DE1793346A1

DE1793346A1 - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

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Publication number: DE1793346A1
Application number: DE19681793346
Authority: DE
Inventors: Theodor Dr Petrzilka
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1967-09-21
Filing date: 1968-09-04
Publication date: 1972-01-13
Also published as: AT278781B; NL6813036A; FR1591607A; DK125851B; ES358360A1; SE355362B; BE720421A; GB1181767A; CH492698A

Description

München, 2.Sept.1968

RAN PS 4θ8θ/9

Dr. Theodor Petrzilka, Brlenbach/ZH

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R V/asserstoff, Alkyl oder Halogen bedeutet,

109883/1913

^f

Unter Alkylgruppen verstehen sich solche geradkettig© oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu IO Kohlenstoff·· atomen wie z.B. die Methyl-, Aethyl-, n-Pentyl-, DimethyI-pentyl-, 2-n-Hexyl, Methyl-octylgruppe und dergleichen. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Chlor ta·*· vorzugt ist.

Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I sind solphe worin der Substituent R in ^-Stellung ist und besonders diejenigen worin R eine Alkylgruppe in ^-Stellung bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet« dass man eine Verbindung der Formel

II

worin R, Chlor oder Brom bedeutet und R die obige Bedeutung hat,

mit Kalium-t-amylat in einem aromatischen Kohlenwasserstoff behandelt.

³' ι * 13

SAO OBJiSiNAI.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können z.B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden. Ein Resorcin der Formel

III

worin R dieselbe Bedeutimg wie oben besitzt, wird in saurem Medium mit 1,5,8-Menthatrien oder (+)-cis und/oder (+)~trans-p-Menthadienol-(l) kondensiert. Die auf

8 9 diese Weise erhältlichen (-)-Δ ' -öajlOa-trans-tetrahydro dibenzo(b,d)pyrane der Formel

IV

worin R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt,

können z.B. in einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Methylen-Chloridlösung mit Zinkchlorid behandelt werden, wobei Verbindungen der Formel II gebildet werden, worin R, Chlor bedeutet.

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8AO ORiOINAl.

Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es in einfacher Weise durch Behandlung mit Kalium-t-amylat die Halogenverbindungen der Formel II.unter einsinnig verlaufender Halogenwasserstoffabspaltung in (-)-££·'' -6a,lOa-trans-tetrahydro- dibenzo-(b,d)pyrane der Formel I überzuführen. Als aromatischer Kohlenwasserstoff können z.B. Toluol, Xylol oder insbesondere Benzol verwendet werden. Bereits bei Raumtemperatur bilden sich die gewünschten Verbindungen der Formel I. Zweckmässig wird das Reaktionsgemisch kurze Zeit, ungefähr 10-^0 Minuten auf eine Temperatur im Bereiche von ca. 50-70° C erwärmt.

Es gelingt auf diese Weise unter einfachen und schonenden Bedingungen sterisch definierte Verbindungen des Typus des Tetrahydrocannabinols, einem Bestandteil des Haschisch, herzustellen.

Die nach dem erfindungsgemassen. Verfahren erhaltenen Verbindungen sind neue Substanzen, mit Ausnahme derjenigen, worin R" n-Pentyl in 3-Stellung bedeutet.

Die erhaltenen Verbindungen sind für verschiedene pharmakologische Zwecke verwendbar: Sie zeigen z.3. psychomimetische,bakterizide, sedative und analgetische Wirkung.

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~* «_ SADORtGtHAL

- — 5 -

Beispiel 1

1,080 g (3,1 mMol) öliges (-)-l-Hydroxy-3-n-amyl-9-chlor-6,6, 9-trime.thyl-6a, 10a-trans-6a,7* 8,9,10, lOa-hexyhydrodibenzo(b,d)pyran wird in 15 ml absolutem Benzol gelöst und die erhaltene Lösung unter Argon tropfenweise zu einer gerührten auf 5⁰C gekühlten Lösung von 10 ml 1 m Kalium-t-amylat in absolutem Benzol gegeben. Nach dem Zutropfen wird die gelbe Reaktionslösung während 15 Minuten auf 65⁶C erwärmt. Dann wird die Lösung mit Eis abgekühlt und anschliessend während ungefähr 30 Minuten Kohlensäure eingeleitet, wobei wieder eine teilweise Entfärbung festgestellt wird. Die Mischung wird zwischen 60 ml Aether und 80 ml Eiswasser verteilt, wobei das pH durch Zugabe einer NatriumbicarbonatlÖsung auf 7 eingestellt wird. Die Aetherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 0,001 mm erhält man 970 mg (-J-l-Hydroxy-^-n-amyl-oio^ 6a,7,8,10a-tetrahydro-dibenzo(b,d)pyran [α)ξ° * «150,5° (c-o

Das als Ausgangsprodukt verwendete (-)-l-Hydroxy-3-n-amyl· 9-ehlor-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a;7,8,9>10,10a-hexahydro-dibenzo(b,d)pyran kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 1,046 g (3,3 mMol) öligem,im Hochvakuum getrocknetem (-)-l-Hydroxy-3-^>n-a^iyl-6,6,9-trimethyl-Sa/lQa-trans-oaiTilOilOa-tetrahydro-dlbenzoibidipyran in 20 ml "

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absolutem Methylenchlorid wird mit j500 mg wasserfreiem Zinkchlorid versetzt. Die farblose Mischung wird in einer getrockneten Vorrichtung bei 0°Cmit Chlorwasserstoff gesättigt und Über Nacht bei Raumtemperatur verschlossen und unter Rühren reagieren gelassen. Nach 15 Stunden ist alles in Lösung gegangen. Die nun tiefgelbe Lösung wird mit 80 ml Methylenchlorid verdünnt, dann 1 Mal mit 80 ml Eiswasser und bis zum beginnenden Ausscheiden von Zinkhydroxyd mit Natriumbicarbonatlösung versetzt und anschliessend 1 Mal mit 50 ml Wasser ausgezogen. Die nahezu farblose Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur eingedampft. Nach dem Trocknen im Hochvakuum bleiben 1,120 g öliges (-)-l-Hydroxy-3-n-amyl-9-chlor-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a,718,9i10,10a-hexahydro-dibenzo(b,d)pyran zurück: [a]^⁰ =-78,5° (c=0,28 in Chloroform)

Beispiel 2

1,00 g (-)-i-Hydroxy-3-[hexyl(2)]-9-chlor-6,6,9-trimethyl-6a_i10a-trans-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-dibenzo(b,d)pyran werden in 10 ml absolutem Benzol gelöst und unter Argon zu einer auf 5° abgekühlten Lösung von 10 ml 1 m Kalium-t-amylat in absolutem Benzol gegeben. Nach dem Zutropfen wird die. gelbe Reafätonslösung während 15 Minuten auf 65t! erwärmt. Dann wird die Lösung mit Bis abgekühlt und anschliessend während ungefähr 30 Minuten Kohlensäure eingeleitet, wobei wieder eine teilweise Entfärbung festgestellt wird. Die Mischung wird

913 BADORIQfNAL

-γ-

zwischen 80 ml Aether und 80 ml Eiswasser verteilt, wobei das pH durch Zugabe einer Natriunibicarbonatlösung auf 7 eingestellt wird. Die Aetherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Trocknen im Hochvakuum bei 0,001 mm verbleiben 0,90 g (-)-l-Hydroxy->[hexy 1(2)3-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a,7j8,lOa-tetrahydro-dibenzo(b,d)pyran zurlick: ^° = -l46,O° (C=O,46 in Aethanol)

Das als Ausgangsmaterial verwendete (-)-l-Hydroxy ΟΙ hexyl (2) 3-9-ChIOr-O,^, 9-trimethyl-6a,10a-trans-^ 10a-hexahydro-dibenzo(b,d)pyran kann nach den Angaben im Beispiel 1 ausgehend von (-)-l-Hydroxy-3-[hexyX2)]-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a,7,10,10a-tetrahydro-dibenzo(b,.d)pyran durch Behandeln mit Zinkchlorid und Chlorwasserstoffsäure in Methylen-Chlorid hergestellt werden, [a]^ = -73*0° (c=2,3 in Chloroform).

Beispiel 3 ·

Nach den Bedingungen des Beispiels 2 erhält man ausgehend von (-)-l-Hydroxy-3-[3-methyloctyl(2)]-9-chlor-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a,7>8,9ilO,10a-hexahydro-dibenzo(b,d)-pyran, (-)-l-Hydroxy-3[3-methyloctyl(2)]-6,6,9-tri-

methyl-6a,10a-trans-6a,7i8,lÖa-tetrahydro-dibenzo(b,d)pyran: ία]^° = -128,0° (c=0,49 in Aethanol).

Das als Ausgarigsmaterial verwendete (-)-l-Hydroxy-3-[3-methyloctyl(2)3-9--chlor-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a_i7,8,9,

109883/1913 ,

BAD ORIGINAL

. — ö — .

•10,10a-hexahydro-dlbenzo(b,d)pyran kann nach den Angaben in Beispiel 1 ausgehend von (-)-l-Hydroxy-3-[3-methyloctyl(2)]-6,6,9^-trimethyl~6a,10a-trans-6a,7>10,10a-tetrahydro-dibenzo-(b,d) pyran durch Behandeln mit Zinkchlorid und Chlorwasser-, stoffsäure in Methylenchlorid hergestellt werden. ° = -62,0° (0=0,39 in- Chloroform).

Beispiel 4

300 mg öliges (^-l-Hydroxy^te-methylhexyl-^) J^-

benzo(b,d)pyran werden in 5 ml absolutem Benzol gelöst und tropfenweise unter Argon und unter Rühren zu 5 ml 1 m Kallum-t-amylat in Benzol gegeben. Die Lösung wird SOfort dunkelrot. Danach wird das Gemisch 15 Minuten auf 65*C erwärmt, hierauf abgekühlt und unter Eiszugabe 30 Minuten mit Kohlensäure durchspült. Die Lösung hellt sofort wieder auf und wird mit Aether ausgesogen. Die Aetherphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 12 Stunden bei 20⁰C im Hochvakuum bei 0,001 mm getrocknet und man erhält 271 rag (-)-l-Hydroxy -3 i2-methylhexyl- (2) ] -6,6_J)9"^ttrimethyl-6a,lOa-trans-6a, 7,8,10a'- te trahy dro-dibenzo (b, d) pyran; ".° = -171,3° (c=0,29 in Chloroform).

Das als Ausgangsmaterial verwendete (~)-l-Hydroxy-3-(2-methylhexyl-(2)]-9-chlor-6,6_J9-trimethyl-6a,10a-trans-6a_J 7i8,9.ilO,10a-hexahydro-—dibenzo(b,d)pyran kann wie folgt her-

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JAMtSiflfOOAa . 8AD. ORIGINAL

gestellt werden:

250 mg ΐ',ΐ'-Dimethylolivetol werden mit 260 mg (+)-trans-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) in 20 ml Benzol unter Zugabe von 4-0 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat 2 l/4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird hierauf mit Eis abgekühlt und mit wenig Natriumbicarbonatlösung versetzt. Mit Aether werden nun die gewünschten Kondensationsprodukte ausgezogen. Der Auszug wird getrocknet und eingedampft. Ss werden 640 mg eines hellgelben OeIs erhalten. Dieses wird an 20 g Silicagel aufgetrennt und man erhält nach Elution mit Benzol und Destillation im Hochvakuum 535 mg (-)-l-Hydroxy- 3-[2-methylhexyl-(2)]-6,6, o—trimethyl-oa,10a-trans-6a,7,10,10atetrahydro-dibenzo(b,d)pyran mit R„-Wert (SilicageldUnnschichtchromat. in Chloroform) von 0,59 und einem Siedepunkt von 170°C/0,001 Torr.

330 mg öliges (-)-l-Hydroxy-3~[2-methylhexyl-(2)]-6,6,

ran werden in 25 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 100 mg wasserfreiem Zinkchlorid versetzt. Dieses Gemisch wird bei 0⁰C mit Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht unter Rühren reagieren gelassen. Danach wird die Reaktionslösung in Methylenchlorid aufgenommen, mit Sis versetzt und mit Natriumbicarbonatlösung abgestumpft bis Zinkhydroxyd auszufallen beginnt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum während 12 Stunden bei 20°C/0,001 Torr erhält man 362 mg (-)-l-Hydroxy-3-[2-methylhexyl-(2)3-9-chlor-

Α?³"⁹¹³ BAOOMGiNAL

(b,d)pyran mit einem R_p-Wert (Silicageldlinnschichtchromat. in

Chloroform) von 0,63.
PO

[cc]* = -70,5° (c=O,69 in Chloroform).

Beispiel 5

Eine Lösung von l4o mg (-)-l-Hydroxy-3,9-dichlor-6,6,9-trimethyl-6a,10a-trans-6a,7,8,9,10j,10a-hexahydro-dibenzo(b_id)-pyran in 5 ml absolutem Benzol wird tropfenweise unter Argon und Rühren zu einer auf 5°C gehaltenen Lösung von 2 ml 1 m Kalium-t-amylat in Benzol gegeben. Danach wird das Gemisch 15 Minuten auf 65⁰C erwärmt. Die orange Lösung wird mit^ Eis gekühlt und mit Kohlensäure während 30 Minuten durchspült. Es erfolgt spontane Entfärbung. Hierauf wird die Lösung mit Aether ausgesogen, der Auszug mit Matriumbicarbonatlösung auf pH=7 abgestumpft, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum 12 Stunden bei 20°C/0,001 Torr getrocknet und man erhält 125 mg (-)-l-Hy-

hydro-dibenzo(b,d)pyran mit einem R_,-Wert (Silicagel-Dünnschichtchromat./CHCl-,) von 0,33.
Ia]^⁰ = -166,2° (c=O,35/CHCl₃).

Das als Ausgangsmaterial verwendete (-)-l-Hydroxy-3,9-

hydro-dibenzo(b,d)pyran kann wie folgt hergestellt werden:

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m C,A& SAD ORlOIMAt

28ο rag 5-Chlorresorcin werden mit 300 mg (+)-trans-p-Menthadien-(2,8)-ol-(l) in 20 ml Benzol unter Zugabe von kO mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird hierauf mit Eis gekühlt und zwischen Aether und wenig verdünnter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Aetherphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30'g Silicagel aufgetrennt und man erhält nach Elution mit Benzol und Destillation im Hochvakuum I30 mg (-)-l-

hydro-äibenzö-(b,d)-pyran mit einem Siedepunkt von 17Ö°C/o,OOl Torr und einem R_w-Wert (Silicagel-Dünnschichtchromat,/GHCl,) von

[a]p° = -278° (c=0,13/CHCl₃). .

150 mg reines (-)-l-Hydroxy-3-chlor-6_J)6_i9-trimethyl-6a,10a~trans-6a,7_i10_i10a-tetrahydro-dibenzo-(b,d)pyran werden in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 50 mg wasserfreiem Zinkchlorid versetzt. Bei 0⁰C wird das Gemisch mit Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht verschlossen bei Raumtemperatur ausgerührt. Danach wird die hellgelbe Lösung in Methylenchiorid aufgenommen und mit NatriumblcarbonatlösunE und Eis bis sur beginnenden Zinkhydroxydausfällung versetzt. Nach dem Ausschütteln wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man I71 mg (-)-l-Hydroxy-3,9-dichlor-6_i6_j,9-trimethyl-6a_f10a-trans-6a,7,8,9, 10., lOa-hexahydro-dibenzo (b,d) pyran.

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fKO GAS »AD ORIGINAL

Beispiel 6

790 mg (-)-l-Hydroxy-j5,6,6,9-tetramethyl-9-chlor-6a,10atrans-6a,7*8,9il0,10a-hexahydro-dibenzo(b,d)pyran werden in 15 ml absolutem Benzol gelöst und unter Argon tropfenweise zu einer gerührten Lösung (Eiswasserkühlung) von 10 ml 1 m Kalium-t-amylat in Benzol gegeben. Nach dem Zutropfen wird die Reaktionslösung 15 Minuten auf 65-70⁰C erwärmt. Die mit Eis abgekühlte Lösung wird hierauf während 30 Minuten mit Kohlensäure durchspült. Die Mischung wird zwischen Ae:ther und Eiswässer verteilt, wobei mit Natrlumbicarbonatlösung auf pH=7 abgestumpft wird. Die Aetherphase ergibt naoh dem Trocknen und Destillation im Hochvakuum 690 mg (-)-l-Hydroxy-3#6,6,9-tetramethyl-6a,10a-traiis-6a,7»8,10a-tetrahydro-diben2o(b,d)-pyran in Form eines hellgelben Oeles mit einem R_~V/ert ■

Sf

(Silicagel-Dünnschichtchromat./CHCl^) von 0, 46 und einem Siedepunkt von l6o°C/O,OOl Torr.
^η°~ "²²⁹° (0-0,4/CHCl-).

Das als Ausgangsmäterial verwendete (-)-l-Hydroxy-3,6,6,9-tetramethyl-9-chlor-6a,10a-trans-6a,7,8,9,10,10a-hexaihydrodibenzo(b,d)pyran kann nach den Angaben in Beispiel 1 ausgehend von (-)-Ί

tetrahydro-dibenzo(b,d)pyran erhalten werden. Ιο]?⁰ = -98,4°(c=

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ö 0A8 QAQ ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

II

worin R die obige Bedeutung hat und R₁ Chlor oder Brom bedeutet,

mit Kalium-t-amylat in einem aromatischen Kohlenwaserstoff behandelt.

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bad original

■ - 14 - . ,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet,worin R, Chlor' bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet,worin R Wasserstoff bedeutet.

• 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet,worin R Chlor bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet,worin R einen Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,

6. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet,worin R n-Pentyl bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5* dadurch gekennzeichnet, dass wan als Ausganssmaterial der Formel II, eine Verbindung verwendet, worin R n-Hexyl(2) bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet,worin R 3-Methvloctyl(2) bedeutet.

-109*83/1*1*

9. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel .11 eine Verbindung verwendet, worin R 2-Methylhexyl(2) bedeutet;

10. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5» dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II eine Verbindung verwendet worin R Methyl bedeutet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung in Toluol, Xylol öder insbesondere Benzol« vornimmt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung innerhalb eines Temperaturbereiches von 0-100⁰C vornimmt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung zuerst bei ca Q-IO⁰C vornimmt und anschliessend allmählich auf 50-7O⁰C erwärmt.

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l4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

. worin R Wasserstoff, Halogen oder Alkyl, ausser n-Pentyl in.3-Stellung bedeutet,

als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

15. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

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SAD OA(QiNAL

worin R Wasserstoff, Halogen oder Alkyl, ausser n-Pentyl in ^-Stellung bedeutet, sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.

16. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, Halogen oder Alkyl, ausser n-Pentyl in 3-Stellung bedeutet, als psychomimetisch wirksame Mittel.

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17. Verbindungen der Formel

worin R Wasserstoff, Halogen oder Alkyl* ausser n-Pentyl in ^-Stellung, und R, Chlor oder Brom bedeutet.

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l8. Verbindungen der Formel

worin R Wasserstoff, Halogen oder Alkyl, ausser n-Pentyl in ^-Stellung bedeutet.

19. Eine Verbindung der Formel

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20. Eine Verbindung der Formel

21. Eine Verbindung der Formel

CH₃-CH-C₄H₉

22. Eine Verbindung der Formel

CH -CH-CH-C
CH

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23· Eine Verbindung der Formel

CH₅-C-C₄H₉

CH

24. Eine Verbindung der Formel

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OWOlNAL INSPECTED