgemisch durch Extraktion isoliert.

Nach einer Abwandlung des Verfahrens gemäi der Erfindung kann man die Verbindung mit der Formel (1), in der R ein Methylrest ist, herstellen, indem die Verbindung mit der Formel (1), in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Derivat eines Alkalimetalls wie einem Alkaliamid umgesetzt wird, das das Wasserstoffatom durch ein Alkaliatom ersetzen kann, wonach die erhaltene metallische Verbindung mit einem Methylierungsmittel umgesetzt wird. ■... : . /■".-:^! ν ; . , .,

Diese Abwandlung des Verfahrens geraSi der Erfindung wird vorzugsweise unter Verwendung von Nätriuraamid in flüssigem Ammoniak als Alkalimetallderivat und Methyljodid als Methylisierungsmittel durchgeführt. Vorteilhafterwelse werden mindestens 2 Moleküle Natriumamid und 2 Moleküle Methyljodid pro Molekül der zu methylierenden Substanz verwendet. Die Einwirkung des Methyljodids wird vorzugsweise in wasserfreiem Äther durchgeführt. Am Ende der Reaktion wird die Verbindung mit der Formel (1), in der R ein Methy!radikal ist, aus dem Reaktions-

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gemisch durch Ansäuern und Extraktion isoliert.

Die Salze der Säuren mit der Formel (l) können gemäB der Erfindung dadurch hergestellt werden, daß mineralische Basen oder entsprechende Amine auf die Säuren in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht (z.B. Methanol oder Äthanol) einwirken. Die mineralischen Basen können z.B. Alkalibasen, .Erdalkalibasen oder Ammoniak sein. Am Reaktionsende kann man das Lösungsmittel durch Eindampfen unter Vakuum aus- h treiben und das erhaltene Salz durch Rekristallisation reinigen.

Die Verbindungen mit der Formel (l) und ihre Salze stellen sehr brauchbare Medikamente dar, insbesondere wegen ihrer analgetischen, antipyretischen und entzüridungshemmenden Eigenschaften.

Durch ihre pharmakologische Untersuchung ist ihre grole Aktivität und Brauchbarkeit nachgewiesen worden. Versuche sind insbesondere mit der Anilin-3-Phenylessigsäure (im folgenden SD. 2 111.01 genannt) und Natrium-(N-Methylanilin-J-Phenyl)-Azetat (im folgenden SD^ .2 111.02 genannt) durchgeführt worden, wofür die unten angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.

f Die anaigetische Aktivität ist bei Mäusen mit den Phenylbenzochinon-Test gemäß der von Siegmund et Coil. (Proe. Soc« Exper. Biol. N.Y, 1957, 2l' 729) beschriebenen Technik untersucht worden. Der durch die Verabreichung einer untersuchten Verbindung erreichte Schutz wurde in Prozent nach folgender Formel berechnet:

·■'■-■'" TierenY

' Schutz Γ^ϊ r IQQ pi- ^Anzahl der Streckungen bei den behandelten I

L Anzahl der Streckungen bei den Vergleichs-'

" ^: ■'."■"■ "■■" ■"■' - : : "", ^:: tieren ;

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Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Tabelle

Verabreichte Dosis	Schutz L%1	SD. 2 111.02
(mg/kg - per os)	SD. 2 1.11.01	ioo~
. 800	100	85
200	90	79
50	9>
12,5	ie

Die antipyretisohe Wirkung wurde nachgewiesen» Indem bei Ratten die Wirkung der Verbindungen gegen Fieber, hervorgerufen duroh suboutane Injektion einer Bäokerhefesuspension, gemessen würde (und zwar für 1 ml/100 g Tier gewicht bei einer 12#igen Hefesuspension in einer lOJ&Lgen Qummilösung); die untersuchten Verbindungen wurden oral in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht* Die experimentelle Inhibition der Hyperthermie (in %) wurde folgenderraafen berechnet:

Inhibition C#l - 100

[»■

behandelte Tiere

S ΔVergleichstiere ORIGINAL INSPECTED

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wobei Δ die stündliche algebraische Schwankung der rektalen Temperatur im Vergleich zur anfänglichen rektalen Temperatur ist und die Temperaturen für 6 h stündlich gemessen werden. Unter diesen Bedingungen und bei Verwendung dieser Formel zeigte SD. 2 111.01 eine Inhibition von 56$ und SD. 2 111.02 von

Die entzündungshemmende Wirkung wurde bei Meerschweinchen mit dem Tetrahydrofurfurylnikotinat-Test naoh Haining -(BrIt,. J. pharmacol· 1963* .21/ IP^) gemessen. Es wurde festgestellt, dal SD. 2 111.01 einen Teilschutz ab der Dosis 50 mg/kg und einen Voilschutζ ab 200 mg/kg zeigte, während SD. 2 111.02 einen Teilschütz ab der Dosis 10 mg/kg und einen Vollschutz ab 50 mg/kgzeigte, Wobei dieuntersuchten Verbindungen oral verabreicht wurden.

Es wurde schließlich festgestellt, daÄ die untersuchten Verbindungen nur schwach toxisch waren, zum Beispiel führte bei Mäusen die orale Verabreichung von 1 g/kg SD. 2 111.01 zu keiner Mortalität und unter den gleichen Bedingungen und mit der gleichen Dosis von SD* 2 111.02 zu einer Mortalität von nur 3QJ(>,

Wegen ihrer pharmakologischen Wirkungen stellen die Verbindungen mit der Formel (1) und ihr^ Milze Medikamente dar, insbesondere für die Behandlung verschiedener Algien, fiebriger Erkrankungen sowie von akutem und chronischem Rheumatismus. Die verwendete Dosis, die von der verwendeten Verbindung, dem behandelten Patienten und der Erkrankunge- ursaohe abhängt, kann zum Beispiel 0,250 g - 2,5 g pro Tag bei oraler Verabreichung beim Menschen betragen.

ORIGINAL INSPECTED

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Als Medikamente können diese Verbindungen entweder in Säureform oder in Form pharmazeutisch geeigneter Salze verwendet werden, derartige Salze können zum Beispiel Salze von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder Ammoniumsalze sein.

Durch die Erfindung werden ferner pharmazeutische Zusammen-' Setzungen oder Präparate angegeben, deren aktive Substanzen durch eine oder mehrere Verbindungen der Formel (l) und/oder deren Metallsalze und/oder deren Aminsalze gebildet sind. Diese Präparate werden so hergestellt, daß sie über den Magen-Darm-Kanal, parenteral oder lokal verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, zum' Beispiel als Tabletten, einfach oder in Drageeform, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate, Salben, Cremes und Gele. Sie können nach üblichen Verfahren . hergestellt sein. Die aktiven Verbindungen können in Excipientenenthalten sein, wie sie gewöhnlich in diesen pharmazeutischen" Präparaten verwendet werden, zum Beispiel in Talkum, Gummiarabikum, Iiaktöse, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässriger und nichtwässriger Trägersubstanz, Fettkörpern, tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivaten, Glykolen, verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermitteln und Konservierungsmitteln.

Die Erfindung soll anhand mehrerer Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiel 1 - (Anilin->-Phenyl)-Essig8äure

Eine Suspension von 10 g Phenothiazin-2-Essigsäure wird in 1 1 10#ige Natriumhydroxylösung mit 5 ml Amylalkohol gegeben,

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-β - - -V ■■■■.■'..■ ^:; - .-■ - "■.■■

wonach unter Umrühren 100 g Raney-Leglerung in kleinen Mengen zugesetzt werden. Nach dem Ende des Zusetzens erhitzt man für 2 h im Wasserbad. Man trennt die Lösung von dem unlöslichen Bestandteil durch warme Filtration, wuscht den unlöslichen Bestandteil mit 100 ml lO^iger Natriumhydroxylösung und kühlt die vereinigten basischen Lösungen. Man säuert diese Lösungen durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure an und extrahiert durch Äther die Substanz, die sich abgetrennt hat. Nach dem Trocknen der Äther-Lösung Über Natriumsulfat und Verdampfen erhält man eine kristalline Verbindung, die in Benzol umkristallisiert W wird. Man erhält so 5g (56$) (Anilin-J-Phenyl)-Essigsäure in Form weifler Kristalle. Schmelzpunkt: 138 - l4o ⁰G im offenen Kapillärrohr.

Ausftihrungsbelspiel 2 - (Anilln-3-Phenyl)-Essigsäure

Man erhitzt am Rücklauf unter Umrühren für 20 h eine Mischung von 10 g Phenothiazin-2-Esslgsäure und 150 ml 57#ige Jodwasserstoffsäure. Nach Abkühlung verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die braune Äther-Lösung mit" einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat bis zur Ent- * färbung, danach mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natrium-. sulfat und Verdampfen erhält man eine kristalline Verbindung, ™ die in Benzol umkristallisiert wird. Man erhält so 5,5 g (625ε) (Anilin-3-Phenyl)-Essigsäure in Form weiler Kristalle. Diese Verbindung ist mit der durch das Verfahren gemi-äfl dem Ausführungsbeispiel1 erhaltenen identisch. Schmelzpunkt: 158 - l40 ⁰C im offenen Kapillarrohr.

Analyse: C	Ik Hl? N	°2	)	H	N
	C.		)■"■■-	5,8	6,2
berechnet %	7M		5,9	6, 2
gemessen %	74, c

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Ausführungsbeispiel ? - (N-Methylanilin-3-Phenyl!-Essigsäure

Bei Anwendung des im Ausfuhrungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 10 g Methyl-10-Phenothiazin-2-Essigsäure und unter Extraktion der säuren wässrigen Lösung mit Benzol erhält man aus den Benzolextrakten nach Austreiben des Lösungsmittels unter Vakuum 7,5 g (84^) (N-Methylanilin-5-Phenyl)-Essigsäure in Form eines klaren gelben Öls, das langsam kristallisiert. Schmelzpunkt: 47-- 50 ⁰C unter dem Mikroskop auf erwärmtem Objektträger.

Ausführungsbeispiel 4 - Natriumsalz der (N-Me'thylanilin-3-• Phenyl)-Essigsäure /

Man setzt 50,5 ml einer wässrigen Lösung von N-Natrium« hydroxyd einer Lösung von 7,5 S (N-Methylanilin-J-Phenyl)-Essigsäure, erhalten durch das Verfahren gemäÄ dem Ausführungsbeispiel 3, in 50 ml Äthanol zu. Man treibt die Lösungsmittel unter Vakuum aus und wäscht den erhaltenen festen Rückstand mit Benzol. Nach dem Trooknen rekristallisiert man den Rückstand in 60 ml Isopropanol, und man erhält 5 g (61$) (N-Methylanilin-5-Phenyl)-Natriumazetat in Form wasserlöslicher weiJer Kristalle. Sahmelzpunkt; ϊ^β - l4o ⁰C unter dem Mikroskop auf erwärmtem Objektträger.

Analyse: C.f- H.h N Na Op

CH

berechnet # 68,4 5,4 ■·■*."; gemessen % 68,8 5,5

AusführunKsbeispiel 5 - (N

- ίο -

Man setzt portionsweise 6 g (0,0265 Mol) (Anilin-3-Phenyl)-Essigsäure, durch das im Ausführungsbeispiel 1 beschriebene Verfahren hergestellt, einer Suspension von 2,5 g (0,059 Mol) Natriumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak zu. Man rührt das Reaktionsgemisch für 30 min, wonach man tropfenweise 8,2 g (0,059 Mol) Methyljodid, gelöst in 50 ml wasserfreiem Äther, zugibt. Man setzt das Umrühren für 30 min fort, treibt das ρ Ammoniak aus und setzt nacheinander 100 ml Wasser und 50 ml Äther zu. Man trennt die wässrige Phase durch Dekantieren und säuert" diese wässrige Lösung durch Zusatz von 60 ml einer wässrigen Lösung von N-Salzsäure an. Man extrahiert mit Benzol. Man treibt das Benzol unter Vakuum aus und erhält 5>5 g (83$) (N-Methylariilin-3-Phenyl)-Esslgsäure in Form eines gelben Öls, das langsam kristallisierte Schmelzpunkt: 47 - 50 ⁰C unter dem Mikroskop bei erwärmtem Objektträger. Diese Verbindung ist mit der durah das Verfahren gemäß dem AusfUhrungsbeispiel > erhaltenen identisch. .

Ausführun^sbeispiel 6 - Man fertigt Tabletten mit folgender Zusammensetzung; .

— (Anilin*3-»Phenyl)-lssigsäure ...,.......,............ 100 mg

- Exoipient q.s* für eine «fertige Tablette bis zu .... 250 mg (Zusammensetzung des EXcipienten: Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).

Ausführungsbeispiel T - Man stellt Tabletten mit folgender Zusammensetzung her!

" - (H-Methylaiiilin-3-Phenyl)-.Natriumazetat ......»c. „... 100 mg

- Exoipient q.s« für eine fertige Tablette bis zu .*,:,. 250 (Zusaramensetzung des Excipienten: Laktose, Stlrke, Talkura, Magnesiumstearat)_β

S0988671788

Ausführungsbeispiel 8 - Man stellt Suppositorien mit folgender Zusammensetzung her:

- (N-MethylariIlin-2-Phenyl)-Natriumazetat V............ 0, 200 g

- Exoipient q.s. für ein fertiges Suppositorium von ... 5 g

Ausführungsbeispiel 9 - Man stellt injizierbare Präparate mit folgender Zusammensetzung her:

- (N-Methylanilin-3-Phenyl) -Natriumazetat .......... _... 400 mg

- Lösungsmittel 4 ml

Ausführungsbeispiel 10 - Man stellt eine Salbe mit folgender Zusammensetzung her:

- (N-Methylanilin-3-Phenyl)-'Natriumazetat 5 6

- Excipient q.s-.p · ._»........ 100 £

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1 . »Derivate· der Phenylessigsäure und ihre Metall- und Amin- öTlze, s e k en η ζ eic h η et durch folgende all-

   CH₂ - CO₂ H

   wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist.

   - 2. Derivat'der Phenylessigsäure und seine Metall- und Aminsalze " nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat (Anilin. 3-Phenyl)-Essigsäure ist. ' "--■■'

   ■- ■ ■■ \ - " . - .. ■■

   p. Derivat der PhenylessigsSure und seine Metall- und Aminsalze nach Anspruch 1/ dadurch gekennzeichnet?, daß das Derivat (N-M"ethylanilin-3-Phenyl)-Essigsäure ist.

   4. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Phenyressigsäure mit der allgemeinen Formel (l) nach Anspruch 1 und deren Metall- und Aminsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine I>henöthiazin-2-Essigsäure mit der Formel

   909 8 86/1 768

   1930438

   (2)

   wobei R ein Wasserstoffatorn oder ein Methylrest ist, mit einem entschwefelnden Reduktionsmittel umgesetzt wird, und daß gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit der Formel (1) mit einer mineralischen Base oder einem AmIn umgesetzt wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als entschwefelndes Reduktionsmittel Wasserstoff verwendet wird, der durch Einwirken einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf Raney-^Le gierung (Legierung yon Nickel und Aluminium) erhalten wird,

   6. Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet* daß als ent schwefelndes Reduktionsmittel Jodwasserstoff säure in konzen-trierter wässriger Lösung verwendet wird?

   7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (l) nach Anspruch 1, in der R ein Methylrest ist, dadurch gekeniizeichnet, dal die Verbindung der Formel (I)* in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkaliamid umgesetzt wird, wonach das erhaltene Metallderivat mit einem Methylisierungsmittel wie Methyljodid kondensiert wird,

   8. Medikamente, insbesondere Analgetlka, Antipyretika und entzündungshemmende Medikamente, dadurch gekennzeichnet, dal sie als aktive Substanzen eine oder mehrere der Verbindungen von Anspruch 1 enthalten,

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