DE1793115A1 - Neue Triazenderivate - Google Patents
Neue TriazenderivateInfo
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- DE1793115A1 DE1793115A1 DE19681793115 DE1793115A DE1793115A1 DE 1793115 A1 DE1793115 A1 DE 1793115A1 DE 19681793115 DE19681793115 DE 19681793115 DE 1793115 A DE1793115 A DE 1793115A DE 1793115 A1 DE1793115 A1 DE 1793115A1
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- acid
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- alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B43/00—Preparation of azo dyes from other azo compounds
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
FARBENFABRIKEN BAYER a6793115
LEVERKUSEN- Hayerwcrk
Pttent-Abteilung
V2. Rug. 1SG3
Gegcnotand der Erfindimg Bind neue, in den Phenylkeraen gegebenenfallo
substituierte Mono- und biß-dialkyl-triazene,
Verfahren zu deren Herstellung nowie die Verwendung der
neuen Verbindungen (I) zur Tumorbekämpfuag. Sie entsprochen
der Porssel:
'λ x. /p\
(D
die Reste
R
R bis Rp gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzon
können und für Wasseretoff, Halogen, eine gege*bßnenfallü
oubotitulerte Alkyl-, Alkoxy-, Mercaptoalkyl-, SuIfoxyalkylodt*r
Sulfonylalkylgruppa otehen, weiterhin
aber auch liitroy Cyano, -0-)CH2)n COOY, -(CH?)a COOY,
-Q-(On2)n COiT (R1 )2, -(CHg)n CON (R1 )2 liedoutön können,
Y/oboi
Y WaBöerntoff, Alkyl oder dao Kation oinor physiologisch
verträglichen Buße bodautot,
η ZHv eine ganze Zahl von 0-5 steht und
:! P» "*.. · i 9 1 7
BAD ORIGINAL
R1 einen aliphatischen Rest bedeutet, die Reste
1 5
R bis R auch für eine Carbonester-, Sulfonsäuren,
Sulfonsäureester-, Sulfonsäureamid- oder eine
Acylgruppe stehen können und wobei λ
R auch eine in p-3teilung befindliche -N=H-H n
Gruppe sein kann, wobei
R und R für gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls
eine Doppelbindung enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkylreste stehen und
X für eine direkte C-C-Bindung, CO, Schwefel, Sauerstoff,
Sulfoxyd, Sulfonyl, Azo, eine gegebenenfalls substituierte Methylen-, Äthylen-, Äthangruppierung
oder den Acotylenrest steht.
Diese neuen Triazenderivate zeichnen sich durch stark:
selektiv zellschädigende Wirkung auf Tumorzellen aus.
I ■
Es ist bereits bekannt, dab 1-Phenyl-3f3-dimethyl-triazen
der Formel
-N=N-N
gegen das Mäuse-Sarkom 180 wirksam ist (Proc.Soc.exper. Biol. Med. 90, 434 (1955)).
Die neuartigen, in den Phenylkernen gegebenenfalls substituierten
Triazene werden erhalten, v/enn man aromatische Amino der allgemeinen Formel
worin die Reste
15
R bis R und X die vorgenannte Bedeutung "besitzen, Jedoch
R bis R und X die vorgenannte Bedeutung "besitzen, Jedoch
R statt des Triazenrests einein p-Stellung befindliche
NHg-Gruppe darstellen kann,
in v.'ässrig-f-saurer lösung diazotiert und mit einem sekundären
Amin der Formel
H N
R und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt. "
Als Kationen physiologisch verträglicher Basen seien diejenigen der Alkalimetalle (vorzugsweise Natrium, Kalium),
der Erdalkalimetalle (vorzugsweise Calcium) sowie von primären, sekundären und tertiären Aminen genannt, wie
sie üblicher Weise in pharmazeutischen Zubereitungen zwecks
Verbesserung der Iiöslichkeit von Wirkstoffen mit sauer
reagierenden Gruppen Verwendung finden.
le A IUiIL - 3 ..
' * BAD ORIGINAL
109886/1917.
Bevorzugte derartige Amine sind in vorliegendem Fall Dolche, die zusätzlich noch eine OH-ßruppe aufweisen,
d.h. die bekannten Aminoalkohole, mit biß zu insgesamt 3 C-Atomen.
PUr den Fall, daß R bis Ir Alkylreste, darstellen, enthalten
diese bis zu 4, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
Die Alkylreste können geradkettig und ggf. versweigt sein..
Als Substituenten dee Alkylrestes seien Hydroxy, Halogene
(Chlor, Brom, Jod), NH2» Mono.—- Bowie Dialkylamino mit
bis zu vier Kohlenstoffatomen ..pro·;JLlkylrest- genannt, wobei
2 Alkylreste gemeinsam auch Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrig)
sein können, welches im Fall des 6-Rings als weiteres Heteroatom noch Sauerstoff, Schwefel, sowie eine niedere
N-Alkylgruppe enthalten kann.
Als Hälogenatome (R bis R-*) Beinen vorzugsweise Chlor,
Brom, Jod genannt; die Alkoxy-, Merkaptoalkyl-, SuIfoxylalkyl-,
Sulfaqylalkyl und Acylreste enthalten bis zu vier,
vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. v
Als Substituenten dieser Reste olnd Hydroxy und Halogene "
(s.o.) bevorzugt. Stellen R' bis R^ Oxycarbonsäurealkylester
(~O-(CH2)n CO2R'), Alkylcarboxyalkylester (-(0H2)m
Ie A 11 652 - 4 - ·
109886/1917.
) dar, bo ßiiid η und m
1 Tjsw. Hull und H1 (aliphatisch) enthält bio au-Bßchs
Eohlenntoffatono, v/oboi dor aliphatiooho Root gegebenenfalls
durch Hydroxy, Halogen (Chlor, Brom, Jod) NH2, Mono- sowie Dialkylamino-G-ruppen mit bis zu vier
Kohlenstoffatomen pro Alkylrest, substituiert ist, wo-,
bei zwei Alkylreste auch Bestandteil eines heterocyclischen Ringsystems (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrig) sein können,
welches im Falle des 6-Rings als weiteres Heteroatom
noch Sauerstoff, Schwefel, sowie eine niedere N-Alkylgruppe
enthalten kann.
Aliphatische Reste R1 sW geradkettlge oder verzweigte
Alkylreste mit bi3 zu 6, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen, wobei cycloaliphatische Reste Vorzugs-,
weise 5 oder 6 C-Atome im Ring enthalten.
Enthält R1 bis R^ eine Carbonamid oder SuIfonamid-Gruppe,
so kann es sich um primäre, sekundäre und tertiäre Amide handeln. Die Alkyreste der Amide enthalten bis zu vier,
vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom; sie können geradkettig und gegebenenfalls verzweigt sein, wobei 2 Alkylreste gemeinsam
auch Bestand eines heterocyclischen Ringsystems (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrig) sein können.
er η
Die Alkylgruppen (R und R) enthalten im allgemeinen bis zu vier, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom. Als Halogen-
f> 7
atome kommen die vorgenannten in Betracht. R und R können
gleich oder verschieden sein«
■-C—,—C—, oder —Q—G— Gruppe
έ ζ
—.Q G
Stellt X eine —ι
dar, so können Z und Z1
für gleiche oder verschiedene Reste stehen, wie für Wasserstoff, Alkyl, Cyan, Hydroxyl, Carboxyl, Halogen
(Chlor, Brom, Jod), wobei die Alkylreste bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls durch
Halogen (Cl, Br, J), Cyan, Hydroxy- oder Carboxyl-Gruppen
subatitutiert sind.
Bevorzugte neue Verbindungen sind die dpr allgemeinen
formel
>6
-S=H »
worin
R6 und R7
für gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende Alkylreoie mit bie zvl
vier Kohlenstoffatomen stehen,
A und A1 '
für gleiche oder verschiedene Reste, wie Wasserstoff, Alkoxy mit bis zu vier, vorzugsweise einem Kohlen~
stoffatorn, sowie die Gruppe -0-OHg 0OQY steht, wobei
Y Wasserstoff, Natrium, Kalium, Kaialum oder ein
primäres, sekundäres oder tertiäres Anmoniumion auf . Basis Äthanolamin, Diäthanolamin» Methylglucamin,
2-Amino-2-methylpropanol~(l), 2-Affiino-2~methyl-propandiol-(1,3),2-Amino-2-hydroxymethyl-propandiol-(1,3)
bedeutet, !09888/1917
Lo A 11 652
BAO ORIGINAL
X eine direkte C-C Bindung, ein Methylen-, Carbonyl-,
Sulfonyl-, Azo-, Äthylen- und Acetyleiirest sein kann
und r
B V/aßserstoff oder —H=H—N^ ,, bedeutet.
1 . R'
A und A stehen bevorzugt in Nachbarstellung zur Triazen-
gruppierung.
Die Herstellung der neuen Verbindungen sei an dem folgenden Beispiel erläutert:
+ Dimethylamin
AIo für das Verfahren Verwendung findende aromatische
Amine seien z.B. genannt:·
4-Amino-4-Amino-4-Amino·
4-Amino-4-Amino-4-Amino 4-Amino-4-Amino·
Lß/» 11 (
4'-oxyeDQigsäure-2f-oxye3Big8äure-3'-oxyeDoigsäure-
2 -oxyessigsäure-
3 -oxyessigsäure-4'-oxyessigsäure-2l-oxyesßigsäuro-2
-oxyesGigsäure·
•diphenylketon 'diphenylke t on ■diphenylketon ■diphenylketon
•diphenylketon 'äthyleoter-diphenylketon •äthylenter-diphenylketon
•äthylester-dipheny!keton
'j λ
109886/1917
~, 7 —
4-Amino~2 -methylmerkapto-diphenylketon
4-Amino-2 -methylsulfonyl-diphenylketon
4-Amino-«4'-methylsulfonyl~diphenylketon
4~Amino-4 ' -methyl ~diphenylketon
4~Amino-4' -carboxy■diphenylketon^
4~Amino~4'~raethylmerkapto-diphenylketon
4~Amino-4 '-raethylaulfoisyl-diphenylketon
4-Ainino-2 -chlor — -diphenylketon
4-AmInO^1-sulfonainid-diphenylketon
4-Amino~3 -chlor -diphenylketon
4-Amino~2i5-dichlor diphenylketon
4~Amino-2 -brom diphenylketon
4~Aminor4'~(ß-diäthylaminoäthoxy)-diphenylketon
4~Amino-2'-(ß~diäthylaminoäthoxy)-diphenylketon
4-Araino-2 ~(ß-diäthylaminoäthoxy)~diphenylketon
4-Amino-3 -(ß-diäthylaiüinoäthoxy)-diphenylketon
4,4'-Diamino-diphenylketon
414'-Diamino-2,2'-dioxyessigoaure-diphenylketon
" 4t4l-Diamino-3»5l-dioxyesöigBäure-diphenylketon
.4,4 '-Diamino-3,3'-dimethoxy '■—diphenylketon .,,
414'-Diamino-3,3'-dioxyessigßäureäthyleBter-diph^nylketon
4~Araino-4'~carbäthoxy-diphenylketon
4-Amino-'4 '-acetyl diphenylketon :
4-Amiho~4'-cyano -diphenylketon
4-Araino-2 -eulfoneaure-diphenylketon
4-Ainino~4'-öulfonoäure-diphenylketon ; ^
4 ,4 '~Ρίαπι1ηο·-·3|3'-ΰνι1ίonsäure-diphenylketon
. ; ßAD ORIGINAL
4,4*-Diaraino-2,2f-sulfonsUure-diphenylk©ton
4-Amino-2-methyl~diphenylketon 4-Amino~4' -me thyl"di2)hen3rlketon
3-Amino-6 -mothyl-diphenylketon ■
4τΑΐηίηο~5 -brom-diphenylketon
4~Amino-5 -chlor-diplianylketon
4-Amino-3 -methoxy-4l-oxyessigsäurG-dlphenylketon
^-Amino-i-oxyesBigsaure-diphenylsulfon
4-Ainino-3-methoxy-4'-oxyeosigsäure-diphenylnulfon
4-Amino~2-methoxy-2'-oxyeesigsäure-diphenylßulfon
4-Amino~2-oxyeß3igsäure~dIphenylßulfon
4~Amino-4'-oxyessigsäure-diphenylöulfon
4-Amino-2'-oxyesBigsäure-diphenylsulfon
4-Araino-2 -methyl-diphenylsulfon
4"-Amino~2-methyl-4!-oxyossigsaure-diphenylDulfon
4~Amino-2-(ß-diäthylaminoäthoxy)-diphenyloiilfon
4-Amino-4' -(ß~d.läthylaminoäthoxy)-diphenyl oxilf on
4 ,4 !-Diainino-3,3' -dioxyessigsaure-diphenylaulf on
4»4'~Mamino-2,2'-dioxycssigsäure-diphenylaulfon
4,4f~Diamino-3 1 3'-dimethoxy-diphenylBulfon
4,4'-Diamino-3,3'-dime thyl-diphenylaulfon
4~Amino-2'~oxyeöaigsäure-3-methyl-diphenylsulfon
4-Aniino-4'-oxyeösigsäure-2l-methyl-3l-brom-5f-isopropyl-
diphenylsulfon
4-Ainino-2,6-dijod~4•-oxyessigoäurG-diphenylßulfon
4-Araino-3'f5'-diraethoxy~diphenylsulfon
4~Amino~3' ,^'-clioxyeosigBäure-diph&nylsuliOn
4~Ar)iino-2'-raethyl-3' ,5!-dibrom-4 '-oxyeBsigaäure-diplienyl-
otilfon
3, '5 '~U-t?/mino-4,4 '••fUoxyeiin.i.csliuvfi-di.pheinylnulion
109886/1917 1,0 A 1 ! 65Ü - 9 - BAD 0R1G1NAU
414 · ~Diamino-3»3' ~disulfonoäure-diphenylßulfon
4-AmIno-4'-sulfonsäure-diphonylsulfon
4-Amino~2-8Ulfonsäure-diphenylsulfon
4,4'-Diamino-3,3'-disulfosnäureamid-disulfon
4-Amino-4'-oxyessigsäure-biphenyl
4-Amino-2t~oxyeBsigsäure-biphenyl
4-Amino-2-oxyessigsäure-biphenyl 4-Amino-2~(ß-diäthylaminoäthoxy)~biphenyl
4-Amino-4!-(ß-diäthylarainoäthoxy)-diphenyl
4,4'-Diamino-biphenyl 4,4*-Diamino-2,2'-dinitro-biphenyl
4,4'-Diamino-3,5t 3',5'-tetrabrom-biphenyl
4-Amino-4'-chlor-biphenyl
4-Amino-4'-brom-biphenyl
4-Amino-4·-sulfonsäure-biphenyl
4-Amino-4'-sulfonsäureamid-biphenyl
4-Amino~3 -sulfonsäurearaid-biphenyl
4~Amino-3-methoxy~biphenyl
4-Amino-3-niethyl-biphenyl
4,4 *-Diamino-3,3'-disulfoneaure-biphenyl
.4,4'-Diaraino-3,3'-disulfoneäureamid-biphenyl
4,4 *-Diämino-2,2'-di sulfonßäureamid-biphenyl
414'-Diamino-2,2'-dioxyeseigBäure-biphenyl
4 f 4'-Diamino-2,2'-dime thoxy-biphenyl
4rAmino-4'-acetyl-biphenyl ■
Le A 11 652 -1U-
»■ 109886/1917' BAD
4~Ainino~2-oxyeosigsäure-8tilben
4-Ainino~3™oxyeBsigsäure-B tuben
4 ~Amino~2' ~oxyessigsäure~s tuben
4-Ainino-4 '-oxyessigsäure-s tuben
4~Amino-4'-sulfoncäure-ßtilben
4~Amino-2!-sulfon8äure-s tuben
4-Aiüino-3-sul.tonsäure-Btilben
4-Ajnino~3-sulfonsäurGamid-Btilben
4-Amino--3~methoxy~stilben
4-Amino~2-inetliyl-stilben
4-Amino-4"-inethoxy-Btilben
4-Amino-3~(ß'-ä.iäthylam.lnoäthoxy)-8tilben
4~Amino-4' -(ß~diäthylaminoäthoxy)-3 tuben
4-Amino-2~nitroaininoäthoxy-8tilben
4 f 4'~Diamino-3,31~oxyessigsäure~stllben
4 , 4·1 -Diamino-2,2' -oxyeoßigsäure-Btuben
4,4 t-Diamino~3,3'-raethoxy-stilben
4,4'-Diamino-2,2»-methoxy-stilben
4,4'-Diamino-3,3'~methyl-stilben
4,4l-Diamino-3,3!-(ß-äIätb.ylaminoäthoxy)-stilben . 4
f 4 !-Diamino~2,2 ·-( ß-diäthylaminoäthoxy )-s tuben
4,4'-Diamino-3,3'-disulfoncäure-stilben
4 »4 * -Diamino-3,3' -dißulf onBäureamid-B tuben
4,4l-Diamino-2,2l-disulfonsäux-eamid~stilben
1-(4-Aminophenyl)-1~äthyl-2-phenyl-2~äthyl-äthylen .
1-(4-Arainophenyl -3-oxyessigßäure)-1-äthyl-2-phenyl-2-
. äthyl-äthylen
1 0 9 8 8 fi / 1 ?ϊ ι 7
1~(4-Aminophenyl-3~oxyessigsäure)-1-ätnyl-2-(4~amino-
phenyl-3-oxyessigsäure)-2-äthyl-äthylen
4,4 »-Diamino-dihydrostuben
4,4*-Diamino-3,3'-dioxyesßigsäure-dihydrostilben
4~Amiiio-3~oxye8sigsäure-dihydroötilben
4|4'-Diamino-di-bromstilben
4,4'-Diamino-3,3'-dioxyessigsäure-'dibromBtilben
4,4!-Diamino-3,3'dioxyessigsaure-diathyldihydrostilben
^ 4,4'-Diamino-tolan ("Tolan" =1,2~Diphenylacetylen)
4,4'-Diamino-3,3'-dioxyessigßäure-tolan
4,4'-Diamino-2,2♦-dioxyesüigsäure-tolan
4,4f-Diamino-3,3'-dimethoxy-tolan
4,4'-Diamino-3,3'-disulfonsäure-tolan
4,4'-Diamino-3,3'-dißulfonsäureamid-tolan
4,4-!Diamino-2,2'-disulfonsäure-tolan
4-Amino-tolan
4-Araino-3~oxyessigsäure-tolan 4-Amino~3-methoxy-tolan
4-Amino-4'-oxyessigeäure-tolan
4-Amino-2'-oxyessigsäure-tolan
4-Amino-4'-oxyeßsigsäure-azobenzol ^,;,
4~Amino-2'-oxyessigsäure-azobenzol 4-Ami.no-3-oxyessigsäure-azobenzol
4-Amino-3-metüoxy-4l-oxyesBigsäure~azobenzol
4-Amino-3-(ß-diäthylaminoäthoxy)-azobenzol
4-Amino-4'-(ß-diäthylaminoäthoxy)-ai5obenzol
4-Amino-4'-sulfonsäure-azobenzol
• 4-Αΐη1ηο~Ί '-oulf oneäuroamid-azobenKol
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; :2$El - 12 -
4~Amino-2~nitro-4'~sulfonsaure-azobenzol
4-Amino-2t-methyl~4-oxyesaigsäure~azobcnzol
4-Amino-2-chlor-2 'aminoaeetyl-4 '-inethoxy-5-methyl-
azobenzol
4-Ainino-2-methoxy~4'-nitro-azobenzol
4-Amino-2,4'-disulfonsäure-azobenzol
4~Amino--3,5-dibrom~azobenzol
4-Ainino-4 '-methyl-azobenzol
4~Amino-3,5-diinethyl -azobenzol
4-Amino-2~sulfonsäure~41-nitrol-azobenzol
4-Amino-2!~oxyessigsäure-3! ,5'-dibrom-azobenzol
4-Amino~4'-oxyesBigsäure-3»5'-dibrom-azobenzol
4-Amino-2'-oxyessigsäure-4',6'-dibroin-azobensol
4~Amino-4f-fluor-3-nitro-azobenzol
4~Aiüino~4 t-oxye3sigaäure-3~nitro -azobenzol
4-Amino-2'-oxyess.igsäure-3!-actyl-5-nitro-azobenzol
4-Amino-2l-nitro-4'methylsulfonyl-azobeüzol
4 »4'-Diamino-3,3'dioxyessigsäure-azobenzol
4,4'-Diamino-3,3'-dimethoxy-azobenzol
4,4f-Diamino-3,3'-(ß-diäthylaminoäthoxy)-azobenzol
4-Amino-diphenylmethan
4-Amino-3~oxyessigGäure-diphenylraethan
4-Amino-3~methoxy-diiJhenylmethan
4-Araino-3~inethoxy-4l~oxye8sigBäure~diphenylmethan
4~Amino-4'-oxyesoigsäure-diphenylrae than
4~Amino-4'-ouliOnsaure-diphenylmethan
4-Amino-3~sulionsäure~diphenyiinethan
4-Amino-dipheny.l-dichlormethan
4~AminO"3-oxyG£iß Lßuäure-cliphenyl-dichloi-nio than
4~Ajiiino-3~oxyüni;! &<</;\ιιν<:~ί\ i phenyl --d f.ir.r:' i.yl ru: thrui
1090ΠΠ/1917
...... , . BAD ORIGINAL
Als sekundäre Amine sej en beispielhaft genannt:
Diethylamin, Diäthylamin, DipropylaraintiJiisopropyl-amin,I}ffiuHyl-amin,
Dipentylainin, Methyl-äthyl-amin, Methyl-propylamin,
Methyl-butylamin, .Athyl-propylamin, rlthyl-butylamin, Ms-(2-dichloräthyl)-arain,
Bis-(2-dibroraäthyl)-amin.
Die aromatischen Amine werden in üblicher Weise in waseriger
Lösung durch Anwenlung von mindestens zwei Äquivalenten
Salzsäure pro Aminogruppe gelöst und durch !anzufügen
eines Äquivalents Natriumnitrit pro Aminogruppe in bekannter
Weise diazotiert. ·
ι Die Diazoniumsalzlösung läßt man dann vorzugsweise bei :
etwa -50C bis etwa + 200C zu einer wässrigen Lösung flieSen,
die mindestens ein Äquivalent eines sekundären Amins pro
Diazoniumgruppe und mindestens zwei Äquivalente einer hierfür gebräuchlichen Base (z.B. Soda) pro Diazoniuagruppe
enthält.
Die neuen Triazene zeigen beispielsweise beim echten Mammakrebs
der Ratte eine erheblich bessere cytostatische Wirkung als das bekannte 1-Fhenyl-3f5-dlmethyltriazen
(Proc.Soc.exper.3iol.Ked. 2£»484 (1955)) oder ähnliche einkernige
1-Aryl-3,3-dialkyltriazene, z.B.: t-Cp-Carboxyäthyl-.
phenyl)-3,3-dimethyltriazen. .
Le A 11 652 - 14 -
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung
der Technik dar.. Sie können vor allem gegen den malignen Mamma-Tumor eingesetzt v/erden.
Im allgemeinen hat ee sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen
von etwa 50 mg bis etwa 5000, vorzugsweise etwa 200 - 2000, mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag zur Erzielung v/irksamer
Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen,
und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber
auch aufgrund der Tierart und, deren individuellem Ver~ halten gegenüber dem Medikament bzv/. der Art von dessen
Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen
ausreichend Bein, mit weniger als der vorgenannten Menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere
Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrer
Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin 1st der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
DieOhemotherapeutika können entweder als Bolche oder aber " '
in kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur
Le A 11 G52 - 15 -
109886/1917
BAD ORIGINAL
Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination
mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen,
Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel .oder Füllstoffe,
ein steriles wässriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen.Selbstverständlich
können die für eine orale Verabreichung in Betracht ^ kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und
ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von
etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent dor Gesamtmischung vorhanden
Bein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungßspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat
zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen,
und Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelantine- und dergleichen,
enthalten. Weiterhin können GleitmitteV^'ie Magneßiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
aiitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder
Elixieren, die für orale Anwendung gedacht Bind,, kann der Wirk
stoff mit verschiedenen Geechmacksaufbesserern, Farbstoffen,
Bmulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie
AJLf1S* 109886|^t917
Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und ähnlichen
derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen verwendet werden.
Pur den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der
Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglyeol
oder N, N-DimethjO. formamid eingesetzt werden, ebenso
wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wässrige Lösungen sollten im Bedarfsfälle
in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiter-· hin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz M
der erforderlichen Menge Salz oder Glukose isotonisch eingestellt
werden. Derartige wässrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperetoneale
Injektionen.
!Triazene mit basischen Gruppen im Molekül sind als Salze mit physiologisch verträglichen Säuren applizierbar, vs.B.:
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Weinsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, g
Acetursäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Naphtalindisulfonsäure-1,5,,
Salicylsäure, Benzoesäure, Milchsäure, 3-Hydroxy-naphthoesäure-2 , Zitronensäure, Essigsäure.
Verbindungen raitSäurefunktionen werden in Form ihrer Salze mit physiologisch vorträglichen Basen eingesetzt, s.B.:i
Le A 11 652 - 17 -
109886/1917 ^0 0R1GINAL
1thanolamin, Diäthanolamin, Methylglucamin, 2-Amino-2~
methyl-propanol-(1),2~Amino-2-methyl-propandiol~(i,3),2-Amino-2-hydroxymethyl-propandiol*-(1,3).
In allen Fällen der experimentellen Prüfung wurde der Einfluß
der Substanzen auf große, schnellwachsende, durch Benzidin induzierte, echte Hammakrebse untersucht. Dabei gilt die
Tumorgröße. als Maß für die Wirksamkeit der Verbindungen.
Die Abbildung 1 läßt das typische Wachstum eines unbehandelten
™ Mammakrebses erkennen. Abbildung 2 zeigt die optimale Wirkung
des bekannten 1-Phenyl-3,3-dimethyltria2en nach höchstmöglicher Dosierung. Die Abbildungen 3-18 geben beispielhaft
den Einfluß der neuen Verbindungen auf den gleichen Tumortyp wieder, wobei in keinem Falle so lange wie möglich behandelt
wurde, sondern in praktisch allen Fällen, noch große Therapiereserven
bestanden. Die Verbindungen sind nämlich allgemein überraschend wenig giftig. Die EDcq (Ratte, Haue) liegt bei
etwa 1ΌΟΟ bis 5000 mg / kg Körpergewicht. Die Wirksamkeit der
W erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist aus nachfolgenden
Abbildungen ersieht!. Die einzelnen Figuren zeigen folgendes:
Fig. 1: Die charakteristische Wachstumskurve eines unbehandelten,
durch Benzidin induzierten Mammakrebses der Ratte.
Fig. 2: Das bekannte 1-Fhenyl~3,3~dimethyltriazen.hat selbst
. nach höchstverträglicher Dosierung (s.o.) nur eine schwache * Hemmwirkung auf das Wachstum des durch 3enzidin induzierten
Mammakrebaee der Hatte.
109886/1917
Fig. 3i Einfluß dea subkutan applizierten 1,t' -/~B.is-(pfp'
(3,3-diäthyltriazen))Jf--diphenylBulfid auf das Wachstum des
durch Benzidin induzierten Mammakrebses der Ratte. (Beispiel 23)
Fig. 4: Einfluß subkutaner Gaben von 1,1l-^~"Bis-(p,pl-(3,3-dimothyl~tria25en)27-cliphcnylßulfon
auf das Wachstum des durch Benzidin induzierten Mammakrebses der Ratte. (Beispiel 1)
Tig. 5ϊ Einfluß sukutaner Gaben von 1,1'-£" ΒΐΒ-(ρ,ρ·-(3,3-α1-mothyltriazen))-7~tiphenylen
auf das V/achstum des durch Benzidin indizierten Mammakrebseß-der Ratte. (BeiBpiel 9)
Fig. 6; Wirkung einer sukutanen, einmaligen gutverträglichen
Dosis von 1,1 l-//~BiB-(p,pl-(3,3-diinGthyltriazen))#_7~'biphenylenm,mf~diglycolsäure
(gIb HatriuiaEßls) auf den
krebo dor Ratte (Beiopiol 26).
Fig. 7: Wirksamkeit des 1,1'-^"Bis (p.p'-O^
-biphenylen.o^'-dimothylbeim echten, durch Benzidin hervor- g
gerufenen Mamraakrobs der Ratte. (Beiopiel 14)
Fig. 8: Hemmung dee Mammakreböv/achsturns durch 1,1'
(3,3-dimethyltrlazen)27-'biphenylen-ofο'-dinitro-mjm1-dimethyl ·
Bubkutan. (BoiEpiol 10)
Fig..9: Wirksamkeit subkutaner Gaben von 1,1' /"Bis (ρ,ρ1-(3,3-dimethyltriazen))_7~'biphenylen-m,ml-diüarbonßäure
o,lß JNatriuinsßlz auf das Wachstum des benzidininduzlcrton Mamraakrebocs
der Ratte. (Boioriol 28) 109886/1917
Xe_AJ[IJiS?. - 19 - , ·
BAD ORIGINAL
Pig. 10: Wirkung des subkutan applizierten 1-/"p~(3»3-3>imethyltriazen)>_7~cliphenylketons
auf das Wachstum des echten
Mammakrebses der Ratte. (Beispiel 2)
Mammakrebses der Ratte. (Beispiel 2)
Pig. 11: Völlige Hemmung des Mammatumorwachsturne nach
subkutanen Gaben von 1,1'-/~Bis-(p,pf--(3,3--dimethyltriazen)27 -ßtilben.(Beispiel 7)
subkutanen Gaben von 1,1'-/~Bis-(p,pf--(3,3--dimethyltriazen)27 -ßtilben.(Beispiel 7)
Fig. 12: Einfluß von drei gutverträglichen, Bubkutanen
Injektionen von 1,1 '-/"Bis (p,p'-(3,3-diäthyltriazen))_7-Btil ben auf das Wachstum des Benzidin-Mammakrebses der Ratte.
(Beispiel 6)
Injektionen von 1,1 '-/"Bis (p,p'-(3,3-diäthyltriazen))_7-Btil ben auf das Wachstum des Benzidin-Mammakrebses der Ratte.
(Beispiel 6)
Pig. 13: Beeinflussung dos Mammatuinorwachoturns durch subkutane
Gaben vom 1,1l-/"Bis(p,pl-(3,3~dimethyltriazGn))i_7- .
azobenzol. (Beispiel 18)
azobenzol. (Beispiel 18)
Pig . 14: Hemmung des benzidininduzicrten Mammakrebses durch
1-/"p-(3,3~Dimethyltriazen}7~a2obenzol subkutan.(Beicpiel Ί9)
Pig. 15: Hemmung des Mammturaorwachsturns nach sukutanen Gaben
von 1,1'-/"Bis (p,p'-(3,3-dimethyltriazen)27-diphenyl-methan,
(Beispiel 20) ,
Pig. 16: Beeinflussung des benzidininduzierten Mammakrebses
der Ratte durch subkutane Gaben von 1,1t-/~Bis(p,pl-(3,3-dinte thyltriazen)27-diphenylketon. (Beiopiel 5) '
der Ratte durch subkutane Gaben von 1,1t-/~Bis(p,pl-(3,3-dinte thyltriazen)27-diphenylketon. (Beiopiel 5) '
Le A 11 652 - 20 -
109886/1917
»■
Fig. 17 Hemmung des Hammatumorv/aohsturns nach subkutanen
Gaben von 1~/~p~(3,3-'Mafchyltrlazen)7~diphenylketon.
4)
Lq Λ 11 6S2 - 21 -
. il
109866/1917
BaiBpiel.,1
74 g (o,3 Mol) 4»4l-DiaElno-diphv'.v.ylBiilfoii worden in 500 ml
Wasser und 75 ml 12 η Salss&?.?a g3löat uad 10 Miauten, unter
RÜhron zur Vervollständigung dor SalzbiLäcng auf 80° C erhitzt.
Anocalioßend wird dio Reaktioaaliisußo; nuf 0° C
beriuitergokühlt. Eai 0° C -5° C läßt sau dam* eine Lonung
von 21 β liatriumnitrit und 30 ml tfaouer cinlauion.
wird eine IfÖBung aus 100 g Soda, 300 ial tfaaocr und 42
einer ca. 4O5$igQn Dimöthylaiainlö3img bereitet, zu
dio Dictaoniumaalslüsuiig bei 0° C rasch getrpp.ft viird
o-(p j ρ · ~(3,3-D1&0thsyltriazoa)^7-ÖJ.yb,eB(ylßiiXf cn
der Porno1
sohoidot eich, kristallin auo, wird ebgosaagt uud an fior
Luft gotrocJmot. Pp.: 198° C, aus Toluol-Analyse:
C16H20^O2SC360)
Borechnet: Έ 23,
Qofundon ϊ H 23t
Borechnet: Έ 23,
Qofundon ϊ H 23t
Zur Horstollung dor in der nacafolgcnden fabello 1 aufgeführten orf indungfigemäßan Vorbindungen, w&noetL die catep^o
ohendon ar oma t lochen Anina mit doa eugehöri^cn sclaiadärcn.
aliphatic c hon Amino η, wi« im oinüeliiÄa Ia
angegeben, «aagesetat
Fallen dio ΤτΙϋΖϊ&ΐ) &Ic Ul^ na, »o vsnäöa nie alt Ώο-thyIciächloriö
ortreiiiert, M* m^sstteVam Wmm n&eft Warne
s A „11 652 - 3B8 -
OUlfat cetr-oclaict iina dae Mothylenchlorid wird abdoatilliei't.
In don moisten Killen krlotalllcieren die Verbindungen eofort,
Von allen erfiiidimgsgeraäßen Verbindungen oind Eernreßonanz-
und IIl~Spoktren aufgenommen worden. Die Spelrtren otiramen
in allen Fällen Kit der angenommenen Struktur gut überein.
Vcrbindiing der Porisel
41.;. MT 16ν61 16,5
3 (CH5)2IT-K=Ii-^^-CO-/=VH=Ii-lf(CH5)2 158 H" 25,93 26,01
Nicht do-
ßtillior- IT 14,95 14,5 "bares rotes
Öl
142 H 16,75 16,3
C2H5
112 1Ϊ 22,23 22,05
T=Ii-Ii(CH3)2 198 H 26,11 25,52
La A 11 652
- 23 -
109886/1917
BA0
Bsi- YerMndtmg dor Formal
Fp: 0O
Ij or
U7 K 25,92 25,75
172 I 28,4 27,06
10
257 K 27,15 27^47
11 26,5 25,9
Cl
12 (CH3) 2H
il
-H-IT-B (OHj)
123 H 19,41 19,49 Ol 32,72 31,91
13
14
CH
3 CH3
85 H 25,91 25,65
15
45 . H 26,92 2$,56
102 ST 25,61 25,12
109886/1917
K* A- 11 €52
O1
72 H 15.2 12,5?
18 (CH^)
214 ΪΤ 34,61 34,63
125 Ii 27,61 26,87
20 (.0ΙΙ5)?ΙΓ-ϊΓ*ΣΓ-^Λ-σπ2-^^.Π«ΙΓ·.1ί(0Π5)2 87 IT 27,12 26,58
89 Ii 24,81 24,32
22 (CH3)2-H-lT»^4^S02-^~>ireir™lT(0H5)2 189 IT 23,32 22,87
ί
O2R5
H 21,83 22,01
24 (CfiJ^i^^T-O-—'-—Ό-Π:ίΜί(0ΙΙ,)
OHO OCII
OH3O
OCII
175 N 23,61 22,95
o.cn- 17,32 16,07
117 W 12,31 12,03
109886/1917
A 11
- 25 -
©AD
Zu oißer lösung von 36 g (0,1 KoI) 4f4f-»l>i&w!no~biphGHyiea~
3»3'-bie-glycoXoäure., Di-Na SaXjs, Jn 200 »X tfssaor XSiIt »an bei
O0O 55 ml 12 η Salssämro hic.su tropf (ja. AnöoliXießcnd v«|.rd
0° bis 50O eine Lößuag von 14,6 g Eatriu^iteit i» ZO öX Waooer
^«getropft. Bio eo hc-r^öBtollt® JBiasoiiiffiSßeXzliisuiig XUB1; rcan
(ianii rarjoh zu eiaer Lociung von 24 g Söde.f 20 g einor etiis
40(,vigen wiiiiorigoQ DiiiothylamiiLlösuiig uad 5^3 WX Vüeeer bei
O0X »utroßf OE. Bio lieaktioaGiiiPßUmig vili^ ton» SW?
2D Hinut&ti bsi
rührt und aneohXieße&d iüit 250 iaX oi»ßir etwa 50f4ß&a I Xaugo
rührt und aneohXieße&d iüit 250 iaX oi»ßir etwa 50f4ß&a I Xaugo
Döü Rcaktionopi?odukt Bohelclöt qicti fcrißtEllltÄ &b und-Wird
r w»d !WPlXu»g ia
mit koni5öiitj?ierter IlötroaXäege ^
3»5-
der
wird abgelaugt und mit heißen Alkohol
a2 (488) Bei?. W 17,22. Oef. H 1§
9t44 Saft Ka 9,Q3
/111
ζτ-
Zur Hern teilung dsr in der nachfolgenden Tabelle 2 aufße-..
führten Verbindungen wurden die entsprechenden Natriumcalae
der aromatiechen Amine mit den entsprechenden sekundären
aliphatischen Aminen, wie im Einzelnen im obigen Beispiel 2 angegeben, uragenetst.
Boiopiol
Verbindung der Formel
Analyse
Bär.
uei.
OCH2CO2Na
OCK2CO2ITa
N 15,45 15,00 Na 8,47 8,78
-H^i-K (CH,)
5
5
CO2Ha CO2ITa
N 19,6
Ha 10,75
Ha 10,75
18,98 10,49
C0-(v Λ-Η=Η~Η(0Ηχ).
H 12,00
Ha 6,6
Ha 6,6
11,67 7,13
30 KaOOO-CH9-O-/"^ -CO-
H ' 12,OO 11,93
Ha 6,6 7,03
JL52
- 27 -
109886/1917
ι ι
BAD ORIGINAL
Das nach Beiopiel 26 hergestellte NatriutBßalz wird in Wasser
gelöst und das Kalsiumsala dei· Forael
W durch Verßetzön mit einer konzentrierten KalziumchlorialÖBung
auögefällg und abgesaugt.;
C20H22Ca H606(482) Ber. N 17,45 Gef. H 17,18
Bor. Ca 8,51 Gef. Ca 8,19
Das nach dem Beispiel 30 hergestellte ITatriumsalz wird in
Wasser gelöst und das KalEiumeals der Formel
Ca O-CG-
■"
durch Zusetzen einer konzentrierton KalEiuiackloridlösung ausgefällt
und abgesaugt.
C1 .,H1 ^CaIUCK(346) Ber. N 12,12 Gef. H 1,97
Λ[ lb * 4 Ber. Ca 5,88- Gef. N 5,59
Ie A 11 562 - 28 -
109886/1917
BAD ORIGINAi.
Beispiel 33 3Λ
Daß nach Beiepiel 30 bergeatellte Natriurasalz v/ird in Waoser
golöfit. Nach dem Aneäuern mit Eioessig scheidet Dich dio
Säure der Formel
fcriotaJ.lin auo. Sie v/ird abgesaugt und an der Luft getrocknet,
öclißip.i 1500C
C17H1 ,.1T7O., (327) Ber. H 12,85 Gef. N 12,60
-29- BADORlGfNAL
10988έΐ/ ΙΊΙ7
Claims (25)
- Patentanspruchs ^dlο Reste5
R bis R gleiche odor verschied«η« Bedeutung besitzen können und für Wasserstoff, Halogen, eise gegöbenenfallo suba tituiarto Alkyl-, Alkoxy-, Mercaptoalfcyl-, SuIfoxyalkyl- oder SuIfonylalkylgruppe Btehon, woiternin aber auch Hitro, Cyano, -0-(CSi2) COOT, -(CSg)n CIOOI, -0-(0H2)n COIi (R1 )2» -(CH2)n Cm W)2 bvdoaton können, wobeiY V/aoGeratoff, Alkyl oder das Kation einer phyoiologioch verträglichen Baeo bedeutet,η für eine ganze Zahl von 0-5 steht wadR1 oinon aliphatischen Reot bedeutet, die ResteR bia R^ auch für ο ine Carbonestör-r, SuIf onoäur o~, Sulfonsäureester, Sulfonaäureamid- oder eino Acylgruppe αtoken können und woboiR auch eine in p-Steilung befindliche Gruppe sein kann, wobeic ηR und R' für gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende, gegebeneuf allο durch Halogen eubotituierto Alkylreöte stehen undX für eine direkte C-Ö-Bindimß, 00, Schwefel, Sauerotoff, SuIfoxyd, Sulfonyl, Azo, eiae gegebanenfalla subDtituiorto Ilothylen-, Äthylen-, Äthangruppiorung oder den Acobylonrofjt oteht.Li -V i! fr>;' - 30 - BADORJGINAl - 2. Triasenderivate der FormelR6 mid R7für gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende Alkylrcate mit bis zu vier Kohlenstoffatomen stehen,A und Afür gleiche oder verechiedene Roste, wie Wasserstoff, Alkoxy mit "biß su vior, vorzugoueise einem Kohlenstoffatom, sowie die Gruppe -O-CHg COOY otokt, wobeiY V/aoserotoff, Hatrium, Kalium, Kalzium oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amtaoniumion auf Basis Äthanolarain, Diäthanolamin, Kotliylglucainin, 2~Aiaino-2-iBethylpropanol-( 1), 2-Amino-2-methyl~propandiol-Oi5), 2-Amino-2-hydroxyiEothyl-propandiol-(1,3) bedeutet,X eine direkte C-C Bindung, ein llothylen-, Carbonyl-, Sulfonyl-, Azo-, Xthylen- und Acetylenrest oein kannB Waöeerstoff oder --K^=IT—H 7. bedeutet~~ R
- 3. Dio Verbindung 1-^"p-(3,3-Diiaeth.yltriazen27-diplienyll:otoii gemäß Anspruch 1. . ■Le A 11 6^2 - 31 -109886/1917 BAD
- 4. Die Vorbindung 1,1 t-/"*Biö(p,pf~(3*3~dimötbyltrIaaeri)27„-, diphenyllceton gemäß Anspruch 1*
- 5. Dio Verbindung 1-^"p-(3»3-Dimethyliriazen27-dipk©nylkoton~ p'-glycoleüure, sowie deren Salze mit physiolioh verträglichen Basen, geiaäß Anspruch 1.
- 6. Die Verbindung 1-^~p-(3,3-Dimothyltirla£;en27~aiph3n5<Lkotono1-glycolsäure, aov/ie deren Salze mit physiologisch vertrUg-r liehen Bacen.
- 7. Die Verbindung 1^*"p-(3,3-Diteethyltriason27754iphenylketonm-glycoloäure, eowio deren Salse mit physiologisch verträglichen Basen, gemäß Anspruch 1.
- 8. Die Verbindung 1,1 f~^""Bis(p,pf-(3»3-diiü«thyltria0cn)27-stuben, gemäß Anopruch 1.
- 9. Die Verbindung 1-^°"p-(3»3-*Diniothyltriä2en27-0tilben-pt~P glycolßäure, sowie deren Salue mit phyßiologioch vertrUglichen Baaen, gemäß Anspruch 1.
- 10. Die Vorbindung 1~^""p-(3,3-Dim©th'yltria5;6n27<-etilben-M-glycolsäure, aov/ie deren Salsso mit physiologiooh verträglichen Bauen, gemäß Anopruch 1.
- 11. Die Verbindung 1,1»-^" Bis (p,pf-(3,3-dimothyltriaBon)27.-otilben-m,m'-diglycolßäure, sov?rie deren Salse mit physiologisch verträglichen Bacon, gemäß Anspruch'!.,109886/1917Le λ" 15I-"δ52 - 32 -BAD ORIGINAL
- 12. Die Verbindung 1-^"p-(3»3-Dimöthyl fcriazen^-«-' obenzol gcmäß Anspruch 1.
- 13. Die Verbindung I , 1 '-/'Bis^p'-O,3,-dimethyl, tria^ azobensol, gemäß Anopruoh 1.
- 14. Die Verbiiidung 1,1 «-/"Bio (p>pl-(3,3-aiiaGthylfcr.iaKfm)27-ajsobonaol-mira'-diglycolnäure, sov/.le deren Salze mit phyeiologiech verträglichen Bancn,gemäß Anopruch 1.
- 15. Die Verbindung iglycolstäure, sowie deren ftilse mit phyöiolo^inch Basen, ßcmüß Anspruch I.
- 16. Mo Verbindung 1,1 f~</'"Bie(p,p'-(3,3~diLiethyltilaasn)27-biiihoiiylon-niiia'-diglycolrjilurG, oowio deron Salzo mit phyaio~ logißcl). vortrUftlichen Baocn, gemäß Anspruch 1.
- 17. Die VorbintUing i^pC^^-Diiaethyltriazen^blphonylenm· glycolfjäure, oov/ie doroa Salse mit phyoiologiech verträglichen Baoen* gemäß Aiiöpruch I.
- 18. Jliü Vecbindimg 1, 1 'biphenyl*-o, ο ' -ditio fchyl, gemäß Anepx-uch 1.
- 19. Die Vorbindung 1,1f-^""Bis(p,pl-(3,3-dimothyltriuzcn)27 dlph'juyloulfon, geraUß Aiifjpruch 1.10 9 8 8 6/1917BADΠ93115
- 20. Dio Vorbindung 1,1 l-/"*Bia(p,pt-.(3,3-äimethyltriaaen)27-diphonyleulfon-ra^'-diglycoloäurs, Dov/ie deren Salze alt physiologiach verträglichen Baeen, gemäß Anspruch 1,
- 21. Die Verbindung 1-/~p-(3,3-Diisethylti?ia!ieBj[7-dlplieaylQUlfon P^glycolsäure, sowie deren Salze mit pbyeioXogloeh vertragliehen Baaen, gemäß Anspruch 1.
- 22. Die Verbindung 1-^""p~(3»3-DiaothyltriaseB27-diphonylßulfoa la-glycolBäuro, eowie deren Salsa alt physiologisch liehen Basen, gemüß Anspruch 1.
- 23. Vcirv/endijjag von Tumorbeiciimpf URg.genä3 Anspruch 1 jsur
- 24* Verwendung von TriaaeMorivaten, gemäe Anspruch 1 nurBekämpfung des
- 25. Vorfahren zur Höre teilung neuer ¥ria»enderivato, dadurch gölconnaeichnet, daß man aromatioche Amine der allgemoinon Pomiol.Lo. A ,1.1 652- 34 -109888/BAD ORIGINALdie ReeteR1 biß R^ gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen künnen und für Wasserstoff, Halogen, eine gegebenenfalls substituiertο Alkyl-, Alkoxy-, llorcaptoalkyl-, SuIfoxyalkylodor SuIfonylalkylgruppe Btehen, v/eiterhin aber auch Hitro, Cyano, -0-(CH2)n COOY, -(CH2)n COOY, -0-(CH2)n COH (R* )2, -(CH"2)n COH (R1 )2 bedeuten können, vioboiWasserstoff, Alkyl oder das Kation einer physiologischverträglichen Base bedeutet, %η für eine ganze Zahl von 0-5 steht und .R1 einen aliphatischen Rest bedeutet, die ResteR bis R-* auch für eine Carbonoster-, Sulfonsäuren, SuIfontiäureestor-, SuIfonsäurecm!d- oder eine Acylgruppe otehen können und wobeiR auch eine in p-Stellung befindliche Amino-Gruppo sein kann undX für eino direkte C-C-Bindung, CO, Schwefel, Sauerstoff, SuIfoxyd, Sulfonyl, Azo, eine gegebenenfalls substituierte Methylen-, Äthylen-, A'thangruppicrung oder den Acetylenresli steht, "in wäßsrigeaurer Lösung diazotiert und mit einem sekundären Amin der ?ornol .,6Jn.worin ' ^^R^R und R' für gleiche oder verschieden», gegebenenfalls eino Doppelbindung enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen substituierte Alkylrestö Btehen,umsetzt. ^ 'Le A 11 652 - 35 -109886/1917Leerseite
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GB (1) | GB1282757A (de) |
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NL (1) | NL6911774A (de) |
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