DE1668667A1 - Neue gamma-Aryl-alpha,ss-dihalogen-delta?-krotonlaktone,entsprechende ss-Aroyl-ss-halogenakrylsaeuren und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Neue gamma-Aryl-alpha,ss-dihalogen-delta?-krotonlaktone,entsprechende ss-Aroyl-ss-halogenakrylsaeuren und Verfahren zur Herstellung derselben

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DE1668667A1 DE19681668667 DE1668667A DE1668667A1 DE 1668667 A1 DE1668667 A1 DE 1668667A1 DE 19681668667 DE19681668667 DE 19681668667 DE 1668667 A DE1668667 A DE 1668667A DE 1668667 A1 DE1668667 A1 DE 1668667A1
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Vaclav Dr Jelinek
Miroslav Dipl-Ing Dr Semonsky
Viktor Dipl-Ing Zikan
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    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
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Description

3 Hannover, Abbestr. 20
14· Februar 1968 1416 Dr.Jo/Hlo
SPOi1A, Vereinigte Pharmazeutische Werke, Praha
"Neue fl-Aryl-c(, β -dihalogen-Δ lP -krotonlaktone, entsprechende Ä-Aroyl-β -halogenakrylsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben"
Die Erfindung betrifft neue^-Aryl- ο(,|δ -dihalogen- Δ 'Herotonlal^tone der allgemeinen Formel I
t /.VO
v/orin bedeutet: X ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasser— stoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R^ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei im Falle, daß R-, und R2 Wasserst off atome bedeuten, R^ für eine Alkoxy— gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und entsprechende β -Aroyl- β-halogenakrylsäuren der allgemeinen Formel II
COOH II
0981071727 -2-
1668867
worin X. Rn, R0 und, Rz dasselbe wie in Formel I bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung' derselben.
Sowohl die Laktone der allgemeinen Formel I als auch die Säuren der allgemeinen Formel II zeigen einen bedeutenden therapeutischen Effekt bei Versuchstieren mit gewissen transplantierten Tumoren und zwar nach peroraler bsv;„ parenteraler Verabreichung. Die Toxicität der Stoffe ist sehr niedrig und es wurden auch bei langzeiüiger Verabreichung keine unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet.
Gemäß vorliegender Erfindung kann man die tf-Aryl-Qt, A —di— halogenkrotonlaktone der allgemeinen Formel I so gev/irinen, daß man eine Hukohalogensäure der allgemeinen Formel III
10-0 =
CHO-C = C-COOH (III)
worin X dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit einem substituierten Benzol der allgemeinen Formel IV
(IV)
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• BAD
worin R1, R2 und R5 dasselbe wie in Formel I bedeutet, kondensiert, wonach man das erhaltene Lakton der Formel I hydrolysiert.
Diese Kondensierung kann"man zweckmäßig in Gegenwart von wasserfreien Zinkchlorid oder in Gegenwart eines Gemisches von wasserfreiem Zinkchlorid mit.Phosphorpentoxid, bei einer Temperatur von 60 - 850C, vorteilhaft bei 73 - 80 C, durchführen.
Die Anwendung von wasserfreiem Zinkchlorid (höchstens mit Jjo Wassergehalt), und zwar in einer halben bis gleichen Gewichtsmenge der als Ausgangsmaterial dienenden Mukohalo— gensäure der allgemeinen Formel III, gegebenenfalls von seinem Gemisch mit 5 - 20$ Phosphorpentoxid, bei der Kondensierung der erwähnten Säure mit dem substituierten Benzol der allgemeinen Formel IV, bietet eine Reihe von Vor-
teilen im Vergleich mit der bereits zu diesem Zwecke benützten Polyphosphorsäure: man umgeht die verhältnismäßig anspruchsvolle Herstellung der erforderlichen großen Menge dieser Säure, das Volumen des Reaktionsgemisches wird kleiner, die Ausbeuten sind höher und gut reproduzierbar, die Ausgangskomponenten und das Reaktionsprodukt sind einem kleineren Zersetzungseinfluß ausgesetzt, darüber hinaus ist es auch möglich, einige Derivate, beispielsweise -4-Hydroxy-2-methoxyphenyl-<*,/S-dibromkrotonlakton, herzustellen, welche unter Verwendung der Polyphosphorsäure als Konden-2 098 10/1727 .
_ Ul _
sierungsmittel nicht zu gewinnen sind.
Die optimale Reaktionsdauer hängt besonders vom Charakter des substituierten Benzols der allgemeinen Formel IV ab; sie kann von 15 Minuten bis 8 Stunden variieren und ihre eventuelle Verlängerung·hat infolge der nicht aggressiven iMatur des Kondensierungsmittels in der Regel keinen merklichen Einfluß auf die Ausbeute des Endproduktes«
Die Isolierung der Laktone aus dem Reaktionsgemisch ist sehr einfach, sie kann beispielsweise entweder durch Ver—- - teilung zwischen Chloroform und Wasser, Verdampfen des organischen Anteils zur Trockne und Reinigung des Rückstandes durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie an einer Silikagelsäule und nachfolgendes Umkristallisieren des erhaltenen Produktes aus einem organischen Lösungsmittel verwirklicht P werden.
Die Hydrolyse derVAryl-ος,A-dihalogen-Λ*'* -krotonlakton© der allgemeinen Formel I führt man am besten durch Einwirkung von Wasser im Gemisch mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorteilhaft Dioxan, in Gegenwart von Zinkoxid, bei Siedetemperatur des Baktionsgemisches durch, wobei man zur Hydrolyse Zinkoxid zweckmäßig in einer Menge von 1 - 4 Mol, bezogen auf 1 Mol des Ausgangslaktons der allgemeinen.Formel I, verwendet.
2098 10/1727 ~5~
Unter, den erwähnten Bedingungen verläuft die Hydrolyse in sehr guter Ausbeute, in gewissen Fällen fast quantitativ. Das entstandene Zinksalz der ß-Aroyl-^-halogenakrylsäure ist im Vergleich beispielsweise mit dem Magnesium- oder Natriumsalz wesentlich stabiler und erleidet während des Reaktionsverlaufes keine Zersetzung. Der bei der Hydrolyse des Laktons entstandene Halogenwasserstoff wird in Form des entsprechenden Zinkhaiοgenids gebunden. Die Anwendung des Zinkoxids ermöglicht - besonders infolge der hohen Stabilität des entstandenen Zinksalzes und ebenfalls infolge seines minimalen aggressiven Einflusses auf dieses Salz τ die Gewinnung der gewünschten Säuren in hohen Ausbeuten, meistens über 90$>.-ünd zwar in fast analytischem Reinheitsgrad, . . . -
Die /S-Aroyl-yS-halogenakrylsäuren der allgemeinen Formel II kann man beispielsweise.so isolieren, daß man nach Beendigung der Hydrolyse das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft, den Rückstand unter Zusatz von Natriumhydrogencarbonat in Wasser löst, wonach man die gewünschte Säure aus.der Lösung ihres Natriumsalzes durch Ansäuern mit Salzsäure in Freiheit setzte Man kann auch so vorgehen, daß man den Rückstand zwischen verdünnte Salzsäure und..Chloroform verteilt, den Chloröformextrakt zur Trockne verdampft, und den Rückstand durch Kristallisation reinigt* - " ·> -.,.'.·■,.·.■■. ' ■ ; "-"·■
209810/1727
Beispiele
^-4-n-Hexyloxyphenyl-α^ -dibrom-Δ01'^ -krotonlakton
Ein Gemisch von 25,8 g Mukobromsäure, 13,6 g wasserfreiem Zinkchlorid, 1,36 Phosphorpentoxid und 17|8 g n-Hexylphenyläther erhitzt man unter Ausschluß der Luftfeuchtig-
P keit und unter Rühren 5 Stunden in einem bei 75 - 800G gehaltenen Bad^ Nach Abkühlen der Schmelze auf etwa 4-00C gibt man 125 ml Chloroform und 50 ml etwa 300C warmen Wassers hierzu und verrührt gründlich die entstandene Mischung. Die Chloroformschicht trennt man ab, schüttelt sie wiederholt mit Wasser aus und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtrieren entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation. Man erhält 36,1 g (86$) viskoses Rohprodukt, das durch Chromatographie an einer
\ Silikagelsäule, unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel, den kristallinen Stoff in einer Ausbeute von 34,4 g (82$) mit P. 56 - 580C (Methanol) liefert.
2. ^-4-Hydroxy-2-methoxyphenyl-a,^ -dibrom-Ä^krotonlakton
Ein Gemisch von 25,8 g Hulcobromsäure, 12,4 g Resorcinmonomethylather und 13,6 g wasserfreiem Zinkchlorid erhitzt man unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit und unter Rühren
-7-209810/1727
3 Stunden in einem bei 75'- 800C gehaltenen Bad. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie im vorstehenden Beispiel (ohne Chromatographie) erhält man das Rohprodukt in einer Ausbeute von 28,7 g (79$)· Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der reine Stoff bei 155 -
3 ο V-4—n-Pentoxyphenyl- οι,/S-dichlor- Δ -krotonlakton
Unter Verwendung von 16,9 g Muko chi or säure, 16,4- g n- Pentylphenyläther, 13>6 g wasserfreiem Zinkchlorid und 1,56 g Phosphorpentoxid erhält man durch analoges Vorgehen wie in den vorstehenden Beispielen das gewünschte Produkt'in einer Ausbeute von 28,6 g (91^); P. 58 - 59°C (Methanol).
In analoger V/eise wurden unter Verwendung von denselben Molverhältnissen der entsprechenden Reaktionskomponenten i und derselben Menge des wasserfreien Zinkchlorids und Phosphorpentoxid in Ausbeuten von 80 - 95$ folgende Verbindungen hergestellt:
-8-
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^-4-Aethoxyphenyl- <i,ß -dibrora- Δ*1" -krotonlakton, F0 96 - 97°C (Methanol),
^-4-Propyloxyphenyl- ο(,β -dibrom-A*1^ -krotonlakton,F.57 - 580G (Methanol),
($-4-n-Butoxyphenyl-oi.,A -dibrom- A 1^ -krotonlakton, F. 74 - 750C (Methanol),
^-4-n-Pentoxyphenyl-0C1A -dibrom-A -krotonlakton, F.82 - 840C (Methanol), ^-2,4-Dimethoxyphenyl- OC1^ -dibrom- A*1^ -krotonlakton, i',112-1i4oC (Methanol),
^-2,3,4-Trimethoxyphenyl-Α,Λ-dibrom-A " -krotonlakton,· F. 117 - 119°G (Methanol),
^-2,4-,6-Trimethoxyphenyl- «,jft -dibrom-A -krotonlakton, F. 176 - 1780G (Methanol)
4. β-4-Aethoxybenzoyl-^ -bromakrylsäure
Zum siedenden Gemisch von 240 ml V/asser und Dioxan (1:1) und 5 g Zinkoxyd tropft man innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 22,2 g Y -4-Aethoxyphenyl- oC, β -dibrom-A*'^ -krotonlakton in 20 ml Dioxan zu, und zv/ar so schnell, daß das Reaktionsgemisch fortwährend siedet, wach weiteren 75 Minuten Sieden entfernt man aus dem Reaktionsgemisch die Lösungsmittel durch Destillation bei 4O°C/14 Torr und extrahiert den Rückstand 1 Stunde
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mit einer 3ü - 35°C v/armen Lösung von 24 g Natriumhydrogencarbonat in 240 ml Wasser. Die erhaltene Lösung des /1-4—Aethoxybenzoyl-^-bromakrylsäurenatriumsalzes säuert man nach Filtrieren unter starkem Rühren mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 - 3 an. Die ausgeschiedene Säure saugt man nach Abkühlen auf 5°C ab und trocknet sie an der Luft bei Zimmertemperatur„ Ausbeute 17,2 g (94$)ι F. 149 - 1^0°C (Benzol).
Das Reaktionsgemisch kann man nach Abdestillieren der flüchtigen Anteile zweckmäßig auch so aufarbeiten, daß man den Rückstand mit Salzsäure und Chloroform durchschüttelt, in welches die in Freiheit gesetzte ^-4-Aethoxybenzoyl-^-bromakrylsäure fast quantitativ übergeht.
St In analoger V/eise wie im vorstehenden Beispiel und unter | Verwendung von denselben Holverhältnissen der entsprechenden Reaktionskomponenten und desselben Reaktionsmediums wurden in Ausbeuten von 80 - 90$ folgende Verbindungen hergestellt:
-10-
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■ - ίο -
y3-4-n-Propoxybenzoyl-/5-bromakrylsäure, F. 118 - 119°C (Benzol),
$-4-n-Butoxybenzoyl-4-bromakrylsäure, F. 122 - 123°C (Benzol), ^-4-n-Pentyloxybenzoyl-y5-broraakrylsäure, F. 103 - Io4°0 (Benzol-Heptan),
/l-4-n-Hexyloxybenzoyl-^-bromakrylsäure, jj1. 98 - 99°G (Benzol-Hexan) ,
^-4-n-Pentyloxybenzoyl-^-chlorakrylsäure, P. 94- - 95°C (Benzol), ß^j^-Dimethoxybenzoyl-yS-bromakrylsäure, P. 153 - 135 G (Benzol), jft-2,5,4-Trimethoxybenzoyl-^-bromakrylsäure, if. 120 - 121 C (Benzol),
^_2,^,6-Trimethoxybenzoyl-j8-broraakrylsäure, F. 1^6 - 157 C (Benzol),
-2,3,^-Triraethoxybenzoyl-yß-chlorakrylsäure, P. 114 - 115 C (Methanol).
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Claims (1)

  1. Patentanspruch :
    οι A
    neue y-Aryl- ct(ß -dihalogen- Δ -krotonlaktone der allgemeinen Formel I
    U,
    QO IC
    worin bedeutet: X ein Chlor- oder Bromatom, R, ein Wasser— stoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Rp ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R^ g
    eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei im Falle, daß R-, und R2 Wasserstoff atome bedeuten, R^ für eine Alkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, und entsprechende β -Aroyl-ρ -halogenakrylsäuren der allgemeinen Formel Il
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    worin X, Rn R0 und R-, dasselbe wie in Formel I bedeutet,
    ± d. ρ
    2. ^-4-n-Hexyloxyphenyl- c*,ji -dibrom- Δ*^ -krotonlaktono
    3. ^-^-Hydroxy^-methoxyphenyl- ot^ -dibrom- Δ*1' -krotonlakton, 4o tf-^-n-Pentyloxyphenyl- oi,Ä -dichlor- Δ°^ -krotonlaktono
    5. ^-4-Aethoxyph.enyl- öt,(i -dibrom- Δ^'^ -krotonlakton.
    6. ^-4-n-Eropyloxyphenyl- Λ,^ -dibrom- Δ^1^ -krotonlakton«
    7. ^-4-n-üutoxyphenyl- ^ ,(S -dibrom-Δ 1^ -krotonlakton.
    8. J-4-n-Pentyloxyphenyl- Ql ^ -dibrom- ^1P -krotonlalcton.
    9. ^-2,4—Dimethoxyplienyl- <&β -dibrom- Δ · krotonlakton.
    ΊΟ. ^-2,3,4-Trimethoxyphenyl- c(,£ -dibrom-Δ04'* -krotonlaktono
    11. ^-2,4,6-Trimethoxyphenyl- Ot|Ä -dibrom- Δ**1* -krotonlakton a
    12. β-4-Aethoxybenzoyl- β -bromakrylsäure. 13· y3-4-n-Propoxybenzoyl-^ -bromakrylsäure. 14-» ^8 -4—n-Butoxybenzoyl- β -bromakrylsäureβ 15· /ft-4-η-Pentyloxybenzoyl-^ -bromakrylsäure,
    16. yS-4-n-Hexyloxybenzoyl- β -bromakrylsäure.
    17. ^-4—n-Pentyloxybenzoyl- A -chlorakrylsäure.
    18. jft-2,4—Dirnethoxybenzoyl- Ä -bromakrylsäure.
    19. ß-2,3,4—Trimethoxybenzoyl-ß -bromakrylsäure. 2U. /ß-2,4-, 6-Tr ime thoxybenzoyl-ρ -bromakrylsäure» 21. ^-2,3>zl—Trimethoxybenzoyl-/3 -chlorakrylsäure.
    -15-
    2 0 9810/1727
    22o Verfahren zur Herstellung von neuen X -Aryl- Oi,Ä -di— halogen-Δ*«γ-krotonlaktonen der allgemeinen Formel I, sowie von entsprechenden Ä -Aroyl- β -halogenakryl— säuren der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet,
    daß man eine Mukohalogensäure der allgemeinen Formel III
    f ϊ
    CHO -C=C- COOH (III)
    worin Z dasselbe wie in Formel I bedeutet, mit einem substituierten Benzol der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    -14-
    209810/1727
    166866V
    worin R1, R2 und R7 dasselbe v/ie in Formel I bedeutet, kondensiert, wonach man das erhaltene V-Aryl- at,Λ ~dihalogen- &*'P -krotonlakton der allgemeinen Formel I hydrolisiert.
    23. Verfahren nach Anspruch 22,
    dadurch gekennzeichnet,
    ™ daß man die Kondensierung in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid durchführt.
    24·. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Kondensierung in Gegenwart eines Gemisches von wasserfreiem Zinkchlorid mit Phosphörpentoxid durchführt.
    25. Verfahren nach Anspruch 22, 23 oder 24-, " . dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensierung bei einer Temperatur von 60 - 850C, vorteilhaft bei 75 ~ 800C durchführt.
    26. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des ^-Aryl- &tf> -dihalogen-A*^ tonlaktons der allgemeinen Formel I mit Wasser im Gemisch
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    mit einem organischen, mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, vorteilhaft Dioxan, in Gegenwart von Zinkoxid bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
    27. Verfahren nach Anspruch 26,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man zur Hydrolyse Zinkoxid in einer Menge von 1-4 Hol, bezogen auf 1 Hol des Ausgangslaktons der allgemeinen Formel I, verwendet.
    209810/1727
DE19681668667 1967-02-17 1968-02-15 Neue gamma-Aryl-alpha,ss-dihalogen-delta?-krotonlaktone,entsprechende ss-Aroyl-ss-halogenakrylsaeuren und Verfahren zur Herstellung derselben Pending DE1668667A1 (de)

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