NO124480B

NO124480B -

Info

Publication number: NO124480B
Application number: NO3173/68A
Authority: NO
Inventors: E Schoenewaldt; G Hazen; R Shuman
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1967-08-14
Filing date: 1968-08-13
Publication date: 1972-04-24
Also published as: NL6811560A; SE353712B; FR1576213A; DE1793143A1; GB1227369A; CS150607B2; BE719416A; CH509962A; ES357103A1; IL30496A0

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk

aktive 5-(4-fluorfenyl)-salicylsyreforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv 5-(4-fluorfenyl)-salicylsyre og O-acetylderivatet derav, som har den generelle formel:

hvor A er hydrogen eller acetyl, samt salter og estere derav. Disse forbindelser er nyttige som antiinflammatoriske midler, er virk-somme til å forhindre og inhibere vatersott og granulomavevdannelse, og har en nyttig antipyretisk og analgetisk aktivitet.

En nærbeslektet forbindelse, 5-fenylsalicylsyre, er kjent

fra U.S. patenter 2.744.916 og 3-123-543- Som det imidlertid fremgår av de nedenfor angitte forsøksresultater, er fremgangsmåteforbindelsene betydelig mere antiinflammatorisk aktive enn den kjente forbindelse.

Fra fransk patent 348lM er det kjent at 3-(p-fluorbenzyl)-salicylsyre-methylester og -methylether er antiinflammatorisk aktive, men disse er helt forskjellige fra foreliggende bifenylylforbind-elser ved at de har en methylengruppe mellom de to benzenringer.

Foreliggende oppfinnelse bygger på den oppdagelse at forbindelsene av formel I kan erholdes ved koblings- eller arylerings-reaksjoner av nye utgangsmaterialer av den generelle formel: hvor R' er hydrogen eller X, og X er en substituent som kan avspaltes fra den aromatiske ring under dannelse av et 3~carboxy-4-hydroxy-fenyl- og/eller et 4-fluorfenylion eller fritt-radikal, nemlig 3,3-dialkyltriazeno (R 2N-N =N-), diazo (-N2 + ), diazoniumhydroxyd (-N2OH), brom (Br-), jod (I-), carboperoxy (-CO^H), diazotato (-N=NO-) og acylnitrosamino (-NNO)COR, hvor R er hydrogen, metall, laverealkyl, cyclo-laverealkyl, aralkyl med inntil 7 carbonatomer eller aryl med inntil 6 carbonatomer, med nye utgangsmaterialer av den generelle formel:

hvor R" er som angitt for R' ,. med det

forbehold at R' og R" ikke begge er hydrogen samtidig.

Reaksjonene ifolge foreliggende oppfinnelse er kjent som homolyse eller homolytisk spaltning og heterolyse eller heterolytisk spaltning. Ved homolyse dannes der et fritt radikal, d. v.s. den kjemiske binding i en av reaktantene brytes slik at der efterlates et elektron på hver del under dannelse av frie radikaler. Denne prosess står i motsetning til heterolyse hvor en del får begge elektroner, og et anion og et kation dannes.

Generelt kan homolytisk spaltning fra en eller to aromatiske ringer fåes ved en hvilken som helst av de folgende metoder:

fri-radikal-kobling, kobling innbefattende eliminering av sub-

o stituenter under dannelse av metallsalter eller komplekser, og oxydativ kobling, som alle nu vil bli beskrevet mere detaljert.

Den fri-radikal-kobling innbefatter i prinsippet dannelsen av et salicylsyre fritt radikal av formelen: eller et >+-fluorfenyl fritt radikal av formelen:

og det valgte, dannede frie radikal kobles med den motstående del. Det foretrekkes å danne salicylsyre fritt radikal og omsette dette med fluorbenzen fordi sistnevnte er en væske og kan således anvendes som fortynningsmiddel for reaksjonen og forbedre den statistiske sannsynlighet for den onskede kobling for spaltning eller bireak-sjoner av radikalene finner sted.

En type av kobling innbefatter fblgelig dannelsen av salicylsyre fritt radikal og illustreres av folgende reaksjon vist i ligning I:

X i ovenstående forbindelse er en substituent som er i stand til homolytisk spaltning fra den aromatiske ring under dannelse av et 3-caiboxy-4-hydroxyfenyl fritt radikal, og X er som ovenfor angitt. Koblingen utføres ved å bringe en 5-X-substituert salicylsyre som

er i stand til å undergå homolytisk spaltning under dannelse av et 3-carboxy-4-hydroxyfenyl fritt radikal sammen med fluorbenzen, idet reagensene og/eller betingelsene avpasses slik at man får spaltning og kobling.

Som et eksempel på en fremgangsmåte som er egnet for denne

type spaltning, kan nevnes Gomberg-reaksjonen, Gomberg-Bachmann-Hey-reaksjonen hvori 5-diazosalicylat oppvarmes under tilbakeløp i fluorbenzen, og efter at reaksjonen er fullstendig, fjernes overskudd av fluorbenzen,og det ønskede produkt renses. Reaksjonen illustreres ved ligning II:

I ligning I eller II tilsettes der, når det er ønskelig å få O-acetylderivatet, en kilde til acetylioner til reaksjonsblandingen, f.eks. eddiksyreanhydrid, eller 5-(4-fluorfenyl)-acetylsalicylsyre anvendes som substrat.

Den annen koblingsmetode innbefatter dannelsen av 4-fluorfenyl fritt radikal og illustreres av ligning III:

hvor X og R er som ovenfor angitt.

Spaltnings- og koblingstypen kan utføres ved en Gomberg-reaksjon eller en Gomberg-Bachmann-Hey-reaksjon. Denne reaksjon innbefatter å bringe sammen et hvilket som helst 4-substituert fluorbenzen som er i stand til å undergå homolytisk spaltning under dannelse av et 4-fluorfenyl fritt radikal, med et flytende alkyl-salicylat eller salicylsyre eller annet derivat av salicylsyre, og et fortynningsmiddel, idet reagensene og/eller betingelsene avpasses slik at man får homolyse.

Som en illustrasjon på utførelse av homolyse i henhold til ligning III, tilsettes 4~fluorfeny1-3 * ,3'-dimethyltriazen til en blanding av p-toluensulfonsyre i methylsalicylat ved 6o - 8o°C. Efter oppvarmning av blandingen i ca. 1 time tilsettes vann, og oppvarmningen fortsettes ved 50° til 100°C i 1 - 5 timer. Det ut-felte produkt frafiltreres og renses.

Det er også mulig å utføre reaksjonen uten isolering av radikalkilden, f.eks. kan 5-aminosalicylsyre eller acetyl-5-aminosalicylsyre diazoteres i fluorbenzen. Spaltning av diazoniumfor-bindelsen gir frie radikaler som kobler med fluorbenzen under dannelse av acetyl-5-(4-fluorfenyl)-salicylsyre. Det er også mulig å danne frie radikaler ved spaltning av et nitrosert amid, f.eks. acetyl-N-nitroso-5-acetamidosalicylsyre. Det er også mulig å danne frie radikaler fra 4-(4~fluorfenyl)-anilin eller dets derivater,

og koble disse' med acetylsalicylsyre eller salicylsyre i et fortynningsmiddel eller et flytende derivat, som methylsalicylat.

Den annen generelle fremgangsmåte for kobling av frie radikaler innbefatter elimineringen av substituenter under dannelsen av metallsalter eller komplekser, som illustrert i ligning IV:

I ligning IV er X* brom, klor, jod, mesyl, tosyl, diazo eller thiocyano.

En annen illustrasjon av denne koblingsfremgangsmåte er vist

i ligning V:

hvor Y og Z er brom, klor, jod, mesyl, tosyl, diazo, thiocyano, lithium, natrium, kalium, kobber, magnesiumbromid, zihkbromid, jern

eller palladium i en alkohol og en base. Reaksjonene illustrert i ligningene IV og V utføres i et fortynningsmiddel som nitrobenzen,

toluen, nafthaien, bifenyl, sand, vandig kobbersulfat eller dimethylformamid.

Reaksjonen illustrert i ligning IV utføres ved å omsette en 5-substituert salicylsyre og 4-substituert fluorbenzen i nærvær av et metall under slike betingelser at de to substituenter (X<1>) elimineres og en ny carbon-til-carbonbinding dannes mellom reaktantene ved de punkter som tidligere hadde substituentene. Substituentene (X<1>) forener seg med det tilstedeværende metall under dannelse av metallforbindelser. En slik reaksjon illustreres av Ullmann-reaksjonen hvori 5-klor-, 5-brom- eller 5-jodsalicylsyre og 4"klor-, 4-brom- eller 4-jodfluorbenzen smeltes sammen eller oppvarmes i et Inert polart oppløsningsmiddel, som nitrobenzen, i nærvær av kobber eller kobber-bronsepulver under dannelse av 5-(4~fluorfenyl)-salicylsyre. Når substituenten X<1> er et diazoniumradikal, katalyseres den ønskede kobling ved oxydasjon av ammoniakalske cuprosalter. Når der anvendes en 5-substituert acetylsalicylsyre som utgangsforbind-else, fåes den tilsvarende acetyl-5~(4~fluorfenyl)-salicylsyre. Alternativt har det vist seg at der kan anvendes et metallderivat

av en av reaktantene og således spalte av et metallsalt mellom dette metallderivat og anion-derivatet av den annen reaktant, f.eks. ved å omsette p-fluorfenyllithium og 5-bromacetylsalicylsyre, hvorved lithiumbromid elimineres under dannelse av den ønskede acetyl-5-(4-fluorfenyl)-salicylsyre.

En annen koblingsfremgangsmåte er oxydativ kobling som innbefatter å danne et TV-cyclohexadienyl-metall-dimert kompleks og spalte det under dannelse av et biaryl. Fremgangsmåten innbefatter å bringe sammen acetylsalicylsyre og fluorbenzen i nærvær av et metallsalt, som palladiumklorid, mangantricarbonyl, jerncarbonyl eller nikkelcarbonyl, i et inert oppløsningsmiddel, som eddiksyreanhydrid eller dimethylsulfoxyd, ved en temperatur fra 0°C til til-bakeløpstemperaturen for systemet , hvorved der dannes et kompleks som så spaltes under dannelse av den ønskede 5-(4-fluorfenyl)-salicylsyre.

Fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes for å behandle inflammasjon ved å nedsette inflammasjonen og lindre smerten i slike sykdommer som rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gikt, smittsom arthritis og rheumatisk feber. Foreliggende fremgangsmåteforbind-elser har dessuten bedre styrke ved samme dosering enn lignende, tidligere kjente forbindelser og oppviser mindre bivirkninger.

Fremgangsmåteforbindelsene har også antipyretisk og analgetisk aktivitet, og anvendes på samme måte og i samme doser som når de anvendes ved behandling av inflammasjon som omtalt nedenfor.

Fremgangsmåteforbindelsene oppviser foruten en sterk antiinflammatorisk virkning en mindre forekomst av brekning (emesis effekt) enn 1ignende, tidligere kjente forbindelser gjør, særlig forbindelser av acetylsalicylsyretypen ("Aspirin"). Fremgangsmåteforbindelsene har et bedre terapeutisk forhold enn "Aspirin".

Behandlingen av inflammasjon utføres ved oral administrasjon til pasienter av fremgangsmåteforbindelsene, i en ikke-giftig farma-søytisk godtagbar bærer, fortrinnsvis i form av tabletter eller kapsler. Fremgangsmåteforbindelsene anvendes i en mengde fra 1 mg til l4o mg/kg legemsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 2 mg til ca. 70 mg pr. kg legemsvekt pr. dag og særlig fra 4 mg til IO mg/kg legemsvekt pr. dag. Den hurtigste og mest effektive antiinflammatoriske virkning fåes ved oral administrasjon av en dagsdose på fra ca. 4 fil 10 mg/kg pr. dag. Dosene må imidlertid selvsagt avpasses efter legens skjønn.

Forsøksmetoden ved hvilken den antiinflammatoriske aktivitet bestemmes, er ved fremgangsmåteforbindelsenes evne til å inhibere den vattersott som bevirkes ved injeksjon av et inflammtorisk (flogistisk) middel i vevet i foten av rotten. Grupper på 6 han-rotter (Sprague Dawley rase, 150 t 15 g) gies oralt forbindelsene som skal prøves 1 time før 0,1 ml av en 1%-ig suspensjon av carra-genin injiseres i fotsåleflaten av den høyre baklabb. Straks, og igjen 3 timer senere, måles volumet av foten ved dens fortrengning av kvikksølv, og dette registreres automatisk. Forskjellen mellom det første og sluttvolumet er et mål på den frembrakte vatersott. Forsøksforbindelsene ble suspendert eller oppløst i 0,5%-ig "Methocel", mens kontrolldyrene fikk bare "Methocel" . Et vanlig forsøk med 30 mg/kg og en gjentagelse pluss en dose på 90 mg/kg ble vanligvis gitt.

Ovenstående forsøksmetode er kjent for å korrelere med den antiinflammatoriske aktivitet i mennesker og er en standardprøve som anvendes for å bestemme antiinflammatorisk aktivitet. Denne korrelasjon oppvises av forbindelser kjent for å være klinisk aktive, innbefattende "Indocin", "Aspirin", "Butazolidin", "Tandearil", "Cortone", "Hydrocortone" og "Decadron". Forsøksresultatene for fremgangsmåteforbindelsene er sammenlignet med lignende forsøk ut-ført på de nærmeste av de tidligere kjente forbindelser som man har kunnet finne, nemlig 5- fenylsalicylsyre og de tilsvarende derivater derav beskrevet i U.S. patenter 2.744.916 og 3-123.543, og acetylsalicylsyre ("Aspirin"). Resultatene av disse forsøk er som følger:

Av ovenstående data fremgår at 2-hydroxy-5-fenylbenzoesyre gitt i en dose på 90 mg/kg tilnærmet svarer til virkningen av 2-hydroxy-5-(4<*->fluorfenyl)-benzoesyre i mindre enn 1/3 av denne dose. Generelt vil det sees at fremgangsmåteforbindelsene er sterkere ved lavere doser enn de tidligere kjente forbindelser.

I tillegg til ovenstående forsøk ble styrken av fremgangsmåteforbindelsene i forhold til den beste tidligere kjente forbindelse, nemlig 5-fenylsalicylsyre, bestemt nylig i rottefot-oedema-forsøk som en del av en multippelbestemmelse. Tre graderte doser av hver forbindelse ble administrert oralt til individuelle grupper på 6 rotter. Alle rotter ble gitt en intraplantar injeksjon av carra-geenan (0,1 ml av en 1%-ig suspensjon i den høyre baklabb) ca. 1 time efter at de fikk forsøksforbindelsene. 3 timer senere ble volumet av vatersottfoten målt ved en kvikksølv-fortrengningsmetode. Denne forsøksmetode er tilsvarende til den tidligere beskrevne.

Bestemmelsen ble gjentatt fire ganger da en av hensiktene med forsøket var å studere variasjonen fra dag til dag av bestemmelser av relativ styrke. For 2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre varierte de fire bestemmelser av relativ styrke fra 4,97 til 8.13) et forhold på 1,6 fra høyeste til laveste. 2-hydroxy-5-(4'-fluor- . fenylj-benzoesyre varierte fra 5,20 til 8,56, et forhold på 1,6, som for 2-acetoxy-5-(4'-fluorfenyl)-benzoesyre. Disse tall skiller seg imidlertid ikke vesentlig fra et forhold på 1,0, hvilket viser at forsøkene var homogene innen grensene for forsøksfeilen.

Tabell I viser det gjennomsnittlige fotvolum for hver av forbindelsene. Beregningene av relativ styrke og 95% konfidensgrenser (beregnet under anvendelse av Dunnett's t) er angitt i tabell II. De kombinerte beregninger av relativ styrke (d.v.s. forsøk 1-4) er også vist i denne tabell. Alle forsøk viste gyldige resultater (d.v.s. de var lineære og parallelle).

De følgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen:

Eks empe1 1

En blanding av 0,1 mol 5-aminosalicylsyre, 200 ml fluorbenzen

og 9,0 g isoamylnitrit oppvarmes på dampbad inntil en kraftig reaksjon med utvikling av gass begynner. Utviklingen får lov til å fortsette uten oppvarmning inntil den har stilnet, og blandingen oppvarmes så på dampbad i ytterligere 3 timer. Overskuddet av fluorbenzen fjernes i vakuum, og residuet kromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse av petroleum-bensin som elueringsmiddel, hvorved man får 5-(4-fluorfenyl)-salicylsyre.

Eksempel 2

En blanding av 0,1 mol 4-aminofluorbenzen, 50 g salicylsyre i 500 ml carbontetraklorid og 9,0 g isoamylnitrit oppvarmes på dampbad inntil en kraftig reaksjon med utvikling av gass begynner. utviklingen får lov til å fortsette uten oppvarmning inntil den har stilnet, og blandingen oppvarmes så på dampbad i ytterligere 3 timer. Overskudd av fluorbenzen og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet kromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse av petroleum-bensin som elueringsmiddel, hvorved man får 5-(4~fluorfenyl) -salicylsyre.

Eksempel 3

En blanding av 0,1 mol acetyl-5-aminosalicylsyre, 200 ml fluorbenzen °g 9,0 g isoamylnitrit oppvarmes på dampbad inntil en kraftig reaksjon med utvikling av gass begynner. Denne utvikling får lov til å fortsette uten oppvarmning inntil den er stilnet, og blandingen oppvarmes så på dampbad i ytterligere 3 timer. Overskuddet av fluorbenzen fjernes i vakuum, og residuet kromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse av petroleum-bensin som elueringsmiddel, hvorved man får acetyl-5-(4-fluorfenyl)-salicylsyre.

Eksempel 4

En blanding av 0,1 mol 4-aminofluorbenzen, 50 g acetylsalicylsyre i 500 ml carbontetraklorid og 9,0 g isoamylnitrit oppvarmes på dampbad inntil en kraftig reaksjon med utvikling av gass begynner. Denne utvikling får lov til å fortsette uten oppvarmning inntil den er stilnet, og blandingen oppvarmes så på dampbad i ytterligere 3 timer. Overskudd av fluorbenzen og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet kromatograferes på en silicagelkolonne under anvendelse av petroleum-bensin som elueringsmiddel hvorved man får acetyl-5-(4-fluor-

fenyl)-salicylsyre.

Eks empe1 5

Gjennom en tre-hullet gummipropp i halsen på en 1-liters kolbe inneholdende 125 g natriumnitrit anbringes en 250 ml langstilket dråpet rakt inneholdende 125 ml konsentrert salpetersyre. En trykk-luftsledning er forbundet med et T-rør, hvis ene side fører til toppen av dråpetrakten for å overvinne mott rykket av gassen, bg den annen side til en kvikksølvfelle som tjener som en bobleteller. Fellen forbindes med et rør som fører gjennom proppen i utviklings-kolben. Utløpsrøret fra kolben forbindes med et tørretårn pakket med 4- mesh calciumklorid.

I en 1-liters tre-halset kolbe anbringes 50 g 5-aminosalicylsyre, 250 ml iseddik og 125 ml eddiksyreanhydrid. Kolben oppvarmes på dampbad i ca. 1 time under leilighetsvis svingning, og den faste 5- aminosalicylsyre oppløses. Utløpsrøret fra tørretårnet forbindes med et rør som går gjennom proppen i en av kolbens halser og rager under overflaten av oppløsningen. Den midtre hals forsynes med en rører som føres gjennom en glycerolforsegling, og den tredje hals er forsynt med et calciumkloridrør. Kolben inneholdende den varme oppløsning neddykkes i et isbad, og oppløsningen omrøres for å felle acetanilidet som et fint pulver. Når blandingen er ved 5°C,

tillates salpetersyre å dryppe på natriumnitritet i utviklings-apparatet med en hastighet på 1-2 dråper pr. sekund. Trykkluften innstilles slik at der ikke unnviker noe nitrogenoxyd (som går over til brunt nitrogendioxyd når det kommer i kontakt med luft) fra calciumklorid-utløpsrøret, idet hastigheten varierer fra en til tre bobler pr. sekund gjennom kvikksølvfellen. Tilsetningen av salpetersyre tilsettes inntil alt hvitt acetanilid går over i den mørke-grønne oppløsning (45 - 60 minutter), og nitrogenoxyddamper føres så igjennom i ytterligere 15 minutter.

Oppløsningen av nitrosoforbindelsen helles i 1,5 liter isvann i en 5-liters skilletrakt. Det lysebrune residuum som utskilles, ekstraheres straks med 1,5 1 thiofenfri fluorbenzen. Vannskiktet fraskilles og ekstraheres med ytterligere 500 ml fluorbenzen, og ekstraktene forenes i den store skilletrakt og vaskes to ganger med 1,5 1 isvann og til slutt med 1 liter koldt 2%-ig natriumhydroxyd. Fluorbenzenskiktet fraskilles forsiktig og helles i et tre-liters begerglass inneholdende 75 g vannfritt natriumsulfat og 50 g vannfritt natriumcarbonat. Volumet av den klare lysegule oppløsning bringes opp til 2,5 1 ved tilsetning av benzen, og blandingen omrøres for å holde saltene suspendert i oppløsningen. I løpet av noen få minutter begynner utvikling av nitrogen og carbondioxyd og blir stadig kraftigere i løpet av den første time. Oppløsningen omrøres i ca. 6 timer og får så stå i ytterligere ca. 8 timer., Efter denne tid er oppløsningen mørkebrun av farve.

Den filtrerte oppløsning anbringes i en 5-liters kolbe og fluorbenzenet fjernes ved destillasjon på dampbad, idet nedsatt trykk er nødvendig mot slutten for å bringe volumet ned til ca. 75 ml. Residuet overføres til en 125 ml Claisen-kolbe, og efter en foreløpig fjernelse av fluorbenzen isoleres 5-(4-fluorfenyl)-salicylsyre ved kromatografi.

Eksempel 6

0,1 mol acetyl-5-bromsalicylsyre og 0,1 mol p-bromfluorbenzen ble oppvarmet sammen i et forseglet rør ved 150°C med 20 g kobber-bronse. Ekst raksjon av produktet med ether og påfølgende kromato-graf i ga acetyl-5-(4-fluorfenyl)-salicylsyre.

Ved anvendelse av kalium-5-bromsalicylat istedenfor 5-brom-salicylsyre, og ved anvendelse av dimethylformamid som oppløsnings-middel, fikk man 5-(4~fluorfenyl)-salicylsyre.

Eksempel 7

0,1 mol acetylsalicylsyre og 0,1 mol fluorbenzen, 0,02 mol palladiumklorid (PdCl2), 5,0 g natriumklorid, 0,15 mol natriumacetat og 50 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 10 timer. Palladium-metall ble fjernet ved filtrering, filtratet ble fortynnet med 150 ml vann og ekstrahert med 1 liter ether. Acety!-5-(4-fluorfenyl)-salicylsyren ble isolert ved kromatografi.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive forbindelser av den generelle formel:

hvor A er hydrogen eller acetyl, karakterisert ved at a) en forbindelse av den generelle formel:

hvor R<*> er hydrogen eller X>hvor X er 3,3-dialkyltriazeno, diazo, diazoniumhydroxyd, brom, jod, carboperoxy, diazotato eller acylnitrosamino, kobles med en forbindelse av den generelle formel:

hvor A er som ovenfor angitt, og R" er hydrogen eller X, hvor X er som ovenfor angitt, med det forbehold at R' og R" ikke begge er hydrogen, eller b) en forbindelse av den generelle formel:

hvor A er som ovenfor angitt, og X"*" er 3>3-dialkyltriazeno, diazo, brom, jod, carboperoxy, diazotato eller acylnitrosamino, overføres til et fritt radikal i nærvær av fluorbenzen, eller c) en forbindelse av formelen:

hvor X''" er som ovenfor angitt, overføres til et fritt radikal i nærvær av en salicylsyreforbindelse av den generelle formel:

hvor A er som ovenfor angitt,.eller d) en forbindelse av den generelle formel:

hvor A er som ovenfor, angitt, og X 2 er brom, klor, jod, mesyl, tosyl, diazo eller thiocyano, omsettes med en forbindelse av den generelle formel:

hvor X p er som ovenfor angitt, i nærvær av et metall, eller e) en forbindelse av den generelle formel:

hvor A er som ovenfor angitt, og Z er klor, brom, jod, mesyl, tosyl, diazo, thiocyano, metall eller metallsalt, omsettes med en forbindelse av den generelle formel:

hvor Y er som ovenfor angitt for Z, idet reaksjonene under a) - e) eventuelt utfores i nærvær av acetylioner, eller f) for fremstilling av acetyl-5-(4-fluorfenyl)-salicylsyre omsettes acetylsalisylsyre og fluorbenzen i nærvær av et metallsalt hvorved det dannede acylsalicylsyre fri radial kobles med det dannede 4-fluorfenyl fri radikal.