DE1793715A1

DE1793715A1 - ss-Aroyl-ss-halogenakrylsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1793715A1
Application number: DE19681793715
Authority: DE
Inventors: Vaclav Dr Jelinek; Miroslav Dr Semonsky; Viktor Dipl-Ing Zikan
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Current assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1967-02-17
Filing date: 1968-02-15
Publication date: 1972-10-19
Also published as: NL152843B; DE1793715B2; FR1595530A; AT280246B; NL7609640A; SE362640B; NL6802274A; GB1195922A; SE349569B; BE710823A; GB1195921A; DE1668667A1; US3754023A

Description

DIPL.-PHYS. DR. WALTHER JUNIUS 3 Hannover

ABBESTRASSE 20 -.TELEFON 83 45 30

16. Okt. 1971

Aktenzeichen: P 16 68 667.2-42 Trennakte Anmelder : Spofa ...
Mein Zeichen: 14-16 Tr.A.

ß-Aroyl- ß -haiogenakrylsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue ß-Aroyl- ß -halogenakrylsäure der allgemeinen Formel .

1 ■ R₂

*3

worin bedeutet: X ein Chlor- oder Bromatom, R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffe atomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R^ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei im Falle,

daß E^ und R₀ Wasserst off atome bedeuten, R-? für eine AIk-1 c± y

oxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Einige von den Säuren der Formel I zeigen einen bedeutsamen

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therapeutischen Effekt bei Versuchstieren mit gewissen transplantierbaren Tumoren, und zwar nach peroraler Verabreichung, welche nicht mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist.

Gemäß vorliegender Erfindung stellt man die neuen ß-Aroyl- -ß-halogenakrylsäuren der allgemeinen Formel I so her, daß man J -Aryl- oC ι ß -dihalogen-Δ · —krotonlakton der allgemeinen Formel II

worin X, R_x, , Rp und R^ dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit Wasser im Gemisch mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorteilhaft Dioxan, in Gegenv/art von Zinkoxid, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, hydrolysiert.

Zu dieser Hydrolyse verwendet man Zinkoxid zweckmäßig in einer Menge von 1-4 Mol, bezogen auf 1 Mol des Ausgangslaktons der Formel II.

Unter den erwähnten Bedingungen verläuft die Hydrolyse in sehr guter Ausbeute, in gewissen Fällen fast quantitativ. Das entstandene Zinksalz der ß-Aroyl- ß -haiogenakrylsäure ist im Vergleich beispielsweise mit dem Magnesium- oder Natriumsalz wesentlich stabiler und erleidet während des Reaktionsverlaufes keine Zersetzung. Der bei der Hydrolyse des Laktons entstandene Halogenwasserstoff wird in Form des entsprechenden Zinkhaiοgenids gebunden. Die Anwendung des Zinkoxids ermöglicht, besonders infolge der hohen Stabilität des entstandenen Zinksalzes und ebenfalls infolge seines minimalen agressiven Einflusses auf dieses Salz, die Gewinnung der gewünschten Säuren in hohen Ausbeuten, mei-

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-⁷J-

stens über 9σ ^, und zwar in fast analytischem Reinheitsgrad*

Die ß-Aroyl- ß -halogenakrylsäuren der allgemeinen ITormel 1 kann man .b-e.ispielswei.se- so isolieren, daß man nach Beendigung der Hydrolyse das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, den Rückstand unter Zusatz von Natriumhydrogenkarbonat in Wasser löst, wonach man die gewünschte Säure aus der Losung ihres Natriumsalzes durch Ansäuern mit Salzsäure in Freiheit setzt. Man kann auch so vorgehen., daß man den Rückstand zwischen verdünnte Salzsäure und Chloroform verteilt, den Ghloroformextrakt zur Trockne verdampft und den Rückstand durch Kristallisation reinigt.

Beispiele " ■ ■ ■

1. ß-4-Aethoxybenzoyl- ß -bromakrylsäure

Zum siedenden Gemisch von 24-0 ml Wasser und Dioxan (1 : 1) und 5 S Zinkoxid tropft man innerhalb 2o Minuten eine Lösung von 22,2 g \ -4~Aethoxyphenyl- yC , ß -dibrom-Δ '^ —krotonlakton in 2o ml Dioxan zu, und zwar so schnell, daß das Reaktionsgemisch fortwährend siedet. Nach weiteren 75 Minuten Sieden entfernt man aus dem Reaktionsgemisch die Lösungsmittel durch Destillation bei 4-o° C/14 Torr und extrahiert den Rückstand 1 Stunde mit einer 3ο - 35 "G warmen Lösung von 24 gliatriumhy drogenc arb onat in 24-Ο ml Wasser. Die erhaltene Lösung des ß-4-Aethoxybenzoyl-ß-bromakrylsäurenatriunisalzes säuert man nach Filtrieren unter starkem Rühren mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 - 3 an. Die ausgeschiedene Säure saugt man nach Abkühlen auf 5° G ab und trocknet sie an der. Luft bei Zimmertemperatur. Ausbeute 1712 g -(94 %") ·» F. 149 - Λ5ο° G (Benzol).

Das Reaktionsgemisch kann man nach Abdestillieren der flüch-

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BAD

tigen Anteile zweckmäßig auch so aufarbeiten, daß man den Rückstand mit Salzsäure und Chloroform durchschüttelt, in welches die in Freiheit gesetzte ß-4-Aethoxybenzoyl- β bromakrylsäure fast quantitativ übergeht.

2. ■ ;

In analoger Weise wie im vorstehenden Beispiel und unterVerwendung von denselben Molverhältnissen der entsprechenden Reaktionskomponenten und desselben Reaktionsmediums wurden in Ausbeuten von 80 - 9o % folgende Verbindungen hergestellt:

ß-4-n-Propoxybenzoyl-ß-bromakrylsäure, F. -118 - 119^Q G (Benzol),

ß-4-n-Butoxybenzoyl-ß-bromakrylsäure, F. 122 - 123° G (Benzol), ß-4-n-Pentyloxybenzoyl-ß-bromakrylsäure, F. 1o3 -104° G (Benzol-Heptan),

ß-4-n-Hexyloxybenzoyl-ß-bromakrylsäure_? F. 96 - 99^Q O (.ßenzpl-Hexan), '

ß-4-n-Pentyloxybenzoyl-ß-chlorakrylsäure, F. 94 - 95° G (Benzol), ß-2,4-Dimethoxybenzoyl-ß-bromakrylsäure, F. 133 - 135 G (Benzol), .

ß-2,3,4-Trimethoxybenzoylrß-bromakrylsäure, F. 12p - 121° G (Benzol),

ß-2,4,6-Trimethoxybenzoyl-ß-bromakrylsäure, F. 156 - 157° G (benzol),

ß-2,3,4-3)rimethoxybenzoyl-ß-chlorakrylsäure, F. 114 - 115° G (Methanol).

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BADORiGINAL

Claims

Patentansprüche

ß-4-Aethoxybenzoyl- ß -bromakrylsäure.

2. ß-4—η-Propoxybenzoyl- ß -bromakrylsäure.

3. ß-4—n-Butoxybenzoyl- ß -bromakrylsäure.

4-, ß-4—n-Pentyloxybenzoyl- ß -bromakrylsäure.

5. ß-4-n-Hexyloxybenzoyl- ß -bromakrylsäure.

6. ß-4-n-Pentyloxybenzoyl-ß-chlorakrylsäure.
7- ß-2,4—Dimethoxybenzoyl- ß -bromakrylsäure.

8. ß-2,3?4—Trimethoxybenzoyl- ß -bromakrylsäure.

9« ß-2,^zl-,6-Trimethoxybenzoyl- ß -bromakrylsäure.

1o. ß-2,3,4—Trimethoxybenzoyl- ß -chlorakrylsäure.

Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Aroyl- ß -halogenakrylsäuren der allgemeinen Formel

Rv
R₃

worin bedeutet: X ein Chlor- oder Bromatom, R^ ein Wasserstoff atom oder eine Alkoxygruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen und R₇. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei im Falle, daß R^, und Rp Wasserst off atome bedeuten, R^ für eine/Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

dadurch gekennzeichnet,

daß man Ϊ -Aroyl- oC , ß -dihalogen-Δ⁰^'^ ■ -krotonlakton der allgemeinen Formel II

XX

worin X, R^, R^ und R^ dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit Wasser im Gemisch mit einem organischen, mit V/asser

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— Ό —

mischbaren Lösungsmittel, vorteilhaft Dioxan, in Gegenwart von Zinkoxid, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, hydrolysiert.

12. Verfahren nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet,

daß man> zur Hydrolyse Zinkoxid in einer Menge von 1 bis MoI, bezogen auf 1 Mol des Ausgangslaktons der Formel II verwendet.

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