DE1793143A1 - Phenylsalicylsaeure-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Phenylsalicylsaeure-Verbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
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Description
DR.-1N G. WALTER ABITZ 8 Mönchen 27, Pienzenauerstraße 28
DR DIETER MORF Telefon 483225 und 486415
Telegramme: Chemindus München
Patentanwälte
8· August 1968 U 487
ft CO«, OTO, 126 Bast Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065» V« St. A.
Phenylsalicylsaure-Verbindungen und
Verfahren zu deren Herstellung
Sie Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter
chemischer Verbindungen und neuer AusgangSYerbindungen, dl« für
dieses Verfahren geeignet sind. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 5-(4-?luorphenyl)-salicylsäure und
deren O-Aoetylderivaten der folgenden Pormel Is
0OH
worin A entweder Wasserstoff oder Acetyl bedeutet· Diese Verbindüngen sind als entzündungsheittend· Kittel geeignet, sie sind
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11 487 *
wirksam, um Ödeme und die Bildung wa Granoleegewebö wa v«toi»~
aem und zu vermindern und sie toben aaoa «wspeiirti«»*· «atipyretische und analgetieohe Wirksaek·!*.
Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dasa Verbindungen der
Formel I erhalten werden können, indem «an neue Zwiaohenprodukte
der allgemeinen Formel II
ΙΪ
mit neuen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel XIt
ZXt
einer Eupplungs- oder Arylierungsreektio» unterwirft, wobei ti
Wasserstoff, Hetall, Alkyl, Cycloalkyl, Awükyl oder Aryl bedeutet und E' und B" Wasserstoff oder X, vot«i X «ine* Substituents
bedeutet, der von des aroBatiaohea Ring «Vg»»paltvn werden kann
unter Bildung eines 3-Carboxy~4-hydroxyplM»yl- un4/o4er ein 4-
1793U3
11 487 3
Fluorphenylions oder freien Radikals mit der Einschränkung, dass
R* und R" nicht /beide gleichzeitig Wasserstoff eind.
Sie erfindungsgemässen Reaktionen werden ale Homolyse oder homolytisohe Spaltung und Heterolyse oder heterolytische Spaltung bezeichnet. Bei der Eomolyse wird ein freies Radikal gebildet» d. h·,
dass eine chemische Bindung in eines der tJmeetsungateilnehmer auf-»
gebrochen wird und ein Elektron an jedem Bruchstück unter Bildung eines freien Radikals zurückbleibt. Dieses Verfahren steht im Gegensatz zu der Heterolyse, bei dem ein Bruchteil beide Elektronen
erhält und ein Anion und ein Kation gebildet werden.
Ganz allgemein kann eine homolytisohe Spaltung aus einem oder swei
aromatischen Ringen ersielt werden nach einer der folgenden Verfahren: Freie Radikalkupplung, Kupplung unter Abspaltung τοη Substituenten, die sich als Metallsalse oder Komplexe verbinden und
oxidative Kupplung, wobei jedes dieser Verfahren im folgenden eingehend beschrieben wird·
Bei der freien Radikalkupplung findet die Bildung eines freien
Salicyleäureradikele der Formel
BAD 109852/1910
Ί793143
11 487 If
oder eines freien 4-Fluorphenylradikals der formel
* statt und das so gebildete freie Radikal wird alt des entgegengesetzten Bruchstück gekuppelt, Bevorzugt wird die Bildung des
freien Salicylsöureradikals, welches man dann mit dem FLuorbeneol
reagieren lässt, weil das letztere eine Flüssigkeit ist und darum als Verdünnungsmittel verwendet werden kann, wodurch, die statistische Wahrscheinlichkeit für die gewünschte Kupplungereaktion
verbessert wird, bevor eine Zersetzung oder Ifebenreafctionen der
Radikale stattfinden.
. Eine Art des Kuppeins, bei dem ein freies Saliovleäureradikal gebildet wird, wird durch die folgende Gleichung I dargestellt:
1 0 9 8 S 2 /1 9 1 0 bad original
11 487
1793U3
In der vorstehenden Verbindung bedeutet X jeden Substituenten,
der zu einer homolytischen Abspaltung von dem aromatischen Ring
fähig ist unter Bildung eines 3-Carboxy-4~hyäroxyphenyl-Radikale·
X bedeutet insbesondere 3»3-Dialkyltriazeno (R2Ur-IfSN-), Aao(-H*S-),
Diazo-3J2+. Diazoniumhydroxid (-JT2OH), Brom (Br-), Jod (I-),
Cärbopsroxy (-CO-H), Peroxid (-COO)2, Diazotato (-HeBTO") und
Acylnitrosoamino (-NITO)COR und R hat die vorstehend genannte Bedeutung.
Die Kupplung wird durchgeführt, indem man irgendeine 5~substituierte Salicylsäure, die in der lege ist, unter homolytischer
Spaltung ein freies 3-Carboxy-4-hydroxyphenyl-Radikal au
bilden, mit Pluorbenzol zusammenbringt und die Reagentien und/oder
Bedingungen so wählt, dass die Spaltung und die Kupplung stattfinden.
Als Beispiel für diese Art der Abspaltung kann die Gomberg-Reaktion
genannt werden, die Gomberg-Baehmann-Hey-Reaktion, bei wel-
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Cher die 5-Diazosalicyleaure miter Rückfluss «At Pluorbenisol erhitzt wird und nachdem die Reaktion beendet ist, das überschtlBSige Fluorbenzol entfernt und das gewünschte Produkt gereinigt vird.
Diese Reaktion wird in der Gleichung II beschrieben:
OH
Zur Herstellung des O-Acetylderirats gibt mm su den Gleichungen
X oder II eine Quelle für Aeetylionen eu der Reaktionsmischung,
beispielsweise verwendet nan Eseigsäureanhydrid oder 5-{4-Pluorphenyl)-aoetyl-salicylsMure als Substrat.
Bei der zweiten Kupplungsmethode wird das freie 4-:ffluorphenylradikal gebildet, wie aus der Gleichung III herrorgehtι
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darin hat X die vorher genannte Bedeutung und R bedeutet Wasserstoff, Metall, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl.
Die Art der Spaltung und der Kupplung kann nach einer Gomberg-Reaktion oder einer Gomberg-Bachmann-Hey-Reektion. durchgeführt
werden. Bei dieser Reaktion wird irgendein 4~eubetituiertes
Fluorbenzol, welches homolytisch gespalten werden kann unter Bildung eines freien 4-Pluorphenylradikals mit einem flüssigen Alkylsalicylat oder mit Salicylsäure oder eine· anderen Derivat der
Salicylsäure und einem Yerdftmungsmittel susammengebracht und
die Reagentien oder Bedingungen werden so gewählt, dass die Homolyse stattfindet.
Als Beispiel einer Homolyse, die nach der Gleichung III stattfindet, wird 4-Pluorphenyl-3lt3t-dimethyltria«ett «u einer Mischung
von p-Toluolsulf onsäure in Salicylsäuremethylester bei 60 bis
80° c gegeben« Vach 1 standigem Erhitzen der Mischung gibt oan
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Wasser hinzu und erhitzt 1 bis 5 Stunden auf 50 bis 100° 0. Das
ausgefallene Produkt wird dann filtriert und gereinigt·
Man kann die Einsetzung auch ohne Isolierung der Radikalquelle vornehmen, z· B. indem man 5-Aminosalicylsäure oder Acetyl-5-aminosalicylsäure in Pluorbenzol diazotiert. Bei der Zersetzung
der Diazoniumverbindung werden freie Radikale geschaffen, die sich mit dem Pluorbenzol unter Bildung τοη Acetyl-*5~(4-fluor-
' ■ ' r
r phenyl)«salicylsäure kuppeln. Man kann auch freie Radikale durch
Zersetzung von nitrosierten Amiden bilden, beispielsweise aus Acetyl-H-nitroso~5-acetamidosalicylsäure. Weiterhin kann man freie
Radikale aus 4-(4-Fluorphenyl)-anilin oder dessen Derivaten bilden und diese mit Acetylsalizylsäure oder Salicylsäure in einem
Verdünnungsmittel oder in.einem flüssigen Derivat, wie Salicylsäuremethylester, kuppeln.
Die freie Radikalkupplung kann durch Photolyse nach der Methode
von Kharasch vorgenommen werden. Bei dieser Methode wird ein
aromatisches Jodid, wie 5-Jodsalicylsäure oder ein Derivat davon
mit ähnlicher Aktivität in Pluorbenzol einer Ihotolyse unterworfen. Dabei findet eine Homolyse statt und die freien Radikale
wirken auf das Lösungsmittel ein. Man kann aber auch auf Aeetylsalioylsäure oder Salicylsäure oder einem Derivat davon Pluorphenylderivate, wie p-Jodfluorbenzol einwirken lassen·
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kale betrifft die Abspaltung von Substituents unter Bildung τση
Metallsalzen oder -komplexen, vie in Gleichung IT geaeigt wirdt
Metall
In Gleichung IV bedeutet X* (Bros» Chlor, Jod), Heeyl, Toeyl,
Diazo oder fhiocyano.
V gegeben«
10ils~2/191Q
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worin T und Z Brom, Ota or, Jod, Meeyl, Tosyl, Diaso, Ihiooyano,
Lithium, natrium, Kalium, Kupfer, Begneeiw&romid, 2in*terüttid
Eisen oder Palladium in «ine· Allcohol tmd einer ÜM# bedeuten.
Die in Gleichungen IT und T gezeigten Umeetsongen irerden in einem
Verdünnungsmittel, wie fitrofceasol, Toluol, »afihtJMOitt, Bipheiiyl,
Sand, wässrigem Supfereulfat oder ÖleethylforateiÄ
Die in Gleichung IT !»eeohriehene Omeetroag wir* durch^eföhrt, indem man eine 5~eut>8tituierie SAlioylelure und 4*»ub»tituiertee
FluorbetiBol in Gegenwart eine« BetÄllee mit eolcheii Bedingungeti
umeetst, dass zwei Subetituente* (X) elimimiert und eine neue
Kohlenetoff-Kohlenetofrbindun« mrleöhea te« Ketktaate* an den
Stellen, an denen vorher die SuWtituenten «arei!» ^eliildet
Die Sabetituenten (X) rereinen eieli It am mm*»«nAm Metall
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11 487 M
unter Slidung einer Metallrerbindtrag. Sine solche Unsetsung findet beispielsweise bei der Ullnann-Reaktion statt, in weloher
5-Chlor-, 5-Brom- oder 5-JodBalioylaäuro und 4-Chlor-, 4-Brom-
oder 4-Joöfluorbenzol Busammengeschmolsen werden oder in einem
inerten polaren Lösungsmittel, wie Vitrobensol, erhitzt werden
in Gegenwart von Kupfer oder Kopferbronzepulver unter Bildung
▼on 5-(4-Fluorphenyl)salicylsäure. Ist der Subetltuent X ein
Diasoniumrest, so wird die erwünschte Kupplung durch Oxidation
▼on ammoniakalischen Kupfer(I)<-salsen katalysiert. Wird eine 5-substituierte Acetylsalicylsäure als Ausgangsverbindung verwendet, so erhält nan die entsprechende Aoetyl~5-(4-fluorphenyl)-salicylsäure. Es wurde andererseits gefunden, dass »an ein Hetallderivat ron einen der Realctanten verwenden kann, wobei ein
Hetallsals zwisohen diesen Metallderirat und den Anlonderi-rat
des anderen Eeaktanten abgespalten wird, s. B. indem nan p-Fluorphenylllthiun und 5~Bronaoetylsalloyle&ure miteinander umsetzt,
wobei Lithiunbromid eliminiert wird unter Bildung der gewQnschten
Acetyl-5-C4-fluorphenyl)-salicylsäure.
Eine andere Kupplungsnethode 1st die oxidative Kupplung, bei welcher ein dinerer ^-Oyolöhexadienylnetall-Konplez gebildet wird,
der sich unter Bildung eines Biaryls β er set at. Bei dieser Rethode
wird Acetylsalicylsäure und Fluorbeneol in Gegenwart eines Ketallselzes, wie Palladiumchlorid, Koogantriearbonyl, Eisencarbonyl
oder Hiokeloarbonyl in einen inerten Lösungsmittel, wie Essigsaure oder Dinethylsulf oxid bei einer Temperatur svieonen 0° 0
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11 487 JtI
und der RÜckflUBstemperatttr de« Systems zusammengebracht unter
Bildung eines Komplexes, welcher dann aufgebrochen wird unter
Bildung der gewünschten 5-(4-Fluorphenyl)-salicylsäure.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
Eine Mischung aus 0,1 Hol 5-Aminosalicylsäure, 200 al Fluorbensol
und 9,0g Isoamylnitrit wird auf eines Dampfbad erwärmt, bis
eine lebhafte Umsetzung unter Gaaentwicklung elnsetat. Ohne Erhitzen
lässt man die Gasentwicklung bis zum Sude fortfahren und
die Mischung wird dann auf dem Dampfbad weitere 3 Stunden erhitzt. Das überschüssige Fluorbenzol wird im Vakuum abgedampft und der
Rückstand auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung ron Petroleum/Benzin
als Eluiermittel chromatographiert, wobei man 5-(4-Fluorphenyl)-salicylsäure
erhält.
Eine Mischung aus 0,1 Mol 4-Aminofluorbenzol, 50 g Salicylsäure
in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 9,0 g Isoamylnitrit wird auf
einem Dampfbad erwärmt, bis eine lebhafte Reaktion unter Gasentwicklung
einsetzt. Ohme weiteres Erhitzen lässt nan die Gasentwicklung
fortfahren, bis eie aufhört, und die Mischung wird dann
auf dem Dampfbad weitere 3 Stunden erhitzt. Das Überschüssige
Fluorbenzol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird «of
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einer Kieselgelsäule unter Verwendung τοη Petroleum/Benzin als
Eluiermittel chromatographiert, wobei man 5-(4-Fluorphenyl) -salicylsäure erhält.
B e i s τ? i e 1 3
Eine Mischung aus 0,1 Hol Acetyl-S-aminosalicylsäure, 200 ml
Fluorbenzol und 9,0 g Isoamylnitrit wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine heftige Reaktion unter Gasentwicklung einsetzt.
Die Gasentwicklung lässt man ohne Erhitzen bis zu ihrer Beendigung
fortfahren und die Mischung wird auf dem Dampfbad weitere 3 Stunden erhitzt. Das überschüssige Fluorbenzol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Petrol3um/Benzln als Eluiermittel chromatographiert»
wobei man Acetyl-5-(4-fluorphenyl)-salicylsäure erhält.
B e i 3 ρ i e 1 4
Eine Mischung aus 0,1 Mol 4-Aminofluorbenzol, 50 g Acetylsalioylaäure in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff und 9,0 g Isoamylnitrit
wird auf einem Dampfbad erwärmt, bis eine heftige Reaktion unter Gasentwicklung einsetzt. Man läset die Gasentwicklung ohne weiteres Erhitzen bis zu ihrer Beendigung fortlaufen und erhitzt die
Mischung dann weitere 3 Stunden auf dem Dampfbad. Das überschüssige Fluorbenzol wird im Vakuum abgedampft und der Rüokstanä wird
auf einer Eieselgelsäule unter Verwendung von Petroleum/Benzin als Eluiermittel chromatographiert, wobei wan Aoetyl-5-U-flnorphenyl)-salicylsäure erhält·
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Beispiel 5
Ein 250 ecm langsohÄf tiger Tropf trichter, der 125 ecm konzentrierte Salpetersäure enthält, wird auf einen Bit 5 Löchern versehenen.
Gummistopfen im Hals eines 1-Liter-Kolbens, welcher 125 g Natriumnitrit enthält, aufgesetzt. Ein Ausläse für komprimierte
Luft wird mit einem T-Rohr verbunden, dessen eine Seite mit dem
oberen Ende des Tropf trichtere verbunden iet, um den Rückdruok
des Gases zu überwinden und dessen andere Seite mit einer Quecksilberfalle versehen ist, die als Blaeeneähler dient. Die Falle
wird mit einem Rohr, welches durch den Stopfen in dem Entwicklungskolben führt, verbunden. Das Auslaserohr aus dem Kolben ist mit
einem Trockenturm, der mit Calciumchlorid (4 Maschen) gefüllt ist,
verbunden.
In einen 1~Liter~Dreihalskolben gibt man 50 g 5-Aminoealicyleäure,
250 com Eisessig und 125 com Eaeigsäureanhyärid. Der Kolben wird
auf einem Dampfbad etwa 1 Stunde unter gelegentliches umrühren
erwftrmt; die feste 5-Aminosalicyl8&ure löst sich. Das Auslassrohr
aus dom Trocken turm wird mit einem Rohr, welches durch einen
Stopfen in einen Hals des Kolbens fuhrt, verbunden, wobei dieses
Rohr unterhalb der Oberfläche der Lösung endet. In den mittleren Hals wird durch ein Glycerinelegel ein Rührer eingeführt und auf
dem anderen Hals befindet sich ein Oalciumchloridröhrchen. Der
die heisse Lösung enthaltende Kolben wird in ein Sisbad getaucht
und die Lösung wird gerührt, um das Aoetanilid ale feines Pulver
-14-1098E2/181Q. »ad original
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auszufällen. Sobald üie Mischung 5° C hat, lässt man Salpetersäure
auf das Hatriumnitrit in dem Entwickler in einer Geschwindigkeit yon 1 bis 2 Tropfen pro Sekunde tropfen. Die komprimierte
luft wird so reguliert, dass kein Stickoxid (das in braunes Stickstoffdioxid
umgewandelt wird, sobald es in Berührung mit Luft kommt) aus dem Calciumchlorid-Auelassrohr kommt; durch die Queoksilberfalle
perlen 1 bis 3 Blaeen pro Sekunde. Man gibt die Salpetersäure
zu, bis das gesamte weisse Acetanilid in die dunkelgrüno
lösung übergeht (45 bis 60 Minuten); die n'itrosen« Dampfe
werden weitere 15 Minuten eingeleitet.
Die Lösung der Mtrosoverbindung wird dann in einen 5-Liter-Scheidetrichter
(der hergestellt worden ist, indem man einen Hahn an dem Boden eines Rundkolbens angebracht hat) sru 1,5 1 Eiswasser
gegeben. Der hellbraune Rückstand, der sich sofort abscheidet, wird mit 1,5 1 thiophenfreiem Pluorbenzol extrahiert. Die wässrig©
Schicht wird abgetrennt und mit weiteren 500 ecm Fluorbeneol
extraliiert, und die Extrakte werden in einem grossen Scheidetrichttr vereint und zweimal mit 1,5 1 Eiswaaser und
schliesslich mit 1 1 kaltem, 2#igem Natriumhydroxid gewaschen.
Die Jluorbenzolschicht wird sorgfältig abgetrennt und in einem
3-Liter-Becher gegeben, welcher 75 g wasserfreies natriumsulfat und 50 g wasserfreies Natriumcarbonat enthält. Das Volumen der
klaren, hellgelben Lösung wird durch Zugabe von Benzol auf 2,5 1 gebracht, und die Mischung wird gerührt, um das Salz in der Lösung
suspendiert zu halten. Hach einigen Minuten beginnt die Sntwick-
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11 487 t
lung ron Stickstoff und Kohlendioxid, d:te in der ersten Stunde
zunehmend heftiger wird. Die LtJaung wird etwa 6 Stunden geruht
und dann etwa β weitere Stunden stehengelassen, Wach dieser Zeit
iat 4ie Lösung dunkelbraun.
Die filtrierte Lösung wird in einen 5-Liter-Kolben gegeben und
das Fluorbenzol wird durch Destillation auf einem Dampfbad afcgedampft; dabei ist gegen Ende reraiindertor Druck erforderlich» um
das Volumen auf etwa 75 com herantereubringen· Der* Büokstcmä vird
in einen 125 och Claisen-Kolber* überführt und nachdem dae ?luorbeneoltentfernt worden ist, daraus 5-(4-Pluorphenyl)-salicylsäure chrooatographiaoh isoliert.
1/1O Mol Acetyl-S-bromsalicyleäure und 0,1 Hol p-Brociluorftentiol
werden in einen rerscblossenen Rohr ausfanöien Bit 20 g Kupferbronae tuf 150° C erhitst. Rfioh Λ&λ Extrakieren des Produktas
nit Äther und anochlieese&ler Chroatetographle «rhSlt «an Acetyl-5-(4-fluorphenyl)-salicylefture.
Verwendet isan anstelle von 5-Brocsalicyle&ure Eeliun~5~brcffisalicylat und Diiaethylformamid als Lösnugsmittel, εο erfeilt can
die 5-(4-Fluorphenyl)-flalioyleätiro.
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11 487 ^n
/f
B t 1 ft ρ i β 1 7
0,1 Mol Acetylsalizylsäure und 0,1 Mol ^luorbenzdl, 0,02 Mol
?alladiu»ciaoi»id (PaOl2), f>,0 g Katriii»«!hlo}rld, 0ti5 Hol Stetrium-*
acetfit und 50 ial Essigsäure weraen 10 Sutmden unter Hüclcflusi3
erhitzt. 35as PallaäituBmetall vird durch Plltrier^n entfsrat, flas
yiltrst «it 150 ml Wasser Tertttinnt tmd »it 1 1 It&er öxfcrabiert,
Itoxch. Ohroaatogrßphie wird Acefcyl-5-(4-:tluorpb.enyl)-öelicylßäiire
ifloliert.
ORIGINAL
Claims (1)
1793H3
487
8. Auguet 1968
Patentansprüche
1« Verfahren aur Herstellung einer Yerbiiidmg tea? allgemeinen
Formel
worin A Wasserstoff oder Acetyl
dadurch gekennzeichnet, dase
der formel
ait Verbindungen der ?or*el
m 10 -
1793U3
kuppelt, worin R Wasserstoff, Metall, Alkyl, Cycloalkyl,
Aralkyl oder Aryl und Rf und Rw Wasserstoff oder X bedeuten
und X einen Substituenten darstellt, der unter Bildung eines
iS-Carboxy-A-hyäroxyphenyl- und/oder eines ^-EluorphenylionB
oder freien Radikals aur homolytischen oder heterolytiechen
Abspaltung von dem aromatischen Ring befähigt ist.
2« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in welcher A Wasserstoff oder Acetyl und R Wasserstoff,
Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl pder Aryl bedeutet,
• 19 -109852/1910
ίο
487
äadurch gekennzeichnet, dass man ein freies Salicylsäureradikal
der Formel
0O2R
durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
f 0
0O2R
herstellt, worin X 3,3-Dialkyltriazono, Abo, Diaeo, Brom,
Jod, Carboperoxy, Peroxide, Diazotato oder Aoylnitroeoamino
bedeutet. *
3. Verfahren zur Herstellung; einer Verbindung der allgemeinen
Formel
- 20 109852/1910
BAO ORIGINAL
Z4
1793H3
worin A Was s-ar a toff oder Acetyl und E Wasserstoff,
Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet,
dadurch gekennseiclinet, dass man ein 4-Fluorphenylradikal
der Formel
herstellt durch Umsetzung einer Salioyleäureverfcindimg der Formel
A 0
- 21 -
109852/1910
1793H3
mit einem 4-l?luorphenylderivat der Formel
worin X 3»3-Dialkyltriazeno, Azo, Diazo, Brom, 3οά, Carboper-O3ty,
Peroxid, Biazotato oder Acylnitrosoamino bedeutet.,
4- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin A Wasserstoff oder Aoetyl und S Va&eerstoff t
Allcyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet,
dadurch gekenneeichnet*, dase a»n eine Verbindung der Formel
10985271810
BAD ORIGINAL
1793H3
487
worin B Wasssrstoff oder Jod bedeutet, mit einen iluorfcenzol
der Formel
einer Photol-rse unterwirft.
5. Verfahren zu:1 Herstellung Qiner Verbindung der allgeaeinen
Formel
10985271910
BAD
487 .
worin A Wasserstoff oder Acetyl bedeutet und R Waaeeretoff,
Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das freie 4-Fluorphenylradikai
mit einem freiem 3-Carboxy-4-hydroxyphenyl-R*<iikal durch
Umsetzung in Gegenwart einer Metallvorbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
kuppelt, worin X1 Brom, Olilor, Jod, lesyl, Tosyl, Diazo oder
Thiocyaao bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der aHgeaeinen
Formel
- 24 -109852/1910
BAD ORIGINAL
1793H3
worin A Wagserstoff oder Acetyl und R Wasserstoff,
Alkyl5 Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, dadurch, gekennzeichnet, dass man das freie 4-Fluorphenylradikal
mit einem freien 3-Carboxy-4-hydroxyphenyl-Radikal
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
GO
wit Aluorhcmzol in f-egcnw a-Jc οίηοε· I "etalle kuppelt unter BiI-
x: der Po:-mel
— ()
10 9 8 5 2/1310
tL 1793H3
487
-CO2R
und
worin T und Z Chlor, Bros, Jod, Keeyl, Tosyl, Dlaio, ThIocyano,
Metalle oder Metallealee bedeuten.
7. Verfahren zur Herstellung tob 5-(4-71uorph«ayl)-»«ilioyleIure,
dadurch gekennzeichnet, dass «an 5-Aeinoealioyleltir· alt
?luorbenzol unter Bildung dee freien Salioylteareradikale,
velche-.a sich mit ?luorbenzol uoeetst, tappelt.
8. Verfahren zur Herstellung you 5-(4-TlttOTph«nyl)-ealioyleäure1
dadurch gekennzeichnet, daee we» 4-A«dnofluorbeneol sit
Salicylsäure unter Bildung dee freien 4~nvorpli*«ylre4iiEale,
welches eich mit der Salicylsäure kuppelt« umeetet.
9. Verfahren ^ur Herstellung von ileetyl-5-(4-ttttorplieiiyl)♦salicylsäure,
dadurch gekennzeichnet, dass aan Aoetyl-5-aalnosallcylsäure
mit Fluorbenzol umsetzt, voduroh dae freie AcetylsalioyisUureradilcal
gebildet wird, welches sich alt Pluorbenzol
10. Verfahren aur Herstellung von Aeetyl-5-(4-flttorp!ieayl)-eali-
- 26 -1U9852/1910
ÖAD ORIGINAL
487
cylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Aminofluorbenzol
mit Acetylsalicylsäure umsetzt unte:* Bildung dea 4-Fluorplienylradikals, welches sich mit AcJtylsalicylsäure kuppelt.
11. Verfahren zur Herstellung von AcetyL-5-(4-fluorphenyl)~salir
cylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Aoetyl-5-bromsalieylsäure mit p-Bromfluorbeneol Ln Gegenwart eines Metallee
umsetzt, wobei sich das gebildete freie AcetylealicylsSureradikal mit dem gebildeten 4-Fluorplenylradikal kuppelt.
12. Verfahren zur Herstellung τοη AcetyL-5-(4-fluorphenyl)-salicyl säure, dadurch gekennzeichnet, dass men Acetylsalicylsäu^e
und Pluorbenzol in Gegenwart von PaLladiumchlorid umsetEt,
wobei sich das gebildete, freie Acetylsalicylsäureradikal
mit dem gebildeten freien 4-Pluorph3nylradikal kuppelt.
13. Sine Verbindung der allgemeinen Pornel
worin H' Wasserstoff oder X bedeutet, und X ein Substituent
ist, der zur Abspaltung von den aromatischen Sing unter BiI
- 87 -109852/1910
487 it
dung eines 3-Carbo:sy~4-nytfroxyp2ieny:.-· und/oder ♦-!•luorphenyl·-
ions oder freien Radikals befähigt .st·
14. Eine YerMndung der allgemeinen Formel
R"
worin A Wasserstoff oder Acetyl und H Wasserstoff» Metall, Alkyl, Cycloalkyl» Aralkyl oä*r Aryl und R" Wasserstoff
oder X bedeutet, und X einen Strtiatituefttem äerstellt,
der zur Abspaltung von dem aromatiso&ea Hing unter Bildung
eines 3~Ca:?boxy-4-hydroxyplienyl~ und/oä®r 4--RL«O2lplienylions
oder freien Radik&ls befähigt ist.
- 28 -10 9 8 5 2/1910 BAD ORIGINAL
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