DE1924072A1

DE1924072A1 - Verfahren zum Herstellen von Phosphonsaeuren

Info

Publication number: DE1924072A1
Application number: DE19691924072
Authority: DE
Inventors: Firestone Raymond Armond; Chemerda John Martin
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-05-15
Filing date: 1969-05-12
Publication date: 1970-01-29
Also published as: NL6904140A; SE351656B; ES367094A1; CH519522A; BE733035A; IL32119A0; GB1242185A; BR6908803D0

Description

Verfahren sum Herstellen von Phosphonsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen Von 1,2-Epoxypropyl-phosphonsäuren oder Estern oder Salzen derselben, gemäss dem man Stickstoff aus /][1,2-Epoxypropyl)-azo7-pho8phonsäure oder einem Ester oder Sale derselben oder aus einer /2-(Methyla£o)-epoxyÄthyl7-pkosphoneäure oder eines Eater oder Salz derselben entfernt oder verdrängt. Die 1,2-Bpoxypropyl-phosphonsäureu oder deren Salze sind wirk··«· antibakterielle Mittel,

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren bum Herstellen von Salzen oder Estern der 1,2-Epoxypropyl-iAoephonsäure oder der freien Säure selbst. Insbesondere betrifft die Erfindung ein neuartiges Verfahren sum Herstellen von Baleen oder Estern der (cie-1,2-Epoxypropyl)-phosphonaäure oder der Säure selbst durch Verdrängen oder Entfernen von Stickstoff au· einem Salz oder Ester der ^cie-1,2-Epoxypropyl)-aeo/-phoephonsäure oder aus einem Salz oder Ester der /cis-2-(Methyla«o)-epoxyäthyl7-phosphonsäure oder aus den Säuren der letzteren zwei Verbindungen selbst. Die Erfindung kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

- 1 - 900885/1704

BAD ORIGINAL H₃O — BMI— OH OH—

_t0 OH OH—H=H—P

N)R

" # OR (I) ^s^ ^ H₃G — CH CH—Pv

^<r or (in)

OR OR

(ID

Hierbei bedeutet R in den oben stehenden Verbindungen Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoff rest, und es kann dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben. Von der vorliegenden Erfindung umfasst werden auch Verfahren eum Herstellen von anorganieohen oder organischen Mono·» oder Di sal sen der Verbindungen der formel III, in denen mindestens einer der Reste R Wasserstoff bedeutet» «td die Herstellung von anorganischen: oder organischen Salaen der Säuren der Formel III stellt eine bevoraugte Auaftthrungsform der vorliegenden Erfindung dar,

Wann R in den oben stehenden Verbindungen einen Kohlenwasserstoff rest eedemtet, so kann es einen aliphatischen, cycloalithatlsohen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, dar, wenn gewünscht, weitere Subetituentett tragen kann. So kann R beispielsweise einen aliphatischen Rest bedeuten, wie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl. Repräsentative Beispiele für diese Reste sind Alkyl, wie Methyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Halogenäthyl, Aoyloxyäthyl, Hydroxypropyl, Aminoäthyl oder Alkylaminomethyl; Alkenyl, wie Allyl,, Methallyl, Propenyl, Hexenyl, Octadienyl; Alkinyl, wie Pro-

808885/1.74*4-

SAD ORIGINAL

ι*

pargyl, Äthinyl oder Chloräthinylj Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Oyolohexenyl oder Cyelopropyl. Wenn R aliphatisch ist, hat es vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffetome.

Beispiele für R in der Bedeutung eines araliphatischen Restes sind diejenigen Fälle, bei denen es Aralkyl, wie Bensyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, p-Halogenbenzyl und o-, m» oder p-Alkoxybenayl bedeutet.

R kann auch einen aromatischen Rest und vorzugsweise einen einkernigen aromatischen Rest, wie Phenyl oder aubstiuiertes Phenyl, ζ. B. p-Chlorphenyl, o-Nitropehnyl, ο,p-Dihalogenphenyl, Cyanophenyl_r Methoxyphenyl und Tolyl, bedeuten.

Wenn R heterocyclisch ist, kann es für einen heteroaromatischen Rest, wie Pyridyl, Puryl, Thiazolyl oder Pyrazinyl_t stehen, oder es kann auch andererseits einen hydrierten Heteroring bedeuten, für den Tetrahydrofuryl und Piperazinyl Beispiele sind.

Diejenigen Verbindungen der Formel III, die sauer sind, d. h* die freien Säuren und die Mono-Ester, können in Salzform vorliegen, und die Herstellung solcher Salze stellt einen besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung dar, weil sie sehr nützlich sind, wann die (i)-(cia-1 _t2-Jilpos:ypropyl)-pho8phonsfture-Verbindungen als antibakteriell Mittel verwendet werden, da die freien Phosphonsäuren nicht so stabil sind, wie es zu wünschen wäre, und da die Eater (ausser in bestimmten Fällen) nicht so aktiv wie die Salze sind.

Wie früher festgestellt, kann die Erfindung sich auf Verfahren zum Herstellen von organischen oder anorganischen Salzen der Verbindungen der Formel III beziehen, venn mindestens einer der Reate R Wasserstoff bedeutet. Beispiele für solche Salze sind anorganische Metallsalze, wie die Hono~ und Dinatrium-Salze, die Mono- und Dikalium-Salze, Calcium-, Magnesium-, Silber-, Aluminium- und Eisen-Salze. Zu organischen Salzen,

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die ale repräsentativ erwähnt werden können, gehören die Salze von Aminen, wie a-Phenyläthylamin, Ammonium, Chinin, Brucin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Xthanolamin, Morphin, Benzyl ammonium, Äthylendiamin, Piperaein und Glyoin. Wenn gewünscht, kann der basische Anteil dee Salzes ein blc£.ogischaktives Amin, wie Erythromycin oder Novobiocin, sein.

Die hier beschriebene (ois-1,2-Epoxypropyl)*pho8phonsäure, vorzugsweise die (±)-(oie-1,2-Epo*ypropyl)~pho8phonsäure₍ und deren Salze besitzen beträchtliche antibakterielle Wirksamkeit gegen eine grosse Anzahl von Krankheitserregern. Sie eind nützliche antimikrobiell Mittel, die dee Wachstum von sowohl gram-positiven als auch gram-negativen pathogenen Bakterien wirksam hemmen. Sie sind gegen Arten von Bacillus, Eecheriohia, Staphylocoocl« Salmonella und Proteus-Pathogenen und deren gegen Antibiotika resistente Stämme wirksam. Repräsentative solche Krankheitserreger sind Bacillus eubtilis, Eecheriohia coll, Salmonella sohottmuelleri. Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabllis, Proteus morganii und Staphylococcus pyogeues. So können (-)-(ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und deren Salze als antiseptische Mittel zum Entfernen von gegenüber solchen Mitteln empfindlichen Organismen von pharmazeutischen, zahnärztlichen und ärztlichen Geräten und anderen Zonen, die einer Infektion durch solche Organismen unterliegen, verwendet werden. In ähnlicher Weise können sie zum Abtrennen bestimmter Mikroorganismen aus Mikroorganismen-Mischungen verwendet werden. Sie sind bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterieninfektionen bei Mensch und Tier verursacht werden, nützlich und in dieser Hinsicht insbesondere wertvoll, 4a sie gegen viele Stämme von Krankheitserregern, die gegen die früher verfügbaren Antibiotika resistent sind, wirksam sind. Die Salze sind insbesondere wertvoll, weil sie bei oraler Verab- -reichung wirksam sind, obgleich sie auch parenteral verabreicht werden können.

9 0 9 8 β 57 f 7~0 Λ

BAD ORlGfMAL

Me Salze der (i)-(ois-1_f2-Epox3rpropyl)-phoaphotieäure sind ale Konservierungsmittel für industrielle Anwen&ungszweoke ntttslioh, de «le unerwünschtes Bakterienwachstum in dem in Papiermühlen verwendeten Siebwaeser und in Anstriohfarten, 2. B. in Polyvinylecetat-Latex-Anetrichferbe, wirksam henmen«

Sie T)ei der Beschreibung der 1,2-Bpoxypropyl-phoephcms&ure-Verblmdungen der Formel III verwendete Bezeiohnung oie bedeutet, dass jedes der an die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Propylphosphons&ure gebundenen Wasseretoffatome an derselben Seite des Oxidringes steht·

Erfindungsgemäse wird die Entfernung oder Verdrängung von Stickstoff aus dem geeigneten Ausgangsmaterial der Formeln I oder II dadurch bewerkstelligt, das« die geeignete Verbindung der Formeln I oder II erhitzt oder pyrolyalert oder dass eine Verbindung der Formeln I oder II mit ultraviolettem Licht be» Strahlt wird·

Wenn die Verdrängung von Stickstoff aus der Verbindung der For·- mein I oder II mittels einer Pyrolysereaktion bewerkstelligt wird, wird die Verbindung der Formeln I und II, vorzugsweise ein Salz oder Ester derselben, im allgemeinen auf Temperaturen oberhalb 80° 0 oder vorzugsweise auf Temperaturen von etwa 100 bis 300° 0 so lange erhitzt, bis die Entwicklung von Stickstoff gas aufgehört 'hat. Die Verbindungen der Formeln I oder ΙΪ können direkt erhitzt werden, oder sie können in einem geeigneten Suspendierungsmittel suspendiert oder in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden· Die Suspendlerungsmittel können . irgendwelche hochsiedenden Kittel, wie irgendein Mineralöl, wie weisses öl oder Nujul, sein* Die Lösungsmittel können solche Lösungsmittel, wie Toluol, Pyrldin, Chloroform, Cumol, Xylol und dergleichen, sein.-Das Suspendierungemittel oder Lösungsmittel kann in der T&t ein beliebiges, hoohsiedendes Suspendierungsmittel bzw. Lösungsmittel sein, das die Anforderungen der Fyrolysereaktlon hinsichtlich der Temperatur er-

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BAD ORiGlNAU

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füllt und mit keinem der Reaktanten reagiert. .

Sie oben beschriebene Pyrolysereaktion kann unter Atmosphfirendruok durchgeführt werden j obgleich sie auch unter verBindertem Druck durchgeführt werden kann, wodurch die bevorzugte Seaktionatemperatur um wenige Grade erniedrigt und die Entfernung von entwickeltem Stickstoff erleichtert wird. Die Reaktion ist im allgemeinen in einem Zeitraum von etwa 10 Minuten bis zu wenigen Stunden beendet; die genaue Zeitdauer, welche für die Vervollständigung der Reaktion benötigt wird, hängt jedoch mehr von der Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt wird, als von dem speziell verwendeten Suspendierungsmitt«! oder lösungsmittel ab. Höhere Temperaturen verlangen im allgemeinen weniger Zeit. Sobald einmal die Reaktion beendet ist,,d. h. in anderen Worten sobald die" Sticketoffentwicklung aufgehört hat, können das gewünschte Salz oder der gewünschte Ester der (oie-1 ,^-EpoaypropylJ-phosphonsäure oder di· Säure selbst nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Arbeitsweisen isoliert werden, indem beispielsweise das Lösungsmittel oder Suspendierungsmittel abdestilliert und das gewünschte Produkt der Formel III durch Vakuumdestillation von irgendwelchen zurückgebliebenen, flüssigen Suspendierungsoder Lösungsmittel isoliert wird·

Sie Ausgangsstoffe der Formeln I und II sind vorzugsweise die Salze der Säure oder deren Ester. Wenn die freie Säure als Ausgangsstoff verwendet wird, kann das als freie Säure, anfallende Endprodukt der Formel III nach Methoden der Salzbildung in ein Salz übergeführt werden.

Gemäse einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Azo-Verblndungen der Formeln I und II in die gewünschten Salze oder Ester der (i)-(cis-1,2-EfO3cypropyl)-phosphoiifläure oder die Säure selbst übergeführt werden,, indem eine Lösung oder Suspension der Azo-Verbindung dear Formeln I oder II mit einer Quelle von kurzwelligem ultraviolettem Licht, wie as

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durch eine Queoksirber-Baapflampe erzeugt wird, während eines Zeitraums bestrahlt wird, der durch das Nachlassen der Entwicklung von Stiekstoffgas aus dem Reektlonsgemisoh gemessen wird.

Andererseite können die Verbindungen der Formeln I oder II auoh in die gewünschten Sale· oder Ester der (ois-1,2~Epoxypropyl)-phoephonsKure oder die Säure selbst übergeführt wer« den» indes eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I oder II, die duroh Zugabe von etwa 10 % (bezogen auf das Gewicht der Verbindungen der Formeln I oder II) eines geeigneten iensibilieierenden Kittels, wie Senfeophenon oder Acetophenon, gegenüber ultravioletten Lieht sensibilisiert worden ist, mit ultraviolettes Licht bestrahlt wird.

Bei der Bestrahlung dee Reaktionsgemisohes sollte die Lösung oder Suspension der Verbindungen der Formeln I oder II sieh in eines defl** befinden, das ultraviolettes Licht bevorzugt durchläset! ein solches eef&ss ist beispielsweise ein Quars-r gefäss. Bas verwendete Lösungsmittel ist nicht kritisch, so lange es nicht sit des Ausgangsmaterial reagiert und so lange es ultraviolettes Licht eher weiterleitet als absorbiert.; geeignete Lösungsmittel sind daher beispielsweise Wasser oder niedere Alkenole, wie Xthyl-, Methyl- oder Butylalkohol, oder Oiozan oder Acetonitril oder Tributylamin oder wässrige Misohungen davon.

In ähnlicher Weise ist der Temperaturbereich variabel, wobei gewöhnlich die Bestrahlung bei einer Temperatur von -10 bis 50° 0 ausgeführt wird. Fach Beendigung der Reaktion, die durch das nachlassen der Stickstoff entwicklung gemessen wird, kann das Produkt isoliert werden» indem das Reäktionsgemiach unter vermindertes Brück eu des gewünschten Produkt eingeengt wird.

Die oben beschriebenen Pyrolyse- und Bestrahlungsreaktionen.

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sindetereospeeifieeh. Jed· spezielle Stereokonflguration a·* Verbindung dir formel I oder II wird daher bie eu dem gewünaohten Endprodukt der formel III übernommen. 80 würden sich (cie-1,2-Epoxypropyl)~phoephoneäure öder deren Ester oder SeIe* er- geben, wenn das ols-Isoaere der Verbindung der formel I oder II ale Ausgangsstoff verwendet werden würde .· «

Im allgemeinen liefern die Verfahren, nach denen die Auegangsstoffe der formel I oder II hergestellt werden (unten beeohrieben), überwiegend das eis~Ieomere der Verbindung der formel I oder II. Manchmal wird jedoch eine ois/trans-Mlaehung γόη Isomeren des Ausgangsmaterlala der formel I oder II hergestellt, und wenn diese Misohung dann pyrolyeiert oder bestrahlt wird, liegen auch dl· gewünschten Salze oder Seter der (1,2-Epoxypropyl-phoBphonsfiure oder die Säure selbst in einer Mischung dee cie- und trans-Isomeren vor. Die Mischung dee öle·· und trans-Ieomeren entweder der Ausgangsstoffe der formel I oder II oder der gewünschten Endprodukte der formel III werden leicht durch 8gulenohromatographle, itaapfphaeenohroeotographie oder fraktionierte Deitillation getrennt«

Weiterhin können irgendwelche (trima-i,2-Epoiypropyl)-phöflphoneäure. oder deren Bater oder Salse in da« cis-lBooere umgewandelt werden« indem eine Lösung des trane-Isomeren mit ultraviolettem licht bestrahlt oder eine lösung des. trans-Isomeren, die durch Zugabe ron etwa 10 ^ eines geeigneten photoseneibillflierenden Mittels, wie Sensophenon oder Acetophenon, gegenüber ultraviolettem Höht, sensibilisiert worden ist, ultra-Tiolettem licht ausgesetst wird. Me Bedingungen und Lösungsmittel bei der oben angegebenen Reaktion sind ähnlich denjenigen, die bereits für die Bestrehluhgereaktion beschrieben worden sind, die an den Ausgangestoffen der formel I oder IX wird« - * _ ■

Ba die Endprodukte der formel I racemische Mischungen sind» können sie in ihre optisch-aktiven formen gespalten werden.

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BAD ORIGINAL

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Sie (»)~(oi0»1_f2*&poxypropyl)-phosphoneäure, auf welche hier Beaug genomen wird, dreht linear-*polarieiertes Sicht entgegen geeetet den Uhrzeigersinne ( vom Beobachter aus betrachtet naoh linke), wenn die Drehung ihres Sinatriumsalses in Wasser (Xonsentration 5 %) bei 405 ·βη gemessen wird·

Sie Auegangestoffe der Formeln I oder XI₁ die verwendet werden können, eind die Sale· und Ester und die Säuren« Vorisugsweise jedoch wird das Sale der freien 8&ure verwendet. Venn die freie Säure verwendet wird, ist es im allgemeinen vorsueiehen, die hergestellte (oie-1,2-Epoxypropyl)~pho8phon8äure ale Salυ, beiepielsweiee durch Bildung tines latriura- oder BeftBylammo«* niumsalees der Säure, zu isolieren· Wenn ein Bster^Auegauge* stoff der Formel 1 oder II verwendet wird, kann der* sich er- . gebende Ester der {oie-i,2-*Epo3typropyl)-phosphonsäure durch . Hydrolyse oder reduktive Entfarnimg der Estergruppe in dio Säure oder ein Kono- oder Sisals der Säure umgewandelt werden· Sie Hydrolyse kann mittels Base oder Säure, durch eneymatisohe Oder Möhtkatalyee oder auf dem Wege über ein Trimethylailyl-Serivat erfolgen« Sie reduktive Entfernung der Estergruppe kann durch Hydrogenolyse oder chemisch, z. B. mit tertiärem Vatriumamin, erfolgen.

Sie Ausgangsstoffe, nämlich die Verbindungen der fOWWln X oder II, können, wie in ,den folgenden Abschnitten beschrieben und gezeigt, hergestellt werden. Ban sollte sich vergegenwärtigen, dass Ester und Salze der Säuren der Formeln I und XX ebenfalls als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden können. Dies© kann man herstellen, indem man bei -jedem unten gezeigten Verfahren von den in geeigneter Weise substituierten Reaktanten ausgeht.

Sie Ausgangsstoffe der Formel X können nach Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht werdent

• 9 *· .

909885/1704 . _ßA0 original

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O OR OH₃-O-OTO

OB

-OH OH-

■ ? -i OH

OB

(V)

H R

Ί —I-

*0B

CH—05—

(VI)

Hierbei hat B die früher beschriebene Bedeutung·

So wird geaiee einer Methode zur Herstellung einer Verbindung ' der formel I Hydrazino-phosphonBäure oder vorzugsweise ein Diester, wie der Dibensyleeter, oder ein Salz dieser Säure mit ««Ohlorpropionaldehyd unter Bildung einer /t-2-Ohlorpropyliden)-hydrazo7~phoBphonsäure -Verbindung der Pormel V uageeetzt, veiohe Verbindung dann zu des gewünschten Auegange« material epoxidiert wird· So kann die Umsetzung der Hydrazinophoephonefiure-Verbindirag der Formel IV mit dem Sropionaldehyd in eines inerten, organischen Lösungemittel durchgeführt werden t bevorzugte Lösungsmittel sind dabei niedere Alkenole, . wie Methanol. oder Äthanol.

Hach der Bildung der Verbindung der formel V wird die nächste Heaktionestufe, n&Blioh die epoxidierung, unmittelbar an der zuvor erhaltenen Reaktionalösung vorgenooaen·. So kann die Epoxidierung durchgeführt werden, indes die /(2-Chlorpropyliden)-hydra2o/*pho8phonßäure oder deren Bater oder Salz der

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ßÄD ORIGINAL

Formel T mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines neutralen , WölfremsHuresaltee als Katalysator behandelt wird. Typisch für solche Wolframeiuresalee sind beispielsweise Anaaonittmwolframat; Alkalimetallwolfraaiate, wie latrium- oder Kaliutwolframat j Brdalkaliwolframate, wie Caloium- oder Barlumwolframatt und andere Ketallwolframate, wie Elnkwolf ramat und dgl. Der Katalysator kaan dem Beaktionsgemisch als Solcher öder als Lösung Bugeeetit werden, oder er kann in dem Reaktionegeaieeh hergestellt werden, indem Wolf rameäure mit genügend viel Base vorsetst wird, um das gewüusohte Wolfraaeturesale au bilden·

Die Reaktion kann bei iemperaturen ewieohen 90 und 100° 0 durchgeführt werden» Indem dlt Verbindung der formel 7 in Wasser oder einem liedrigalkeaiol-Lösungexiittel gelöst, der pH-Wert det Xasungsaittels mittels einer Base, wie Hatriuabicarbonat, auf etwa 5_t£ Mi 6,0 eingestellt und der Katalysator und dann Wasserstoffperoxid sugtsetat wird. Die gewünschte A«o-Verbindung der formel I wird dann n&dh herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert, indem beiepielmreiee das Luaungamittel aur Trookne eingedampft wird, oder die Lösung &9i Aao-verbindung kann direkt mit ultrariolette* Licht beetrehlt oder pyrolyr eiert werden, um die gewünschten Verbindungen ά9τ Formel XXX heraustellen.

Qemäs« einer alternativen Methode sua Herstellen der 1,2-Bpoxypropyl)-aBo7-nh6ephouBfeuTe oder eines Beter« oder Salees derselben (Formel X)₉ kann die Hydraeino-phosphotieHure oder Tortugeweise ein Alkyl·* oder Arylester oder ein Sals derselben in Gegenwart eines Ohlorwasatratoff-Ateeptors, wie triHthylaain, mit i,2-lpoiy-2-cblorpropan unter Bildung eines /j[ois-1,2-Epoxypropyl)-ÄydraBo7~plioaphonsäure-EBters oder einer Sals-Verbiwiung dar formel VI umgesetet und dann die 3 Qtßtere Verbindung mit Quecksilber(II)-oxid au. dem gewünsohien /j[cia-1,2-Epoxypropyl)-aBo7-l»hosi)lioneäure- ode^ Beter oder Sala«Auegangsmaterial der formel X oxidiert werden. Bei dieser alternativen Methode sum Herstellen der Verbindung der Formel X

- ti -

009885/1704 _BAD original

12 252 4t

wird des 1,2-Epoxy~2«-chlorproi3an im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Äther* Benzol, Toluol oder n-Hexan, gelöst und die erhaltene lösung wird zu einer Lösung des Phöephönsäure-hydrazids oder oinea Eetere oder Salzes davon gegeben, das bzw. der ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther, Benzol, Toluol oder n**He&an, gelöst oder suspendiert ist. Eine äquivalente Konzentration eines Chlorwasserstoff-Akzeptors, wie Triethylamin, wird zugegeben, um Chlorwasserstoff als Hydro« ohlorid-SalE zu entfernen. Die als Zwischenprodukt auftretende /{ois-1,2-Epoxypropyl)~hydrazoJ7-phosphonsäure, der Ester oder das Salz der Formel VI können dann nach zum bekannten Stand der Teohnik gehörenden Methoden isoliert werden· Die Oxidation der epoxidierten Verbindung (Formel VI) kann dann durchgeführt werden, indem das genannte. Zwischenprodukt in einem organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie . Benzol, gelöst oder suspendiert und eine äquivalente Menge gelben Quecksilber(IIDioxids zugegeben wird« Das Gemisch wird ausreichend lange gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen, was im allgemeinen der Fall ist, wenn kein Quecksilber mehr gebildet wird. Jegliches gebildetes Quecksilber wird dann duroh Filtrieren oder Dekantieren entfernt, und das zurückbleibende Ausgangsmaterial der Formel I kann entweder als solches isoliert werden, indem die Lösung im Falle eines Esters bis auf «inen Rückstand eingeengt wird* oder es kann duroh Extraktion mit Wasser von Quecksilber und.Quecksilber(II)~o3tid befreit werden. Die Lösungen können dann pyrolysiert oder mit ultraviolettem Licht behandelt werden, um die gewünschten Salze oder Ester der (cis~1,2~Epo:x:ypropyl)«-phO8phonsäure oddr die freie Säure selbst herzustellen.

Die Herstellung von Hydrazino-phosphone&ure (Formel IV) vird im allgemeinen bex/erfcstelligt, indem Chlorphosphonsäure oder ein Aryl- oder Aikyiester oder Salz derselben mit Hydrazinhydrat bei niedriger Temperatur, vorzugsweise unterhalb O⁰ C, xangesetzt \rire.. Dia Reaktion wird gewöhnlich in einem inerten

- 12 909885/1704 Wd ««,*.

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lösungsmittel_r wie Jtthyläther, durohgeführt. Die Hydrazinophosphonsäure oder der Beter oder das Salz derselben, die, der bzw, das flieh in der Äthersehicht befindet, können durch Einengen der Äthers chi oht naoh dem Waschen mit Wasser, Heutralinieren und Trocknen mit Natriumsulfat isoliert werden.

Bio Herstellung der Auegangsstoffe der Formel Il kann durch die nachstehende Reaktionsfolge veranschaulicht werden«

0I₂-OH-OHO > 01— OH OH—-P /

⁴X

0 OR OH OH—-

OR (VII) »**OÄ

(VIII)

H,0 —NH—NH-OH

OR {IX)

(II)

Bei der Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel IX wird Ehosphonsäure oder vorzugsweise ein Alkalimetallsalz oder ein Ester derselben, wie ein Natriumsalz oder Dibenzylphosphit, mit Biohlor-aöetaldehyd unter Bildung der 1,2-Epoxy*-2-chlor* äthyl~phoephoneäure oder eines Esters oder Salzes derselben (Formel VIII) umgesetzt\ Die letztere Verbindung wird mit

12 252 Hi

Methylhydrazin "behandelt, um eins /{oie-2-Methyl-.hydrazo)·- epoxyttthyi7-phoflphon8Öure-Verbinaung (Formel IX) herzustellen, Und eehlleeelioh wird die Hydrazo-Verbindung der lOrmel IX mit Quecksilber(II)*oxid behandelt, um den gewünschten Ausgangsstoff der Formel II herzustellen. Das Verfahren zur Herateilung der 1,2~Epo^-2«ohlöräthyl-phosphoneäure-Verbindung (Formel VIII) wird im allgemeinen in einer Lösung der Phosphoneäurö oder des Salzes oder des Esters derselben in einem inerten organischen Lösungemittel, wie z. B. Beneol, Xther, Tetrahydrofuran, Toluol und dgl., durchgeführt. Die Reaktion mit dem Sichlor-aoetaldehyd wird bei einer Temperatur von etwa -10 bie 50° 0 und während einer auereichend langen Zeitdauer, um die Reaktion zu vervollständigen, im allgemeinen während etwa 1 Stunde durohgeführt. Die 1,2-Epoxy-2~chloräthyl-phosphons&ure-Verbindung (Forme* VIII) kann dann isoliert werden, indem das Reaktionsgemische in Wasser gegossen, die organische Lösungsmittelschicht abgetrennt und das organische Lösungsmittel verdampft wird. MBn erhält die 1„2-Bpoxy-2~ohloräthyl-phoaphonsäure-Verbindung (Pormol VIII).

Sie letztere Verbindung kann dann mit Methylhydrazin entweder direkt oder in einer Löamig der genannten Verbindung in. einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Hexamethyl^phoephorsäuroamid, während einer für die Vervollständigung der Reaktion ausreichenden Zeitdauer, die gewöhnlich 1/2 bie 5 Stunden beträgt, behandelt werden, um eine ß, ois-2~Methyl-hydrazo )*epo3tyäthyl7*phoephon« säure oder einen Ester oder ein Salz derselben (Formel IX) herzustellen. Die Reaktion mit Hethylhydrazin wird bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa «-1Ö bis 50° 0» durchgeführt. Sie Hydraeo-Verbindung (Formel IX) kann dann durch Verreiben des Reaktionsgemisohes Mt Wasser isoliert werden.

Sohlieöelich wird die Hydrazo-Verbindung der Formel IX zu der /ioie»2-MethyleiBo)'-epoxyäthyl7*-phosphonsäure oder deren *

909885/170k ^BAD

12 252 ir*

Ester oder Sale oxidiert, indem die genannte Verbindung in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder anderen inerten Lösungsmitteln, wie Cumol, gelöst und Quecksilber(H)-oxid zu der Lösung der Hydrazo-Verbindung gegeben wird. Die letztere Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, und die Reaktion ist vollständig, wenn kein Quecksilber mehr sich bildet. Die gewünschte /(ciB-2«-Methylazo)~epoxy-Öthyl)7~phosphonsäure oder deren Ester oder Salz der Formel II kann dann isoliert werden, indem das Quecksilber und nichturagesetztes Quecksilber(II)-oxid abfiltriert werden und dann die Reaktionslösung unter Gewinnung dea gewünschten Ausgangsstoff es der Formel II eingeengt \<rird. Andererseits kann die Reaktionslusung, welche die Azo-Verbindung der Formel II enthalt, pyrolysiert oder mit ultraviolettem Licht behandelt werden, um die gewünschte (ciS"1,2'-Epoxypropyl)-plioBphonsäure' oder deren Bsttr oder Salz herzustellen.

Nachfolgend werden eine AnßwC von Beispielen gebracht, welche die vorlügende Erfindung veranschaulichen. Sie sollen lediglioh der EriEuterung dienen und nicht als die Brfinäung begrenzend ausgelegt werden.

Beispiel 1

Herstellung von Triätiiylamin-{ί}-/"{cis-1,2-epoxypropyl)-azo7-phosphonat

Zu einer 10bigen Lösung von 1, 2~3poxy~2-c:iilor-propan in Tetrahydrofuran wird eine 1ö$ige Lösung von Hydrazino-phosphonsäure in Tetrshydrofuran, die eine äquivalente Menge Triäthylamin enthält, gegeben. Nach 1 stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wird aas gebildete Triäthyimin-hydrochlorid filtriert und das ρ iialtetie Pil trat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält {i)-/Icis-1,2-Epoxypropyl)-hydrazo7-phosphonBäure als Triätliylamin-Salz.

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Das Triethylamin- (±)-/{cis-1-,2-epoxypropyl)-hydraeo/f-phoaphonat wird dann in dem 7faohen seines Volumens an Benzol suspendiert, eine äquivalente Man se gelben Quecksilber (IX) «-oxide wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Bas Gemisch wird mit Wasser extrahiert, um das Triäthylamin-(i)-/Ioie-.1,2-epoxypropyl)-aeo7-phosphonat zu entfernen» und die ϊ/öeung wird zur !Trockne eingedampft. Das Triäthylamin-(i)-/Tcis-1._f2~epoxypropyl)-aBo7-phosphonat wird als Suspension in Xylol pyrolj.eiert. Man erhält Triäthylamin- (ί) - (eis-1, 2<-epoxjrpropyl) -phoaphonat ·

Das oben verwendete Shosphonsäure-hydrezid wird hergestellt, indem eine Lösung von 10 g Diäthylohlor-phosphonat in 100 ml Äthyläther alt geringfügig mehr als 2 Äquivalenten 85#igei» Hydrazinhydrats behandelt wird, während die Temperatur unterhalb 0° 0 gehalten wird. Naoh etwa 1stundigem Rühren werden die erhaltenen Schichten getrennt, und. die Ätherschioht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält Diäthyl-hydraziuophosphonat.

Wenn man die oben gezeigte Arbeitsweite befolgt, aber entsprechende Abänderungen trifft, kann man Calcium-, Dinatrlum-, Benzyl-ammonium-, Methyl-, Diäthyl-, Dibeneyl- bzw. Natrium-(*)-/(cis-1,2-epo3cypropyl)*-azq7-phosphonet herstellen»

Beispiel 2 Herstellung von (r)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-pho0phonsäüre

Das in Beispiel 1 erhaltene Trläthylaminsalz des (£)-1,2-Epoxypropyl)-aao7-phosphonats wird in Toluol suspendiert und dae Gemisch erhitzt und pyrolysiert, indem das Toluol unter Atmosphärendruck bis zu einer Qefässtemperatur von 100 bis 120° 0 langsam abdestilliert wird. Die erhaltene Triäthylamin-{i)~(eis-1,2-epöxypropyl)*-pliosp!ioneäure wlra durch filtrieren

- 16 -

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BAD ORIGINAL

JU

des ReaTctionegetnischea isoliert.

Wenn man die obön beschriebene Arbeitsweise befolgt} aber eine Äquivalente Menge Calcium-, Dinatrium-, Benzylammouium-·, Methyl-, Diäthyl·*, Dibenzyl- oder MTa tr ium·»- (i )*-/J ois-1,2-epoiypropyl)-aa67-pho8phonat anstelle der oben verwendeten (t)*-^f ois-»1,2~Bpo3typropyl) »azo7~phoephonsäure benützt, erhält man Calcium·», Dinatrium-, Beneylammonium-, Methyl-, Diathyl-, pibenzyl- bew. Natrlum-(i)-(cia-1,2~epo3typropyl)-piioephonat·

B Q ₁₁ j s ρ i el 3

Herstellung von Sibenzyl-(i)-^Iois-1,2-epoxypropyl)-a2o7-phosphonat

28,0 g DibenByl-hydrazino-phoöphonat werden au 200 ml wässrigen Methanols gegeben. Dann werden 9*0 g 2~Chlor-proplonaldehyd zu der wässrigen Methanollösung dee Dibenzylhydraaino-phoephonats gegeben? es bildet sich dadurch Dibenzyl -chlor-propyliden) -hydrazo/^phoöphonat.

Zu der gerührten lösung von Dibenzyl-^(2-chlor-propyliden)-hydrazg7~phosphonat werden 1,05 6 Natriumwolframat zusammen mit 35 ml 30#igen Wasserstoffperoxids gegeben. Der pH-Wert wird auf 5,ö eingestellt und die Reaktionslööung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält Dibenzyl-(i)-ß, ei β -1, 2*epoxypropyl) -*azp/-pho sphonat.

Das Dibenzyl-hydrazino^phosphonat wird gemäss der von !Clement und Kttollmüller in Ohem. Ber. J^_x (1960) 834 berichteten Arbeitsweise hergestellt«

Wenn man die oben gezeigte Arbeitsweise befolgt, aber geeignete Abänderungen trifft, feann man Calcium-, Dinatrium-, Benzylamraottium*·, Methyl-, Diethyl- bzw. Natrium-(i)-Z?0le-1.2~epoxypröpyl)-aKo7-phosphonat oder (*)-ßcis-1,2-Epoxypropyl)-azo7-phosphonsäure herstellen.

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H.

BeIa piel 4

Herstellung von Dit>ettzyl-(i)~(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat

Die aus Beispiel 3 erhaltene Reaktionslb'sung, die Dibenzyl-(-)-Z?1f2-epoxypropyl)-azo7~pho8phonat enthält, wird 24 Stunden lang mit ultraviolettem Lioht "bestrahlt. Die Entwicklung ▼on Stickstoff hört danach auf. 100 ml Wasser werden zu dem Reaktionsgemische gegeben, und das rohe Dlbenayl(i)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat wird mit Äthyläther extrahiert. Die Äthyläther-Lösung wird dann durch Chromatographie gereinigt. Man erhSlt Di"benayl-{i)-(i,2-epo3i:ypropyl)~phosphotißt.

¥enn man die oben besekrlet ane Arbeitsweise befolgt, aber ©ine Sijuivalente Mengö Calcium-, Binatrium-, Benzylamraoniutü-, Methyl-, Diäthyl- oder Iatrium"(i)-/?oie~i,2-epoxypropyl)~ ezp_7-phosphonat oder C ί) -/(1,2-Epoxypropyl) -sapy^phosphonsäure anstelle des oben verwendeten Ditenayl-(i)-^ois-1_>2-epoxypropyl)-azo7'-phosphonats. benützt, erhält man Calcium-, Dinatrium«, Benzylammonium-, Methyl-, Diethyl- hzw. ii epoxypropyl)~phosphonat i
phonsäure.

Beispiel 5

Herstellung von
epoatyäthylz-phosphonat

Zu einer lösung von 28,0 g Dilsenzyl^phosphit in 100 ml tetrahydrofuran werden 4,8 g 50^ig#s ETatriumhydrid in einer öldlspersion gegeben« Des Reaktionegemisch wird wenige Minuten lang bei Baumtemperatur gerührt, um die Bildung des Hatriumsslzes des Dibenzyl-phosphits zu vervollständigen. Zu diesem Gemisch werden dann 11,0 g Diohlor-acetaldehyd gegeben, und das Heaktionsgemiseh wird 1 zusätzliche Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisöh wird dann durch Zugabe vom 1000 -ml

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12 252

Wasser abgeschreckt, mit Benzol extrahiert, und der Benzolauszug wird zur Trockne eingedampft. Man erhält Dibenzyl-(£)~ (cis-1_t2«epoxy-2-chlorpropyl)-phosphonat ale gelbes öl.

Zu dem gelben öl, Dibenzyl~(i)-(cis-i,2-epoxy-2-chlorpropyl)-phosphonat, werden dann 10 ml Methylhydrazin gegeben, und das Gemisch wird langsam auf 40° 0 erwärmt. Wenn die exotherme Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemlsoh mit Wasser verrieben und Dibenzyl-(i)*/tciß-2-pmethyl-hydrazo)-epoxyathylJ-phoBphonat als gelber Gummi isoliert.

Das Dibeneyl-(i)-^[cie~2-methyl*hydrezo)-epoxyäthyl^-phos-{»honet wird in 50 ml Benzol gelöst und mit 100 g Quecksilber(II) oxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang geschüttelt. Das erhaltene Quecksilber und das unverbrauchte Quecksilber(II)-oxia werden dann durch Filtrieren entfernt, und die erhaltene Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, um Dibenzyl~(i)-/Tcis~2-aethylBBo)-epoxyäthyl7~phoEpr_tonat als Rückstand herzustellen, oder die ReaktionslöBung wird direkt für das Beispiel 6 verwendet.

Wenn man die oben gezeigte Arbeitswelse befolgt, aber geeignete Abänderungen trifft, kann man Calcium-, Dinatrium-, Benzylammonium-, Methyl-, Diäthyl- oder Natrium-(i)-_i£(cis-2-methylaeo)-epoxyäthyl7-phoBphonat herstellen.

Beispiel 6

Herstellung von Dibeneyl-(£)«( cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat

Die aus Beispiel 5 erhaltene Benzollööuug von Dibenzyl-(i)-/3ciB-2-methylaBo)-epoxyätufl7-phösphonat wird unter einer Quecksilberdampf-TTLtraviolettlampe ßo lange beleuchtet, bis die Entwicklung von Stickstoff aufgehört hat, was in etwa 1 Stunde

- 19 909885/17 0Λ

BAD

12 252 JO

der Fall let* Die erhaltene Lösung wird durch Chromatographie gereinigt. Man erhält Dibeneyl-(i)~(cis~1,2--6poxypropyl)* phosphcmet.

Venn man die oben beschriebene Arbeitsweise befolgt, aber fine äquivalente Menge Calcium·», Dinatrium-, Benzylammonium*·, Methyl-, Diäthyl«· oder Hatrium-(i)-/Tcis-2-methylaBo)-epoxy* fithyl7-phoephOTiat oder (£)-/{oie-2~MethylB3o)~epoxyäthyi7-phosphoneäure anstelle dea oben verwendeten Dibenayl-(i)-/j[oie~2-methylazo)~epoxyäthy:i7~phoephonate benutzt, erhält nan Calcium-, Dinatrium-, Benzylammonium·», Methyl-, Biäthyl- oder Äetriua-(i)~(oie-1,2-epoxypropyl)-phoephonat bew, (i)-(cis-1,2-Epoiypropyl)-phoBphonsäure.

Beispiel 7

Herstellung von DibenByl-(i)-(oie-i.,2-epoxypropyl)<-phOsphonat

Die aus Beispiel $ erhaltene Benzollösung von /(oie-2-methyiazo)*epoxyäthy37-phoephonat wird erhitzt, indem langsam Benzol unter Atmosphärendruck bie tsu einer öeffteetemptratiir von 100 bis 120⁰O abdeetilliert wird. Das erhalttne 3)ibenzyl«-(-)-(cis-1,2'-epo3typropyl)*pliosphonat_f das sich gebildet hat, wird dann durch Vakuumdestillation von dem übrigen Benzol befreit.

Wenn man die oben beschriebene Arbeitsweise befolgt, aber eine äquivalent© Menge Calcium-, Dinatrium-, Benzylattmonium-, Methyl-, Di&thyl- oder Netriuti"{±)-/icis~2-methylaBo)-epoxyftthyjL7~phoephonat oder (-)~/(ci3-2~Methylezo)~epoxyäthy:i7~ phosphonsgure anstelle des oben verwendeten (i)~/(eie-2-Möthylazo)-epo3cyäthyl7-phosphonats benutzt, erhält, man CaI-ciua-, Dinatrium-, Benzyleimaoniua-_? Methyl-» Diäthyl* bew. Natrium-(i}-(cis-1_f2-epoxypropyl)-phosphonat ± 1,2*Epoxypropyl)-phosphonsäurQ.

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Claims

252

Patentansprüche

Verfahren zum Herstellen von {cis-1,2~Epo:xypropyl)-phos~ phoneäure, Estern oder Salzen derselben, dadurch gekennfiseiohnet« dass man Stickstoff aus /tois-1,2-Epoxypropyl) aepT'-phosphonsäure oder /(öis-2-MethylaEo)~epoxyäthyl7-. phosphonßäure oder den Estern oder Salzen der letzteren zwei Säuren verdrängt oder entfernt.

2. Verfahren zum Herstellen von cis-Verbindungen der Formel

H₃O—CH CH P^ ,

^-0""" OR

in der R, das dieselbe oder unterschiedliclio Badeutune haben kann, Wasserstoff oder einen Rohlenwasserstoffreet bedeutetϊ und von den orgejiiochen oder anorganischen Salzen derselben, v/enn lninaestens einer der Reste R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass κεη Stickstoff aus einer Verbindung der Formsi

CH-——OH—- N=* H— P

oder

CH- CH ·

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, verdrängt oder entfernt» .

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An

252

Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Öle gebildete ois-Verbindung eine racemische Mischung ist.

4. Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Entfernung oder Verdrängung von Stickstoff durch Bestrahlen einer Lösung der Azo-Verbindung mit ultraviolettem Licht durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die LÖBung der Azo-Verbindung ein photosensibilisierendes Mittel enthält.

6. Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verdrängung oae;. Entfernung von Stiefestoff durch Pyrolysieren der Azo-Verbindung durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 2_} dadurch gekennzeichnet, dass man die Verdrängung oder Entfernung von Stickstoff durch Erhitzen der Azo-Verbindung auf oberhalb 80^ό Ο durchfuhrt»

8. Verfahren nach Anspi^oh 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verdrängung oder Entfernung von Stickstoff durch Erhitzen einer Suspension der Azo-Verbindung in einem Suspendierungemittel oder einer Lösung der Azo-Verbindung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die gebildeten Verbindungen die organischen oder anorganischen Salsa sind, wobei einer d«r Beste K Wasserstoff bedeutet«

- 22 ~

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