DE1792742B2 - Unterstützende Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen. Ausscheidung aus: 1518205 - Google Patents

Unterstützende Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen. Ausscheidung aus: 1518205

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DE1792742B2 DE1792742A DE1792742A DE1792742B2 DE 1792742 B2 DE1792742 B2 DE 1792742B2 DE 1792742 A DE1792742 A DE 1792742A DE 1792742 A DE1792742 A DE 1792742A DE 1792742 B2 DE1792742 B2 DE 1792742B2
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Description

I 792
Aiitui\}dantien, Puffer, gelüste Stoffe zur isoionischen tinsielHmg der Lösung mit dem Blui, Dickungsmittel, Suspendiermittel, oder andere pharmazeutisch annehmbare Ziisäi/e enthält
In ilen folgenden Versuchen wird die Herstellung der wirksamen Verbindungen beschrieben.
Versuch 1
V:üc Lösung von 2.5 g /i-Meilu>.\y-,i-ketopropionakici:\d in 20 ml Äthanol wird zu einer heißen Lösung ^ on 4,55 g Thiosemicarbiizid mii einem Gemisch au.-, !0 ml Äthanol, 20 ml Wasser und zwei Tropfen knü.'entrierter Chlorwasserstoffsäure hinzuaeneben. Μ;!., laLU das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß
sieden und dann abkühlen. Das Meihoxymethylglyoxal-dithiosemicLMbazon IB.W. 234C6I) wird abfiltrierl, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisutiori aus wäßrigem Äthanol besitzt es einen Schmelzpunkt von 220 C lunter Zersetzung).
Die folgenden Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt. Alle Verbindungen schmelzen unter Zersetzung.
R1
R2—O—CH — C=NH-CS-NHR3
H- -C=NH-CS-NHR3
stich R; I
R'		 R-' Schmelzpunkt Lösungsmittel
C hei Umkri-iullisution
ch3 ; H i-C.,H7 218 Äthanol
C2H5 H H 299 wäßriges Äthanol
4 C2H5 H CH3 205 Äthanol
5 C1H5 CH, H 204 Wasser
6 C2H5 CH3 CH3 205 Äthanol
7 C2H5 ; CH3 i-C,H7 171 Äthanol
8 n-C3H7 < H H 248
9 n-C3H7 H CH3 200 Äthanol
IO n-C,H7 CH1 H 211,5 bis 212 wäßriges Äthanol
H n-C,H7 CH3 CH, 142 bis 144 Äthanol
12 J-C3H7 H H 248
13 i-Q,H, H CH3 208 bis 209 Äthanol
14 i-C3H7 CH, H 206 bis 207 wäßriges Äthanol
15 J-C3H7 CH3 CH3 148 bis 150,5 wäßriges Äthanol
16 CH3OCH2CH, H H 216
17 CH3OCH2CH" H CH3 195
!8 CH3OCH2CH2 CH3 H 218
19 CH3CC) H H 222 wäßriges Äthanol
20 CH3CO H CH3 192 Äthanol
21 CH3CO H J-C3H7 164 Äthanol
22 CH3CO CH3 H 216 wäßriges Äthanol
23 CH3CO CH3 CH3 186 Äthanol
24 C2H5CO H H 219
25 C2H5CO H CH3 179 Äthanol
26 C2H5CO CH3 H 202 wäßriges Äthanoi
27 C2H5CO CH3 CH3 179 Äthanol
28 n-C,H7C0 H H 216 bis 217
29 n-C,H7C0 H CH3 178 bis 180 wäßriges Äthanoi
30 1-C3H7CO H H 215
31 1-C3H7CO H CH, 175 Äthanol
32 1-C3H7CO CH, H 205.5 bis 206.5 wäßriges Äthano
33 i-C,H7C0 CH3 CH3 168 bis 170 wäßriges Äthano
34 U-C3H7CO CH, H 191 Äthanol
35 n-C.,H7C0 CH3 CH3 158 wäßriges Äthano
Das Zwischenprodukt /i-Aceloxy-o-ketopropionaldehyd wird zur Herstellung der Verbindungen i9. 20 und 21 verwendet. Es ist eine neue Verbindung, die aus Acrolein hergestellt wird und einen Siedepunkt von 80 bis 75 C/l 5 mm Hg besitzt.
Beispiel I
Es werden Tabletten von Äthoxymelhylglyoxal-di-(4-methylthiosemicarbazon) hergestellt, indem man 0,5 g der Verbindung in feinem Pulver mit Gelatine
792
in Alkohol und Wasser granuliert, 0.005 g Mauncsiumstearat als Schmiermittel zusei/l und das Gemisch sofort preßt.
Beispiel 2
Es werden Tabletten von Atho>.ymelhvlglK'\a!-di-(4-methylthiosemicarba/on) hergestellt, indem mar, die Verbindung mit einem VerdüniuingMiiiiiel (Lactose), einem Dispergiermittel (Stärke) und einem oberflächenaktiven Mittel (Polyoxyäthyion-Mirbilan-monolaurat) mischt. Das Gemisch wird mii 5.0".,IgCm Stärkeschläm granuliert, getrocknet, mit einem
742 \
Schmiermittel (Magnesiumsiearaii gemischt und geprci.'it.
Ätho\ymelhylgl\ci\al-di-(4-meth)-l-
thiiisemiciirba/onj u,25 g
Lactose 0,25 g
Stärke 0.05 g
Pi)lyoxyäth\ u-n-siirbitan-monolaurat 0.005 g
Magnesiumstearai 0.005 y
Die folgende Tabelle gibt die Anti-Turnorakiivitäi einiger wirksamer Dithiosemiearhazone wieder.
CHj H
CH, H
CHj
pTJ 		CH,
/-Ml
CHj
C2H,		 L Hj
H
CH, H
C2H5 CH1
C2H= CH.
n-CjH- H
n-CjH- II
n-C,H- CH-,
n-C,H- CHj
i-C,H- II
i-CjH- H
i-CjH- CH,
i-C,H- CH.,
CH1-O-CH2-CH2 H
CHj-O-CH2-CH2 H
CHj-O-CH2CH2 CH,
CH-CO H
CH1CO II
CH1CO CH,
CH1CO CH,
C2H5CO H
C2H5CO II
C2H5CO CHj
C2H5CO CHj
n-CjH-CO H
n-C,H7CO H
l-CjH-CO H
i-CjH-CO H
UC1H7CO CHj
UC1H-CO CH,
n-Cjfl-CO CM.
H-C1H7CO CH,
R'
CHj
CHj
CHj
CM,
CHj
CHj
CHj
CH1
II
CII,
CH, II
CHj
CHj
CH,
Il
CHj
CHj
CH-
CH, Neu
nein
nein
nein
nein
a
Bau*
lü Kill Ul
nein
> fi
1.0
> IO 13
IO
> 13
>6
K)
I.'
5 3 5 3 3 3 4
> IO
C:
3 3
3 H
-f 4-
4-

Claims (1)

  1. I 792
    Patentanspruch:
    Unterstützendes Mitte! zur Behandlung von Tumarerkrankungen, dadurch aekenn- ' zeichnet, daß es eine Verbindung der Formel
    R1
    R--O —CH-C=N NH-CS-NHR1 H-C=N-NH-CS-NHR'
    enthält, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,R2 einen CrC3-Alkylrest, einen /i-Methoxyäthyi- oder Q-Cj-Alkylcarbonylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
    20
    Die Erfindung betrifft unterstützende Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel
    R1
    R: —O—CH- C=N-NH-CS-NHR-1 H-C=N-NH-CS-NHR'
    enthalten, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methyirest. R2 einen C,-C3-Alkylrest, einen ,i-Methoxyäthyl- oder Q-Cj-Alkylcarbonylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
    Diese Verbindungen sind gegen bestimmte Formen von Tumoren wirksam.
    Die wirksamen a-Dithiosemicarbazone können mit Hilfe jeder Methode hergestellt werden, wie sie zur Umwandlung von Keto- oder Aldehydgruppen enthaltenden Verbindungen in ihre Thiosemicarbazonderivate bekannt ist. Zweckmäßig werden sie durch Umsetzung von 2 Mol Thiosemicarbazid der Formel cn der obigen Formel wurden auch hei ien die resistenteren Sarcoma 180 und Baug M-.mmarv Carcinoma getestet. Die gegen d.ce Tu- ;, ' · -ktivsten Verbindungen waren nicht noiwondiervefse die aktivsten gegen das Walker-Car/ii.om. Sie Verbindungen der obigen Formel mit der ^oLuen Wi.ksamkeit gegen jeden Tumor sind nuch^hend ilUföf !Sorzugten Verbindungen für die Wi1 Uam-IHi ..t-en das Walker-Carzinom sind a-Aceio,ymeihvl-e " Propionoxymethyl-, „-Propionox^ühyl-, , η-Buivroxyäthyl- und a-Isobutyroxyathyl-ai>oxaldithiosemicarbazon und Propionoxymethyl-. ,-Pronionoxviiihyl- und Isobutyroxymethyl - glyouii - dirimeihvlthiosemicarbazon). Diese Verbindung-: bewirkten'alle eine Lebensverlängerung tumorlraycnder Ratten, wenn die Arznei oral mit emer Konzern. a:,on von 4 ma oder weniger je Tag pro 100 g Körpergewicht verabreicht wurde.
    Die bevorzugten Verbindungen fur die Win,amkeii "cucii den tumor Sarcoma 180 sind Prop., ηοκν-methV-,«-Propionoxyäthyl-, a-n-Butyroxyätiv-i- and „-Iso'biitvroxyäthyl-glyoxal-dithiosemicarbaA.i'.ünd ΛαΜοκ> methyl-. a-Acetoxyäthyl und a-Propion.wyi 'ühvldvoxal - di(4 - methylthiosemicarbazoni. Das Wirksamkeitskriterium gegen Sarcom 180 wurde d- rin «eschen, daß die Größe der Tumore bei Mausen, die mil diesen Verbindungen mit einer täglichen Oosis von 8 nv'-k» oder weniger in der Kost behande.t werj den "1S1VO oder weniger der Größe von Tumoren unbehändelter Kontrolltiere betrug. Einige der Verbindungen sind auch wirksam, wenn sie durch intraperiton^ile Injektion verabreicht werden.
    Unter Berücksichtigung der gemeinsamen VurK-s imkeit "cizen das Walker-Carzinom und den Tumor S ,rcomaC180, sind die bevorzugten Verbindungen Propionoxymethyl-, a-Propionoxyäthyl-, a-n-Butyroxy-•ithvl- und « - Isobutyroxyäthylglyoxaldith.osemicarbazon und Acetoxymethyl-, a-Acetoxyäthyl- und ,1-Propionoxyäthylglyoxyl-di(4-methylthiosemicarb-
    NH2NH-CS-NHR3
    45
    mit einem Glyoxal der Formel
    R2OCH(R1JCOCHO
    in saurem Medium hergestellt. Die Reaktion kann unter Erhitzen in einem Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder wäßrigem Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart einer Spur Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure als Katalysator, durchgeführt werden. Die a-Dithiosemicarbazone sind im allgemeinen schwerlösliche Substanzen, die aus dem heißen Reaktionsgemisch ausfallen. Nach Filtrieren und Waschen, beispielsweise mit Äthanol und Wasser, und gegebenenfalls nach Umkristallisieren werden sie in reinem Zustand erhalten.
    Die wirksamen Verbindungen wurden oral und intraperitoneal gegen Walker-Carzinom bei Ratten getestet und als wirksam betrachtet, wenn sie die Lebensdauer der behandelten, an Tumor erkrankten Ratten im Vergleich zu unbehandelten. gleichfalls tumorerkranklen Kontrolltieren verlängerten. Alle getesteten Verbindungen der obigen Formel zeigten eine Wirksamkeit gegen Walker-Carzinom. Gewisse uic bevorzugten Verbindungen für die Aktivität gegen das Bagg Mammary Carzinom sind: Propionoxymcthylglyoxal - di - {4 - methylthiosemicarbazon) und Isobutyroxymethylglyoxal - di - (4 - methylthiosemicarbazon).
    Weitere geeignete Verbindungen sind Äthoxymethyl - glyoxal - di - (4 - methyldithiosemicarbazon), κ - Äthoxyäthyl - glyoxal - dithiosernicarbazon, u - (2 - Methoxyäthoxy);ithylglyoxal - dithiosemicarbazoi. und Methoxymethylglyoxal - dithiosemicarb-
    azon.
    Pharmakologische Untersuchungen ergaben, daß Dosen im Bereich von l.Smgjt: 100 g Körpergewicht bis zur Toxizitätsgrenze verabreicht werden können.
    Die wirksamen Verbindungen können oral und parenteral verabreicht werden. Orale Zubereitungen können Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen sein, die Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispersionsmittel, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel, Uberzugsstoffe, Geschmacksmittel, Färbemittel, Lösungsmittel, Dickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten können. Die injizierbare Form kann eine wäßrige oder nichtwäßrige Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder einem Flüssigkeitsgemisch sein, das bakteriostatischc Mittel,
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US4511550A (en) * 1982-09-07 1985-04-16 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 1-(p-Substituted or unsubstituted aminoalkyl)phenylpropane-1,2-dione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use
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