DE1793517A1 - N.N.'-Di-tert.Butyloxycarbonyl-insulin und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
N.N.'-Di-tert.Butyloxycarbonyl-insulin und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
zur Patentanmeldung Fw
N-N1 Di tert.Butyloxyrnrbonyl- insulin und Vorfahren
zu seiner Herstellung
Gegenstand dor Erfindung ist N. N'-Di- tert. RutyLoxy
carbonyl- insulin sowie ein Verfahren zu seiner Her stellung. Diese Verbindung, deren Tnsulinaktivität
einen ausgeprägten Depot Effekt aufweist, wird dadurch
erhalten, daß man Insulin in einer Mischung die aus
einem N.N'-Dt alkylcarbonsäureamid mit insgesamt 3
bis 6 Kohlenstoffatomen und einer wässrigen Pufferlösung
von einem pH Wert von 8,0 bis 9,0 besteht, mit einem 50 75 molaren Überschuß an tort. Butyloxycarbonyl azid
bei 20 bis 50°C umsetzt.
Es ist schon häufig und mit unterschiedlicher Zielsetzung versucht worden, die Aminogruppen des Insulins durch
Acylierung zu blockieren. So wird in Biochimica et Biophysica Acta, Band 5 (1950), Seite 89 97, der Ein
fluß solcher Reaktionen auf die biologische Wirkung untersucht.
In Compt. rend. Lab. Carlsberg, Ser. chim., Band (1956), Seite 104-125 werden Phenylcarbamoylderivate des
Xneulins beschrieben, Jedoch entstehen bei der partiellen
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Reaktion des Insulins mit Phenisocyanat auch unter kontrollierten Bedingungen stets Gemische, z.B. eine
Mischung aus unumgesetztem Insulin, Mono und Diphenylcarbamoylinsulin.
Unter schärferen Bedingungen können einheitlichere Triacylderivate erhalten werden, die dann aber un
günstigere Eigenschaften im Hinblick auf die biologische Wirkung besitaen. So üben z.B. das Triacetyl insulin
und das .Tri tert.Butyloxycarbonyl-insulin, das in
Biochemistry, Band 6 (1967), Seite 3559 3568, beschrieben ist, im Mäusekrampftest nur noch 25 30 %
der biologischen Aktivität des Insulins aus.
Es wurde nun gefunden, daß das Di tert.Butyloxycarbonylinstil
in im Mäusekrampftest noch etwa 60 %
Insulin- Aktivität besitzt und darüber hinaus bei der Aufnahme der Zeit Wirkungskurve nach, einnm vor
gleichsweise raschen Wirkungsanstieg einen ausgeprägten Depoteffekt entfaltet.
Das Ergebnis charakteristischer Versuche ist in dem beigefügten Diagramm zusammengefaßt, in dem die
prozentuale Blutzuckersenkung am Hund nach subkutaner Injektion in Abhängigkeit von der Zeit aufgetragen ist.
Es ist überraschend und ein besonderer Vorteil des er
findungsgemäßen Verfahren?, daß sich die Herstellung
der neuen Verbindung,-in Gegensatz zu der aller bisher
bekanntgewordenen partiell aeylierter Insulinderivate so führen läßt, daß fast ausschließlich Di tert. Butyloxy
carbonyl-insulin entsteht.
Als Ausgangeprodukt kommt Insulin verschiedener Spezies
infrage, bevorzugt verwendet man Rinder ν oder Schweinen-
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Pw 5879
insulin oder ein Gemisch dieser beiden Insuline in beliebigem Mischungsverhältnis.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird beispielsweise
so durchgeführt, daß man ein m Mol Insulin in der 30« 70- fachen Gewichtsmenge an einem N^N'- Di-alkylcarbonsäureamid
suspendiert bzw. löst. Als Dialkyl carbonsäureamid werden beispielsweise verwendet:
Dimethylformamid, Dimethyl acetamid, Diäthylformamid oder N- Methylpyrrolidin. Anschließend werden 50-75 m Mol
tert. Butyloxycarbonylazid und eine Pufferlösung in 2,5-4 fächer Gewichtsmenge bezogen auf eingesetztes Insulin
zugesetzt und anschließend 6 Stundenbei etwa 40 gerührt. Als Pufferlosung können In-Natrium oder Kaliumbicarbonat
oder Älkaliphosphatpuffer verwendet werden. Die Eeaktions
temperatur kann auch bis: 50 gesteigert werden, bevor zugt sind jedoch 40°. Die Umsetzung läuft bereits bei
Raumtemperatur ab, ,jedoch wird dann die 4 6- fache Z^it
benötigt.
Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum bei höchstens
50° zur Trockne gebracht. Nach Verreiben mit Äther und
Digerieren mit der 5-50-fachen Gewichtsmenge 12 proz.
Essigsäure erhält man in 85-95 proz. Ausbeute Di tert.
Butyloxyearbonyl-insulin, welches frei von Insulin 1st und höchstens je 5 % Mono- und Tri tert.-Butyloxyearbonyl
insulin enthält. Die Verbindung ist in verdünnter Essigsäure sehr schwer löslich, löst sich aber oberhalb
von etwa pH 6 in Wasser.
Das Di tert. Butyloxyearbonyl insulin besitzt hinsichtlich
seiner biologischen Wirkung die angegebenen blutzuckersenkenden Eigenschaften, Es zeigt bei subkutaner Verabreichung Depot
wirkung, unterscheidet sich aber in seinem Wirkungscharakter wesentlich vom Insulin und den üblichen Depotinsulin
Präparaten. So konnte überraschenderweise festgestellt werden, daß das Di tert.- Butoxycarbonyl Insulin auch bei
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- 4 · Pw 5879
intravenöser Injektion protrahiert wirkt. Die vorteilhafte Wirkung des Verfahrensproduktes ist insofern be
sonders unerwartet, da z.B. chemisch sehr nahe Verbindungen,
wie das Di-Benzyloxycarbonyl-insulin, biologisch wenig aktiv sind und keine verlängerte Wirkung zeigen.
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- 5 - Pw 5879
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Zur Charakterisierung der aeylierten
Insuline diente die Papierelektrophorese (4 Stdn. bei 200 Volt in 20 proz. Ameisensäure; Anfärben mit Brorathyraolblau).
1 g (0,167mi.iol) Schweine-Insulin werden in 70 ecm 8O proz.
Dimethylacetamid aufgenommen. Man gibt 1,45 g (10 mMol) tert.Butyloxycarbonylazid und 3.3 ecm (3,3 mMol) in
Natriumbicarbonat zu und rührt 6 Std. bei 40°. Dann wird die Lösung i. Vak. bei höchstens 50 eingeengt; den
Rückstand verreibt man mit A'ther und erhält 1,275 g
salzhaltiges Rohprodukt, das nach Digerieren mit 20 ecm
2 proz. Essigsäure 945 mg Di tert.Butyloxycarbonyl
insulin (Schwein) liefert.
Man setzt 1 g Rinder-Insulin nach Beispiel 1 um und er-Mit
9Ol rag Di -tert.Butylo&ycarbonyl insulin (Riad)»
Beispiel 3 _ :
Man setzt 1 g Misehinsulin (Rind 4 Schwein) in be
liebiger Mischung nach Beispiel X um und erhält 398 mg
Di«tert«Butyloxycarbonyl- insulin«
10 mg synthetisches Human*Insulin werden nach Beispiel 1
umgesetzt. Ausb. 8.5 mg Di tert.Butyloxycftrbonyl-insulin
208810/
6 - Fw 5879
1 g (0,167 mMol) Misch Insulin werden in 30 cem
80-proz. Dimethylformamid unter Zusatz von 2,5 ecm
(2,5 mMol) Kaliumbicarbonat mit 1,2 g (8,4 mMol) tert.Butyloxycarbonyl- azid 15 Std. bei 30° gerührt.
Aufarbeitung wie in Beispiel 1, Ausb. 878 mg Di tort.» Butyloxycarbonyl-insulin.
1 g (0,167 inMol) Misch-Insulin wird in 70 ecm 8a proz.
N-Methyl- pyrrolidon mit 4 ecm Boratpuffer pH 8,2 8,5
mit 1,8 g (12,6 mMol) tert.Butyloxycarbonyl- azid 4 Std.
bei 45 gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1, Ausbeute 890 mg Di-tert.Butyloxycarboayl insulin.
■AD OWGINAL
2 09B10/18U /7
Claims (1)
1) N. N1-Dl ■ tert.-Butyloxycarbonyl-insulin,,
:?) Verfahren zur Herstellung von Ν,Ν'-Di- tert. Butyloxycarbonyl-insulin,
dadurch gekennzeichnet, äa^ man Insulin in einer Mischung die aus einem N.N'-Dialkylcarbonsäurearaid
mit. insftesar.it 3 bis 6 Kohlen
stoff atomen und einer wässrigen Puf lerlösunfj von
einem pH-Wert von 8,0 bis 9,0 besteht, mit einem 50-75
molaren Iberschuß an tert. - Butyloxycarbonyl azid
bei 20 bis 50°C umsetzt.
IAD 20 9-8 10/IBU
Λ-',:* -Le er se ί te
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