DE1910481A1 - Neue 3,3,5-Trimethylcyclohexylester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue 3,3,5-Trimethylcyclohexylester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Köln., den 25*2.1969
: Kl/tet/liz
Pj3 Doshor^achl 2-chome. H-UyasM -ku, Osaka (Japan).
r'suo Z's Ϊ!■ 3-T;"1/.:"."··■.?th.v"·.ovcl'-h-^:-'7''!.-ci'".rc.ci'f und. Verfahren ?ua
Die j^rfindurig betrifft .neue 5?3,5~Trii.ietli7lcycloheTZ3rlea.ter,
die ausycaeieiinete sj;'asßo3„ytir.;che und periphere vasodilatatorisclie
^irlrang haben. Diese neuen "Verbindungen haben
die allgemeine Formel
COO-—/ >
: ; (D
in der A für CH oder Ή steht.
Einige 5,3,5~2rimetnylcyciohexar!.olester, z.B. Handel at
(Cyclandelat) sind als periphere Vasodilatatoren bekannt*
Ihre gefäßοrv;eiternde .ViI1IrCUIg genügt jedoch nicht unbedingt
für die Behandlung von peripheren Gefäßsyndromen.
Es mir de nun gefunden, dai3 die neuen Verbindungen gemäß' der
Erfindung sich ausgezeichnet für die praktische Behandlung
der Krankheit eignen» Gegenstand der Erfindung ist auberci.cn
ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
CD. - · W
809 841/1725
Da die neuen Verbindungen (I) Ester- von Nicotinsäure' oder
Pyrazinsäure (pyraainoic acid) als Säurekomponente und J^Jj^-Trimethylcyclohexanol als Alkoho!komponente sind,
können die neuen Verbindungen durch Kondensation dieser . Säure oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit dem Alkohol
oder dessen reaktionsfähigem Derivat hergestellt werden.
Für die Kondensationsreaktion können beliebige an sich bekannte Veresterungsmittel verwendet werden. Beispielsweise
können 3>3i5-r£^i&©thyleyclohexanol und die Säure direkt in
Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt werden.
Als Dehydratisierungsmittel werden beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonylchlorid, PhosphorylChlorid,.
Dicyclohexylcarbodiimid .und Carbonyldiimidazol bevorzugte
Die Säure kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate,
z.B. in Form von Halogeniden, Estern, Säureanhydriden und
Metallsalze*]., verwendet werden.
Als Säurehalogenid wird das Chlorid oder Bromid bevorzugt..
Die !Reaktion kann hierbei in Gegenwart eines Entsäuerungs~
mittels oder eines die Säure neutralisierenden Mittels, z. B. einer organischen oder anorganischen Base, durchgeführt ■
werden. Geeignet hierzu sind beispielsweise Pyridin, Picolin, Trimethylamih und Alkalihydroxyde, oder -carbonate
(z.B. Natrium oder Kalium). . ■ :
Als Säureester werden vorzugsweise niedere Alkylester, z.B·.
der Methylester, iithylester, Propylester oder Butylester,
verwendet. Die Reaktion zwischen dem Ester und 3,3»5-4^imethylcyclohexanol
wird vorzugsweise in Gegenwart von: metallischem Natrium oder Kalium oder nach Umwandlung des
3»3j5-2'2?iLiethylcyclohexanols mit diesem Metall in das entsprechende Alkoho lat .durchgeführt. ---.'.-
Das Säureanhydrid kann das Anhydrid von zwei Molekülen'
Nicotinsäure oder Pyrazinsäure oder ein siffi-g'-des Anhydrid-s
aus einer dieser Säuren und Essigsäure, Propionsäure,--O-Ivionoäthylkohlensäure
oder einer anderen organischen Säure'
9098 A -1 /1725 . ,
1 9 1 O A 8 1
sein. Bei Verwendung von Metallsalzen der Säure als Ausgangsmaterial
kommen beispielsweise Natrium, Ealiuin und
Quecksilber als Letall in Frage. Hierbei wird die Reaktion-■Vorzugsweise
mit einem Ester (z.B. Llethansulf onat, Tosylat)
oder einem Halogenid (z.B.. Chlorid, Bromid oder Jodid) von
Trimethylcyclohexanol 'durchgeführt.
Zur Synthetisierung von Pyrazinsäureestern können auch Pyrazindicarbonsäure
oder ihre reaktionsfähigen Derivate als Ausgangsmaterial verwendet v/erden, da eine der Carboxylgruppen
im Molekül während der Reaktion bei einer sehr hohen Temperatur durch DecaroOxylierung einfach entfernt werden
kann. Die Decarboxylierung findet gewöhnlich bei etwa 120 bis 2000C, vorzugsweise .bei etwa 140 bis 1500C statt.
Die Reaktion kann somit in einem Lösungsmittel, das über
120 C siedet, glatt durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden hierfür zweckmäßig beispielsweise Xylol und flüssiges
Paraffin verwendet.' Natürlich können auch andere Kohlenwasserstoffe
oder dergl. mit höheren Siedepunkten verwendet werden. Wenn es die Umstände erfordern, kann die Reaktion
in Abwesenheit von-Lösungsmitteln durchgeführt werden. -
Bei Verwendung anderer Säuren als Pyrazindicarbonsäure oder ihrer Derivate als Ausgangsmaterial ist eine so hohe Reaktionstemperatur
nicht erforderlich, vielmehr verläuft die Reaktion glatt bei etwa 30 bis- 80°C. In diesem Fall werden
zweckmäßig Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol, Diäthyläther und Dioxan verwendet.
Das'Lösungsmittel wird in allen Fällen zweckmäßig in wasserfreier
Form verwendet. Das Molverhältnis zwischen 3,3,5-Irimethyleyelohexanol
und der Säurekomponente im Reaktionssystem beträgt vorzugsweise 1:1 bis 1:5· Die Zeit, die bis
zur Vollendung der Reaktion erforderlich ist, ist in den
meisten Fällen verhältnismäßig kurz, z.B. etwa 2 bis 10 Stunden* Das Produkt ist eine destillierbare ölige Substanz
und kann durch Vakuumdestillation nach Entfernung von Lö-
9 0984 1/1725
sungsmittein oder anderen Verunreinigungen in an sich "bekannter
V.c-ise gereinigt werden. Das gereinigte Produkt kann
für medizinische Zwecke beispielsweise in Form von Kapseln
und pulverförmiger! Präparaten für die orale VerabfοIgung
verwendet v/erden.
Sie auf diese weise hergestellten Verbindungen gemäß der "
Erfindung haben eine ausgezeichnete spasinolytisehe und
vasodilatatorische Wirkung. Beispielsweise wurde bei einem
Versuch mit dem Meerschv/einchendarm festgestellt, daß das
ITicotinat etwa die J-faehe und das Pyrazinoat die 6,.7-faclie
spasmolytische Wirkung als Antibariumeff ekt im Vergleich
zu Cyclandelat hat;, das als der wirksamste Vasodilatator von den bekannten 3i3i5-TFimethylcyclohexylestern gilt.
Die Tagesdosis für die Behandlung von kapillaren Störungen beträgt für das Produkt in gewöhnlichen Fällen etwa 100 bis
200 mg. Die Dosis kann Jedoch nach Lage des Falles verändert werden. ' '
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in
den folgenden Beispielen beschrieben. In diesen Beispielen verhalten sich G-ewichtsteile zu Kaumteilen wie Gramm zu
Kubikzentimeter.
Zu einer Lösung von 1,4-2 Gemachtsteilen 3i3»5-Trimethylcyclohexanol
in 3,2 Gew.-Teilen Pyridin werden 2,14- Gew.-Teile
Nicotinoylchlorid unter Rühren gegeben. Das Gemisch
wird 1 Stunde bei 110 bis 120 C- gehalten und dann zur Entfernung
des Pyridins unter vermindertem Druck eingeengt.
Nach Zusatz von V/asser und Chloroform, zum Rückstand wird
kräftig gerührt. Die Chloroformschicht wird nacheinander '30 mit In-HCl, einer gesättigten ITatriumbicarbonatlösung und
V/asser gewaschen. ITach dem Trocknen über Natriumsulfat wird
das Chloroform abdestilliert, wobei 2,45 Gew.-Teile eines Rückstandes erhalten werden. Durch Fraktionierung des Rückstandes
unter vermindertem Druck werden 1,95 Gew.-Teile
9 09 8Λ1 /1725
Jji^yyyriat sis farbloses Öl vom
Siedepunkt '12? bis 128°C/0,6 ran Hg erhalten.
Elenentaranalyse: SSS
Berechnet für C15H21O2N 72,84 8,87 5,66
Gefunden: 72,54- 8,92 5 »84
Ultra-violet tab sorption: ^ EtOH 2iq 0 yv ( ;1 01 3- 10^)
263,5 eju ( JL2,77 x ΊΟ5)
Physikalische Beschaffenheit: farblose, fast geruchlose
Flüssigkeit«, die zunächst gerch^acksfrci ist und anschl
ßend allmählich einen schärfen Geschmack annimmt»
Einer Lösung von 1,4-2 Gew.-Teilen 3?3?5™^i^eth7/lcyclohe:x:anol
'und 1,35 Gew»-Teilen nicotinsäure in 3**2 Gew.-Teilen
Pyridin werden 0,85 Gev/.-Teile Phosphoroxychlorid unter
Kühlung zugetropft. Kach erfolgter Zugabe wird das Gemisch
eine weitere Stunde bei Rauiatenperatur bewegt und dann
30 Minuten auf 110 bis 115°C erhitzt. Das Pyridin vrird vom
Geraisch abdestilliert. Der Huckst and wird mit Wasser und
Äthylacetat versetzt und dann gut gerührt. Aus der Ätiiylac
et at s chi clit werden auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise 1,80 Gew.-Teile 3,3)5-rf-Tisethylcyclohexylnicotinat
erhalten.
Zu einer Lösung von 1,42 Gew.-Teilen 3?3,5-T2?imethylcyclohexanol
und 1,35 Gew.-Teilen Nicotinsäure in 3,2 Gew.-Teilen Pyridin werden 2,1 Gew.-Teile Toluolsulfonylchlorid
unter Kühlung und Eühren gegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und denn 30 Hinuten bei
110 bis 1150G gerührt.
Durch Aufarbeitung des Heaktionsgeraisches auf die in Beispiel
2 beschriebene ".Veise werden 1,67 Gew.-Teile (68/j der
Theorie) 3,3,5-iriiI1e't;^ylcyclohexylnicotinat erhalten. Wenn
309841/1725
BAD
-<5 ■-■"■ .-■■■'. 191Ό48
bei dem in diesem Beispiel beschriebenen'Versuch-1,3 Ge?/.-Teile
Methansulfonylchlorid an Stelle von .Tolu-olsulfonyl-Chlorid"·
verwendet werden, werden. 1,78. G-ew.-Teile .(72Ju der
Theorie) des gleichen Produkts wie beim vorstehend be--'
schrieb enen "Verfahren erhalten. ~ ■/..-.-:' ":
Zu einer Lo-sung von 5 Gew.-Teilen Nicotinsäure und 4·. Gew.-Teilen
Triethylamin in 50 Raumteilen Aceton werden 9 Gew*~"
Teile 3,35 ^-TrimethylcycloheXyloXycarbonylchlorid gegeben,'
während .gekühlt .und gerührt wird, ilach der Entfernung des
ausgefällten- 'TriathylamirJiydroChlorids aus dem. Keaktionsge-■■
mi sch..wird der Hackstand eisige engt, wobei ein Säur.eanhydrid
als harzartige Substanz ex"ha3.ten wirdo Zu diesem haraarti-gen
Anhydrid werden 4 Gew.-Teile 3,5,^-Ti^imethylc.yclohexa.r
nol gegeben. Das Gemisch wird unter verhindert era l)ruck erhitzt,
wobei eine Reaktion 'unter Bildung von Kohlendioxyd ";".
stattfindet. Das erhaltene Produkt v/ird in Chloroform gelöst und. die Lösung nacheinander mit-verdünnter Salzsäur'e,
NatriusToicarbonatlösung un.d Wasser gewaschen*. Fach dem' - , .
Trocknen wird die Ohloroforsüschicht unter, vermindertem
Druck fraktioniert,. wobei 7?5 -G-ew.-T-eile (75/^ äer Theorie),
und 3s3,5~T:£-"'iKiethylcyclohe>r.ylnicotinat erhalten werden* .
Zu einem Gemisch von 4- Gew.-Teilen _-3,3,5"-T'i'iBiethylcyclohexojiol
und 0,1 Gev;*-Teilen metallischem Natrium-iV/erden ■-3
Gew.-Teile itthylnicotinat gegeben. Das Gemisch wird in
einem Ölbad allmälilich auf 160 bis 180v@- erhitzt·-Ifa"chdem
die theoretische Äthanolmenge abdestilli-ert ist| ,wird die
Reaktion abgebrochen. Die Lösung des Seaktionspa?<?4ukts im.
Xthylacetat wird nacheinander mit Salssäure, wässriger HatriumbicarbonatlösOJig
und v/asser gewaschen. ■ ITach dem Trocknen
wird die Lösungsmittel-schip'ht^ fraktioniert;,'.;wobei 3,4. Gew.-Teile.
(GS-Jü^der Theorie.) 5vS;:5 5
-- ""'"'"■' ." nicotinat erhalten werden», .-v u_ '_\^:-
-- ""'"'"■' ." nicotinat erhalten werden», .-v u_ '_\^:-
BÄD ORIGINAL
Beispiel_6 " -·".'..'-.
• Das Reaktionsgemische das durch Umsetzung von 2,3 Gew.-Teilen
iTicotinsäureanhydrid und 1,4. Gew. -Teilen- 3,3,5--T.ri~
methylcycQ.ohexanol bei 110.bis 1200C erhalten wird, ärd
in Chloroform gelöst-. Die Lösung wird- nacheinander mit In-HOl,
Natriumbicarbonatlösung und V'asser gewaschen. - Iiach dem
Trocknen wird die Chloroformlösung-fraktioniert-, wobei 2
Gew.-Teile (82# der Theorie) ^sJi^-^'rimethylcyclohexylnicotinat
als Fraktion, die von 128 bis 130°C/2 mi Hg, siedet,
erhalten werden,, · .
Beispiel^ 7 - ■ ■ "
Ein Gemisch von 1,24 Gew.-Teilen Fyrazinsäure-und 4 Raumteilen
Thionylchlorid wird 2 Stunden am Rückfluß: erhitzt. Das Reactionsgemisch wird unter-vermindertem Druck eingeengt,
um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Zum Rückstand werden 1 }42 Gew.-Teile 3S3?5~1lrimethylcyclohexanol
und 30 Raumteile wasserfreies Tetrahydrofuran; gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß
erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene äin—
20. gedampft, worauf Wasser und Chloroform zugesetzt werden. ' ' Nach gutem Rühren wird die Chloroformschicht abgetrennt und
nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Chloroform
abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck
25' fraktioniert, wobei 1,88 Gew.-Teile. 3,3,5-Trimethylcyclohexylpyrazinoat
als farbloses Öl vom Siedepunkt -145 bis
150°C/2,-2 mm Hg erhalten werden. · .
| Elementaranalyse: | :onNo0o: | 8 . | 67 | O | 8 | H. - |
E
■ MMl |
29 |
| Berechnet für C^H | 67 | ,74 | 8 | ,07 | 11, | 25 | ||
| Gefunden: | Beispiel | ,47 | ,26 | 11, | ||||
Zu einem Gemisch von 1,24 Gew.-Teilen Pyrazinsäure und
Gew.-Teilen 3,3,-S-TrimethylcyclohexanOl wird 0,i Raumteil
konzentrieriie Schwefelsäure gegeben. Durch. 4-stündiges Er-
' 909841 /1725
-■.-.■■■■■■ : ■_ - 1 9 Ί Ο48 1-
- 8 -.. ■■· ■■■■-■.- -:
'-■ Hitzen ''des Gemisches auf 130 bis 14Q°C wird das■-Produkt er-•
halten» dem Wasser und Chloroform zugesetzt .werden· Das ;Gemisch
wird gut gerührt und die Chloroformschicnt abgetrennt
und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei
2,01 Gew.-Teile 31-3i5~^rimethylcyclohexylpyrazino-at erhalten
werden. .
· Zu einer Lösung von 1,24- Gew.-Teilen Pyrazinsäure und i?4-2
"Gew.-Teilen 3*3»^-T^i^e^fctylcyclohexanol· in 3,2 Gew.-Teilen.
Pyridin werden tropfenweise 0,85 Gew.-Teile Phosphoroxy- .
ehlorid unter Küh3.ung und Rühren gegeben. Das Gemisch wird
eine weitere Stunde bei Eaumtemperatur gerührt und dann ._.,■.';.
30 Minuten auf 110 bis 115°0 erhitzt. Nach Entfernung des.
Pyridins-vom Gemisch werden Wasser und Ghloroform'zugesetzt«
Auf -di-e. in Beispiel 1 beschriebene Weise" werden *1·,68; Gew.-■
Teile 3,3,^-Ti'isiethylcyclohexylpyrazinoat erhalten.- -
Beispiel 10 *·. . _ ' ;: _]'■,.
Zu einer Lösung von 1,24 Gew.-Teilen Pyrazinsäüre· und
Gew.-Teilen 3}3s5~^rime^^lc5rcl°iie:xarLOi 3.n 3»2 GeWo
Pyridin werden 2^1 Gew.-Teile ToluolsuifonylChlorid gege~
."*.>·■;' ben,'■ während gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird '
noch 1- Stunde bei Eaumtemperatur und dann „30 Minuten bei" ;
P 11;Ö bis 1159C gerührt. Durch Behandlung des Gemisches -auf '■'
. die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 1,83 Gew;.—Teile.
3 r3>5-^iffle^ylcyclohexylpyrazinoat; erhalten» Wenn-bei dem '
in diesem Beispiel beschriebenen Versuch 1·*3 Gew.:-TeiIe .-■·..
Methansülfönylchlorid-an Stelle von Toluolsulfonylchlorid rverwehdet
werden^ werden-i,88 Gew.-Teile-des gleichen" Pro-.
dukts erhalten* ' ■-■-■ · ' ^;
3.6 ' -:■· Beispiel 11 ■ - · : ^ ■■■-■: '%■ 1
Zu einem Gemisch von 2 Gew.-Teilen 3)3ϊ5~ί
hexanol und Ü-,04 Gew.-{Teilen metallischem
Gew.-Teil Ithylpyrazinoat ,gegeben.·. Das Gemisch wird auf
Ölbad allmählich auf 160 bis 1B0°C' erhitzt.- Die" Beaktion1 -if
\ 9&9841/ 1725 . . -
_ 9 _ "' ■■■:..' . 1910431
wird beendet, wenn die theoretische Äthanolaienge abdestilliert
ist. Das Gemis'ch .wird in Chloroform gelöst und dann
nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen.. Die Chloroformschicht wird auf die in Beispiel 1/beschriebene .Weise "behandelt, wobei 1,21 Gew.-23eile
3i3»5-Srimethylcyclohexylpyrazinoat erhalten werden.
Ein Gemisch von 1,5 Gew.-Teilen 2,3~Pyrazindicarbonsäureanhydrid.
und 1,4-2 Gew»-Teilen 3*3,5~5?rimethylcyclohexanolwird
auf 1-4-0, bis 150°C erhitzt, bis die Bildung von Kohlendioxyd
aufhört. Pur diese Reaktion sind etwa 2 Stunden erforderlich.
Dem Reaktionsgemisch werden Wasser und Chloro-
;·"-. form zugesetzt. Die Chloroformschicht vyird nacheinander
mit gesättigter Natriurcbicarbonatlösung und Wasser gewä- .
sehen. Nach der Dehydratisierung wird das Chloroform abdestilliert.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck . ■ fraktioniert, wobei 3i,3s5~'i:'-'>iB^S"tii.ylcyclohexyipyrazinoat als·
•Fraktion, die von 145 bis. 150°C/2,2 mm. Hg siedet,' aufgefangen wird. Ausbeute. 2,11 Gew.-Teile. .
■'■ · Beispiel 13;. v '."'".'■'/"/ "
Eine Lp sung von 1,24· Gew. -Teilen Pyrazinsaure: in 10 .Raumteilen
In-NaOH wird unter vermindertem Druck, zu einem pulverförmigen Rückstand eingedampft. "Ferner wird ein Gemisch
von 1,42 Gew.-Teilen 3j5»5-^rimetiiylcycloh.ex;anol und
5 Raumteilen Thionylehlprid 2 ßtundeii am.Rückfluß erhitzt
und überschüssiges Thionylchlorid· abdestilliert. ..Der Rückstand
wird mit dem oben genannten pulverförmigen Rückstand
• gemischt und das Gemisch 3* Stunden bei 130:bis .150°C,vge-.
halten. Das Gemisch wird,nach Zusatz von Wasser und Chlor©,**
form gut gerührt. Nach der Dehydratisierung wird /die_Chipro-•'formschicht
unter vermindertem' Druck fraktioniert, wobei
1,1 Gew.-Teiie ^r^'j^-^imethyioyclone^lpyräz^noa't^ajts
■ Fraktion, die von I45 bis-1"5O0C/2 mm Hg siedet,''efKalten
'•werden. '· "-- ■' :~ '■ ·:- '■': "': ■■■""" "' " ' - ".'/ "" ^''■>J-
7.2 5'
Claims (1)
- - ίοP a t_:-je_ni t a η. s ρ r ü c h1) Verbindungen der allgemeinen FormelCH-■ worin A- CH oder N bedeutet.
2) ^JjS-4) Verfahren zur Herstellung von ^^erbindungen nach- Anspruch 1, . dadurch gekennzeichnet, daß man Säuren der al!gemeinen Formel. % ■■"""- "-""."-"Wa' "worin A die obengenannte Bedeutung hat und R Wasserstoff oder -COQH unter der Voraussetzung -bedeuten,', daß R = K ist/ wenn A CPI ist, oder deren reaktionsfähige Derivate, mit. 3,5j 5-Ti'i^ethylcyclohexanol oder .dessen reaktionsfähigen ■Derivaten kondensiert.90 9 8k 1 /1725
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19691910481 Pending DE1910481A1 (de) | 1968-03-02 | 1969-03-01 | Neue 3,3,5-Trimethylcyclohexylester und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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1969
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