DE1793715B2 - beta-(4-n-Pentyloxybenzoyl)-betabromacrylsäure - Google Patents

beta-(4-n-Pentyloxybenzoyl)-betabromacrylsäure

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DE1793715B2
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Description

Diese Verbindung zeigt nach peroraler Verabreichung bedeutende therapeutische Effekte bei Versuchstieren mit transplantierten Tumoren: Sie hemmt das Wachstum der Tumore HK (Milchdrüsen-Adenocarcinom), ATE (Ehrlich-Ascites-Tumor), Y (Yoshida-Ascites-Sarkom), Sarkom S 37, Crockers Sarkom S 180, Krebs-Ascites-Tumor Kr 2. Zugleich verlängert sie statistisch signifikant die Uberlebenszeit der behandelten Tiere mit Tumoren HK und ATE. Dabei konnten unerwünschte Nebenwirkungen nicht festgestellt werden.
Eine bekannte Verbindung ähnlicher Wirkungsart ist die 0-(Methoxybenzoyl>-0-bromacrylsäure bzw. deren Natriumsalz. Diese ist aber unter denselben Versuchsbedingungen der peroralen Verabreichung völlig unwirksam. Ihre antineoplastische Wirksamkeit macht sich nach peroraler Verabreichung erst in für den Makroorganismus toxischen Mengen bemerkbar.
Der therapeutische Effekt der 0-(4-n-Pentyloxybenzoyl)-/*-bromacrylsäure stellt somit einen erheblichen Fortschritt in der Entwicklung der Zytostatika aus der Reihe der /*-Aroyl-/i-halogenacrylsäuren dar.
Die erfindungsgemäße Verbindung stellt man so her, daß man ;-(4-n-Pentyloxyphenyl)-a^<-dibrom-I !!,/i-crotonsäurelacton der Formel II
Br Br
n-C5HuO
-oC/°
(U)
mit Wasser im Gemisch mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorteilhaft Dioxan, in Gegenwart von Zinkoxid, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, hydrolysiert.
Zu dieser Hydrolyse verwendet man Zinkoxid zweckmäßig in eujer Menge von 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol des Ausgangslactons der Formel II.
Unter den erwähnten Bedingungen verläuft die Hydrolyse in sehr guter Ausbeute, in gewissen Fällen fast quantitativ. Das entstandene Zinksalz ist im Vergleich beispielsweise mit dem Magnesium- oder Natriumsalz wesentlich stabiler und erleidet während des Reaktiomverlaufes keine Zersetzung. Der bei der Hydrolyse des Lactons entstandene Halogenwasserstoff wird in Form des entsprechenden Zinkhalogenide gebunden. Die Anwendung des Zinkoxids ermöglicht, besonders infolge der hohen Stabilität des entstandenen Zinksalzes, die Gewinnung der gewünschten Säure in hohen Ausbeuten, meistens über 90%, und zwar in fast analytischem Reinheitsgrad.
Die erfindungsgemäße /i-(4-n-Pentyloxy-benzoyl)-/i-bromacrylsäure kann man beispielsweise so isolieren, daß man nach Beendigung der Hydrolyse das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, den Rückstand unter Zusatz von Natriumhydrogenkarbonat in Wasser löst, wonach man die Säure aus der Lösung ihres Natriumsalzes durch Ansäuern mit Salzsäure in Freiheit setzt. Man kann auch so vorgehen, daß man den Rückstand zwischen verdünnte Salzsäure und Chloroform verteilt, den Chloroformextrakt zur Trockne verdampft und den Rückstand durch Kristallisation reinigt.
Beispiel
Zum siedenden Gemisch von 240 ml Wasser und Dioxan (1:1) und 5 g Zinkoxid tropft man innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 22,2 g des Ausgangslactons in 20 nil Dioxan zu, und zwar so schnell, daß das Reaktionsgemisch fortwährend siedet. Nach weiteren 75 Minuten Sieden entfernt man aus dem Reaktionsgemisch die Lösungsmittel durch Destillation bei 40 C 14 Torr und extrahiert den Rückstand 1 Stunde mit einer 30 bis 35 C warmen Lösung von 24 g Natriumhydrogencarbonat in 240 ml Wasser. Die erhaltene Lösung des /i-<4-n-Pentyloxybenzoyl)-/i-bromacrylsäure-Natriumsalzes säuert man nach Filtrieren unter starkem Rühren mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 bis 3 an. Die ausgeschiedene Säure saugt man nach Abkühlen auf 5 C ab und trocknet sie an der Luft bei Zimmertemperatur. Ausbeute 17,2g (94%), F. 103 bis 104 C (Benzol Heptan).
Das Reaktionsgemisch kann man nach Abdestil-Heren der flüchtigen Anteile zweckmäßig auch so aufarbeiten, daß man den Rückstand mit Salzsäure und Chloroform durchschüttelt, in welches die in Freiheit gesetzte /i-(4-n-Pentyloxybenzoyl)V-bromacrylsäure fast quantitativ übergeht.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    /f-(4-o-Pentyloxybenzoyl) /J-bromacrylsäure.
    Die Erfindung betrifft die /i-(4-n-Pentyloxybenzoyl)-/J-bromacrylsäure der Formel I
    Br
    COC = CHCOOH (I)
DE19681793715 1967-02-17 1968-02-15 beta-(4-n-Pentyloxybenzoyl)-betabromacrylsäure Expired DE1793715C3 (de)

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CS117367 1967-02-17

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DE1793715B2 true DE1793715B2 (de) 1975-08-28
DE1793715C3 DE1793715C3 (de) 1976-04-08

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NL152843B (nl) 1977-04-15
FR1595530A (de) 1970-06-15
AT280246B (de) 1970-04-10
NL7609640A (nl) 1976-11-30
SE362640B (de) 1973-12-17
NL6802274A (de) 1968-08-19
GB1195922A (en) 1970-06-24
SE349569B (de) 1972-10-02
BE710823A (de) 1968-06-17
DE1793715A1 (de) 1972-10-19
GB1195921A (en) 1970-06-24
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