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PATENTANSPRUCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden der allgemeinen Formel I
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in welcher R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chinoxalin-1,4-di-Noxid der Formel II
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mit dem Hydrazinoameisensäureester der Formel III
H2N-NH-COOR (III) in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von starker, wässriger Säure in Methanol bei Temperaturen von 30 bis 650C umsetzt.
2. Beifuttermittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 zusammen mit inerten Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate mit wachstumsfördernder Wirkung bei Haus- und Nutztieren, besonders beim Schwein sowie vorzugsweise bei Geflügel und Beifuttermittel diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltend.
Die neuen Chinoxalin-di-N-oxide entsprechen der allgemeinen Formel I
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in welcher R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Pellets, Bolussen und Kapseln peroral, abomasal oder via Injektion den Tieren direkt und zwar als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden oder in sogenannten Futtervormischungen enthalten sein.
Die Chinoxalin-di-N-oxid-derivate der allgemeinen Formel I lassen sich entweder in Form einer konzentrierten Premix zur Vermischung mit einem Standardfutter oder als fertige Futtermischung, welche direkt an die Tiere verfüttert wird, anwenden.
Eine geeignete Premix ist z. B. eine Mischung eines Chino xalin-di-N-oxid-derivates der allgemeinen Formel I mit Kaolin, Kalk, Aluminiumoxid, gemahlenen Muschelschalen, Bolus Alba, Aerosil, Stärke oder Lactose.
Zur Herstellung einer Futtermischung, welche die aktive Komponente in einer Konzentration zwischen 1 und 500 ppm enthält, werden die nötigen Mengen der Premix mit der entsprechenden Menge eines handelsüblichen Standardfutters für Geflügel, für Schweine oder Wiederkäuer gründlich vermischt.
Der Futtermischung können noch weitere Stoffe, die das Tiergewicht und Tierwachstum günstig beeinflussen, beigemischt werden.
1) Antibiotika z. B.
Penicillin (und deren Derivate) Cephalosporin (und deren Derivate) Chloroamphenicol Tetracycline Rifamizin Oxytetracyclin Nigericin Parvulin Spiramycin Flavomycin Neomycin Thiopeptin Tylosin Lincomycin Bacitracin (und deren Salze) Pyrrolnitrin Myxim Streptomycin 2) Sulfonamide z. B.
Sulfisoxazol = N-(3 ,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid Sulfapyrazin = N-2-Pyrazinylsulfanilamid Sulfadimethoxidiazin = 2,4-Dimethoxy-6-sulfaniiamido- 1,3diazin Sulfamerazin = N-(4-Methyl-2-pyrimidyl)-sulfanilamid 3) Nitrofurane z. B.
Furoxan = 3-(5 -Nitrofurfurylidenamino)-2-oxazolidinon Carofur = 3-Amino-6-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]pyridazin Altafur = 5-Morpholinomethyl-3-(5-nitrofurfuryliden amino )- 2-oxazolidinon Payzon Nitrofurantoin Furaclantin Furazolidon 4) Diaminopyrimidine z. B.
Trimethoprim = 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxibenzyl)- pyrimidin Dimethoprim = 2,4-Diamino-5-(3,4-Dimethoxybenzyl) pyrimidin Pyrimethamin = 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl pyrimidin 5) Hydroxychinoline z. B.
Sterosan = 5,7-Dichloro-2-methyl-8-quinolinol Vioform = S-Chloro-7-iodo-8-quinolinol Hydroxichinolincarbonsäure Hydroxinaphthydridincarbonsäure
Nalidixinsäure Oxolinsäure
6) halogenierte Hydroxydiphenyläther z. B.
Irgasan DP 300 = 2-Hydroxi-4,2S,4'-trichlor-diphenyläther Nitrohydroxidiphenyläther halogenierte Salicilsäureanilide Triarylmethylimidazone z. B.
Clotrimazol = diphenyl-o-dichlorphenyl-imidazolyl(l)- methan Vitamine 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron 2-Mercaptoimidazol Äthoxylierte Alkohole 2-Brom-5-nitrothiazol Guanidine N-subst.-aminooxyessigsäuren ss-Nitropropionsäure Phenylcyclopropylamin Thiabendazol (2-[4-thiazolyl]-benzimidazol) Piperazin und deren Salze Benzodiazepionderivate Dihydroxydiphenylsulfide 4,5 -Dihydroxy-2,4,6-octatriendicarbonsäuren 2-Formyl-4-chlorphenoxyessigsäuren geradekettige aliphatische Alkohole Chlorpromazin (2-chlor-1 0-[3-dimethylaminopropyl)- phenothiazin Aspirin (2-Acetylsalicylsäure) Auxine z. B.
Auxin a = (3,5-di-sec. butyl-a, ss-d-trihydroxy-1-cyclo- pentenyl-valeriansäure) Auxin b = (3,5-di-sec.butyl-d-hydroxy-ss-oxo-1-cyclo- pentenyl-valeriansäure); ebenfalls können Mineralsalze, Aminosäuren, wie auch Anthelmintika oder Coccidiostatika beigemischt werden.
Die neuen Wirkstoffe der Formel I besitzen ausgezeichnete wachstumsfördernde Eigenschaften für die Aufzucht und Mast von Haus- und Nutztieren, besonders beim Schwein sowie vorzugsweise bei Geflügel.
Ähnliche Chinoxalin-di-N-oxid-Derivate sind aus der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 344 314 und aus der USA Patentschrift Nr. 3 371 090 bekannt.,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man das Chinoxalin-1,4-di-Noxid der Formel II
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mit dem Hydrazinoameisensäureester der Formel III
H2N-NH-COOR (III) in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von starker, wässriger Säure in Methanol bei Temperaturen von 30 bis 65"C umsetzt.
Der Ausgangsstoff der Formel II kann erhalten werden, indem man Benzofuroxan der Formel IV
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und Methylglyoxal-dimethylacetal der Formel V CH3COCH(OCH3)2 (V) in Gegenwart von Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 400C vorzugsweise bei 0 bis 5"C umsetzt. Vorteilhafterweise kann die Reaktion in Dimethylformamid durchgeführt werden.
Der Ausgangsstoff der Formel IV kann erhalten werden, wenn man die Verbindung der Formel VI
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in Gegenwart von Kaliumhydroxid mit Natriumhypochlorit bei 10 bis 400C, vorzugsweise bei 200C reagieren lässt.
Beispiel
Herstellung von Methyl-3-[6'-phenylthio-chinoxalin
3 /-yl-methyliden]-carbazat-N ,N4-dioxid
94 g 6-Phenylthio-3'-dimethoxy-methyl-chinoxalin-1,4di-N-oxid werden zusammen mit 27,1 g Hydrazinoameisensäuremethylester und 43,7 ml 25 %ige, wässrige Salzsäure in 600 ml Methanol unter Rückfluss erhitzt. Man nutscht heiss ab und erhält 87,8 g (= 86,5 % der Theorie) Methyl-3-[6 phenylthio-chinoxalin-3S-ylmethyliden]-carbazat-NI,N4-dioxid, das sich bei 2350C zersetzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) 6-Phenylthio-3-dimethoxymethyl-chinoxalin-1,4-di- N-oxid
97,6 g 5-Phenylthio-benzofuroxan, 52 g Methylglyoxaldimethylacetal und 250 ml Dimethylformamid gibt man in einen Sulfierkolben und kühlt auf 00C bis SoC ab. Dann leitet man während 60 Minuten wasserfreies Ammoniak ein und lässt das Gemisch mit KOH-Trockenrohr sechs Tage stehen, nutscht ab, digeriert mit Äthanol und trocknet. Man erhält so 71,8 g (= 52,5 % d. Theorie) 6-Phenylthio-3-dimethoxymethyl-chinoxalin-1,4-di-N-oxid vom Schmelzpunkt 126-1 280C.
b) 2-Nitro- 5 -phenylthio-anilin
86 g 2-Nitro-5-chloranilin löst man in 400 ml Äthanol und erwärmt auf 700C Innentemperatur. Dazu tropft man eine Lösung von 30,5 g Kaliumhydroxid und 60,5 g Thiophenol in 300 ml Äthanol. Die Reaktion verläuft exotherm. Dann rührt man bei gleicher Innentemperatur über Nacht nach. Die erkaltete Mischung rührt man in Eiswasser ein, nutscht den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Man erhält 98,1 g (= 80% der Theorie) 2-Nitro-5-phenylthioanilin vom Schmelzpunkt 115-1 170C.
c) 5 -Phenylthio-benzofuroxan
Zu einer Lösung von 5,6 g Kaliumhydroxid in 200 ml Äthanol und 12,3 g 2-Nitro-5-phenylthioanilin tropft man unter ständigem Rühren bei ca. 200C Innentemperatur 60 ml Natriumhypochloritlösung (13 %mg) hinzu. Nach beendigter Zugabe rührt man 1/2 Stunde nach, nutscht das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mit 200 ml Wasser. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 10 g (= 82% der Theorie) 5-Phenylthiobenzofuroxan vom Schmelzpunkt 79-800C.
Pastenförmige Wirkstoffkonzentrate
Solche halbfesten oder öligen Wirkstoffkonzentrate haben beispielsweise folgende Zusammensetzung: a) 40 Teile Wirkstoff
10 Teile Bolus alba
2 Teile Natrium-ligninsulfonat
0,2 Teile Natriumbenzoat
1,0 Teile Carboxymethylcellulose
46,8 Teile Wasser b) 30 Teile Wirkstoff
70 Teile Arachidöl (Erdnussöl)
Die Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen, Verteilungsmitteln und sonstigen Zusatzstoffen feinst (Teilchengrösse z. B. 5-10 Mikron) vermahlen.
Die erhaltenen homogenen Konzentrate werden mittels einer Tränkpistole an Haus- und Nutztieren verabreicht.
Futterzusatzmittel
Zur Herstellung von je 6000 Teilen Endfutter mit a) 25 ppm, b) 50 ppm, c) 200 ppm, d) 400 ppm wurden folgende Futtervormischungen hergestellt.
a) 0,15 Teile Wirkstoff
49,85 Teile Bolus alba
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer b) 0,30 Teile Wirkstoff
44,70 Teile Bolus alba
5;0 Teile Kieselsäure
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer c) 1,2 Teile Wirkstoff
43,8 Teile Bolus alba
5,0 Teile Kieselsäure
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer d) 2,4 Teile Wirkstoff
47,6 Teile Bolus alba
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder Wiederkäuer
Die angegebenen Wirkstoffe werden entweder direkt den Trägerstoffen zugemischt oder z. B. in Chloroform gelöst auf die Trägerstoffe aufgezogen. Anschliessend mahlt man zur gewünschten Teilchengrösse von z. B. 5-10 Mikron. Diese Futtervormischungen werden mit 5800 Teilen Standardfutter vermischt oder zu 6000 Teilen Fertigtränken verarbeitet.
Ausserdem können diese Futtervormischungen zu 6000 Teilen Standardfutter pelletiert werden (Futterpellets).
Obgenannte Futtermischungen zeigen bei Huhn, Schwein und Widerkäuer eine deutliche wachstumssteigernde Wirkung im Vergleich zu den Kontrolltieren, die mit den entsprechend gleichen Futtermischungen und Formen ohne Wirksubstanz gefüttert werden.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of quinoxaline di-N-oxides of the general formula I
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in which R represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms, characterized in that the quinoxaline-1,4-di-oxide of the formula II
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with the hydrazino formate of formula III
H2N-NH-COOR (III) in which R has the meaning given under formula I, in the presence of strong, aqueous acid in methanol at temperatures of 30 to 650C.
2. co-feed, characterized in that it contains at least one compound of formula I according to claim 1 together with inert carriers and / or additives.
The present invention relates to a process for the preparation of new quinoxaline-di-N-oxide derivatives with growth-promoting activity in domestic and farm animals, particularly in pigs and preferably in poultry and supplementary feed containing these compounds as active ingredients.
The new quinoxaline di-N-oxides correspond to the general formula I.
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in which R represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
The active substances can be administered in the form of solutions, emulsions, suspensions, powders, pellets, boluses and capsules orally, abomasally or by injection directly to the animals, either as a single dose or repeatedly. The active ingredients or mixtures containing them can also be added to the feed or the drinkers or can be contained in so-called feed premixes.
The quinoxaline di-N-oxide derivatives of the general formula I can be used either in the form of a concentrated premix for mixing with a standard feed or as a finished feed mixture which is fed directly to the animals.
A suitable premix is e.g. B. a mixture of a chino xalin-di-N-oxide derivative of the general formula I with kaolin, lime, aluminum oxide, ground mussel shells, bolus alba, aerosil, starch or lactose.
To produce a feed mixture that contains the active component in a concentration between 1 and 500 ppm, the necessary amounts of the premix are thoroughly mixed with the corresponding amount of a commercially available standard feed for poultry, pigs or ruminants.
Other substances that favorably affect animal weight and growth can be added to the feed mixture.
1) Antibiotics e.g. B.
Penicillin (and its derivatives) Cephalosporin (and its derivatives) Chloroamphenicol Tetracycline Rifamizin Oxytetracyclin Nigericin Parvulin Spiramycin Flavomycin Neomycin Thiopeptin Tylosin Lincomycin Bacitracin (and its salts) Pyrrolnitrin Myxim Streptomycin 2) Sulfonamides z. B.
Sulfisoxazole = N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) sulfanilamide sulfapyrazine = N-2-pyrazinylsulfanilamide sulfadimethoxidiazine = 2,4-dimethoxy-6-sulfaniiamido-1,3diazine sulfamerazine = N- (4-methyl-2- pyrimidyl) sulfanilamide 3) nitrofurans e.g. B.
Furoxan = 3- (5-nitrofurfurylidene amino) -2-oxazolidinone Carofur = 3-amino-6- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] pyridazine altafur = 5-morpholinomethyl-3- (5-nitrofurfurylidene amino) - 2-oxazolidinone Payzon Nitrofurantoin Furaclantin Furazolidon 4) Diaminopyrimidines e.g. B.
Trimethoprim = 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxibenzyl) pyrimidine dimethoprim = 2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidine pyrimethamine = 2,4-diamino-5- ( p-chlorophenyl) -6-ethyl pyrimidine 5) hydroxyquinolines z. B.
Sterosan = 5,7-dichloro-2-methyl-8-quinolinol Vioform = S-chloro-7-iodo-8-quinolinol Hydroxyquinoline carboxylic acid Hydroxinaphthydridine carboxylic acid
Nalidixic acid oxolinic acid
6) halogenated hydroxydiphenyl ether z. B.
Irgasan DP 300 = 2-hydroxy-4,2S, 4'-trichloro-diphenyl ether, nitrohydroxide diphenyl ether, halogenated salicylic acid anilides. B.
Clotrimazole = diphenyl-o-dichlorophenyl-imidazolyl (l) - methane vitamins 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone 2-mercaptoimidazole ethoxylated alcohols 2-bromo-5-nitrothiazole guanidines N-subst (2- [4-thiazolyl] benzimidazole) piperazine and its salts benzodiazepione derivatives dihydroxydiphenyl sulfides 4,5-dihydroxy-2,4,6-octatrienedicarboxylic acids 2-formyl-4-chlorophenoxyacetic acids straight-chain aliphatic alcohols chlorpromazine (2-chloro-1 0- [ 3-dimethylaminopropyl) phenothiazine aspirin (2-acetylsalicylic acid) auxins e.g. B.
Auxin a = (3,5-di-sec.butyl-a, ss-d-trihydroxy-1-cyclopentenyl-valeric acid) Auxin b = (3,5-di-sec.butyl-d-hydroxy-ss- oxo-1-cyclopentenyl-valeric acid); mineral salts, amino acids as well as anthelmintics or coccidiostatics can also be added.
The new active ingredients of formula I have excellent growth-promoting properties for the rearing and fattening of domestic and farm animals, especially in pigs and preferably poultry.
Similar quinoxaline di-N-oxide derivatives are known from German Offenlegungsschrift No. 2,344,314 and from US Patent No. 3,371,090.
The compounds of general formula I are prepared according to the invention by quinoxaline-1,4-di-oxide of formula II
EMI2.1
with the hydrazino formate of formula III
H2N-NH-COOR (III) in which R has the meaning given under formula I, in the presence of strong, aqueous acid in methanol at temperatures of 30 to 65 "C.
The starting material of formula II can be obtained by using benzofuroxane of formula IV
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and methylglyoxal-dimethylacetal of the formula V CH3COCH (OCH3) 2 (V) in the presence of ammonia in an organic solvent at temperatures from 0 to 400 ° C., preferably at 0 to 5 ° C. The reaction can advantageously be carried out in dimethylformamide.
The starting material of formula IV can be obtained if the compound of formula VI
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in the presence of potassium hydroxide with sodium hypochlorite at 10 to 400C, preferably at 200C.
example
Preparation of methyl 3- [6'-phenylthio-quinoxaline
3 / -yl-methylidene] -carbazate-N, N4-dioxide
94 g of 6-phenylthio-3'-dimethoxy-methyl-quinoxaline-1,4di-N-oxide are heated together with 27.1 g of methyl hydrazino formate and 43.7 ml of 25% aqueous hydrochloric acid in 600 ml of methanol under reflux. It is suction filtered while hot and 87.8 g (= 86.5% of theory) of methyl 3- [6 phenylthio-quinoxalin-3S-ylmethylidene] -carbazate-NI, N4-dioxide, which decomposes at 2350C.
The starting material is prepared as follows: a) 6-phenylthio-3-dimethoxymethyl-quinoxaline-1,4-di-N-oxide
97.6 g of 5-phenylthio-benzofuroxane, 52 g of methylglyoxaldimethylacetal and 250 ml of dimethylformamide are placed in a sulfonation flask and cooled to 00C to SoC. Then water-free ammonia is passed in for 60 minutes and the mixture is left to stand for six days with a KOH drying tube, filtered off, digested with ethanol and dried. This gives 71.8 g (= 52.5% of theory) of 6-phenylthio-3-dimethoxymethyl-quinoxaline-1,4-di-N-oxide with a melting point of 126-1 280C.
b) 2-nitro-5-phenylthio-aniline
86 g of 2-nitro-5-chloroaniline are dissolved in 400 ml of ethanol and heated to an internal temperature of 700C. A solution of 30.5 g of potassium hydroxide and 60.5 g of thiophenol in 300 ml of ethanol is added dropwise. The reaction is exothermic. Then the mixture is stirred overnight at the same internal temperature. The cooled mixture is stirred into ice water, the precipitate is filtered off and recrystallized from ethanol. 98.1 g (= 80% of theory) of 2-nitro-5-phenylthioaniline with a melting point of 115-170C are obtained.
c) 5-phenylthio-benzofuroxane
60 ml of sodium hypochlorite solution (13% mg) are added dropwise to a solution of 5.6 g of potassium hydroxide in 200 ml of ethanol and 12.3 g of 2-nitro-5-phenylthioaniline with constant stirring at an internal temperature of about 200 ° C. After the addition is complete, stirring is continued for 1/2 hour, the precipitated product is filtered off and washed with 200 ml of water. After recrystallization from ethanol, 10 g (= 82% of theory) of 5-phenylthiobenzofuroxane with a melting point of 79-800C are obtained.
Paste-like active ingredient concentrates
Such semi-solid or oily active ingredient concentrates have, for example, the following composition: a) 40 parts of active ingredient
10 parts bolus alba
2 parts of sodium lignin sulfonate
0.2 parts sodium benzoate
1.0 parts carboxymethyl cellulose
46.8 parts of water b) 30 parts of active ingredient
70 parts arachid oil (peanut oil)
The active ingredients are finely ground with the carriers, distribution agents and other additives (particle size e.g. 5-10 microns).
The homogeneous concentrates obtained are administered to domestic and farm animals using a watering gun.
Feed additives
For the production of 6000 parts of final feed with a) 25 ppm, b) 50 ppm, c) 200 ppm, d) 400 ppm, the following feed premixes were produced.
a) 0.15 part of active ingredient
49.85 parts bolus alba
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or ruminants b) 0.30 parts of active ingredient
44.70 parts bolus alba
5; 0 parts of silica
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or ruminants c) 1.2 parts of active ingredient
43.8 parts bolus alba
5.0 parts of silica
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or ruminants d) 2.4 parts of active ingredient
47.6 parts bolus alba
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or ruminants
The specified active ingredients are either mixed directly with the excipients or z. B. dissolved in chloroform on the carriers. Then grinding to the desired particle size of z. B. 5-10 microns. These feed premixes are mixed with 5800 parts standard feed or processed into 6000 parts ready-to-drink.
In addition, these feed premixes can be pelleted to 6000 parts of standard feed (feed pellets).
The above-mentioned feed mixtures show a clear growth-increasing effect in chicken, pork and ruminants in comparison to the control animals which are fed with the corresponding feed mixtures and forms without active substance.