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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung des Chinoxalin-di-N-oxids der Formel I
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dadurch gekennzeichnet, dass man das Benzofuroxan der Formel II
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und das Acetessigsäureamid der Formel III CH3COCH2-CO-NH-(CH2)2OH aII) in Gegenwart von Ammoniak oder primären Aminen in einem für die Reaktanden inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 30 bis 60"C umsetzt.
2. Beifuttermittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens die Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 zusammen mit inerten Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es unter Ausschluss von Wasser durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Chinoxalin-di-N-oxids mit wachstumfördernder Wirkung bei Haus- und Nutztieren, besonders beim Schwein sowie vorzugsweise bei Geflügel, und ein Beifuttermittel diese Verbindung enthaltend.
Das neue Chinoxalin-di-N-oxid entspricht folgender For mehl:
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Der Wirkstoff kann in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Pellets, Bolussen und Kapseln peroral, abomasal oder via Injektion den Tieren direkt und zwar als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden. Der Wirkstoff bzw. ihn enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden oder in sogenannten Futtervormischungen enthalten sein.
Das Chinoxalin-di-N-oxid-derivat der Formel 1 lässt sich entweder in Form einer konzentrierten Premix zur Vermischung mit einem Standardfutter oder als fertige Futtermischung, welche direkt an die Tiere verfüttert wird, anwenden.
Eine geeignete Premix ist z.B. eine Mischung des Chinoxalin-di-N-oxid-derivates der Formel 1 mit Kaolin, Kalk, Aluminiumoxid, gemahlenen Muschelschalen, Bolus alba, Aerosil, Stärke oder Lactose.
Zur Herstellung einer Futtermischung, welche die aktive Komponente in einer Konzentration zwischen 1 und 500 ppm enthält, werden die nötigen Mengen der Premix mit der entsprechenden Menge eines handelsüblichen Standardfutters für Geflügel, für Schweine oderWiederkäuer gründlich vermischt.
Der Futtermischung können noch weitere Stoffe die das Tiergewicht und Tierwachstum günstig beeinflussen, beigemischt werden.
1) A ntibiotika z.B.
Penicillin (und deren Derivate) Cephalosprin (und deren Derivate) Chloroamphenicol Tetracycline Rifamizin Oxytetracyclin Nigericin Parvulin Spiramycin Flavomycin Neomycin Thiopeptin Tylosin Lincomycin Bacitracin (und deren Salze) Pyrrolnitrin Myxim Streptomycin 2) Sulfonamide z.B.
Sulfisoxazol = N-(3,4-Dimethyl-5 -isoxazolyl)-sulfanylamid Sulfapyrazin = N-2-Pyrazinylsulfanylamid Sulfadimethoxidiazin = 2,4-Dimethoxy-6 sulfanylamido-1,3 -diazin Sulfamerazin = N-(4-M ethyl-2-pyrimidyl)-sulfanylamid 3) Nitrofuranez.B.
Furoxan = 3 -(5-Nitrofurfurylidenamino)-2- oxazolidinon Carofur = 3-Amino-6-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]pyridazin Altafur = 5-Morpholinomethyl3 -(5 -nitrofurfurylidenami- no)-2-oxazolidinon Payzon Nitrofurantoin Furaclantin Furazolidon 4) Diaminopyrimidinez.B.
Trimethoprim = 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- -pyrimidin Dimethoprim = 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyri midin Pyrimethamin = 2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyri- midin 5) Hydroxychinolinez.B.
Sterosan = S,7-Dichloro-2-methyl-8-quinolinol Vioform = 5-Chloro-7-iodo-8-quinolinol Hydroxychinolincarbonsäuren Hydroxynaphthyridincarb onsäuren Nalidixinsäure Oxolinsäure 6) h alogen jerte Hydroxydiphenyläther z. B.
Irgasan DP 300 = 2-Hydroxy-4,2',4'-trichlor-diphenyläther Nitrohydroxydiphenyläther halogenierte Salicylsäureanilide
Triarylmethylimidazole z.B.
Clotrimazol = Diphenyl- 0 dichlorphenyl-imidazolyl( 1)-me- than Vitamine 3 -Hydroxy-2 -methyl-4-pyron 2-Mercaptoimidazol äthoxylierte Alkohole 2-Brom-5-nitrothiazol Guanidine N-subst.-Aminooxyessigsäuren P-Nitropropionsäure Phenylcyclopropylamin Thiabendazol [2-(4-thiazolyl)-benzimidazol] Piperazin und deren Salze Benzodiazepionderivate Dihydroxydiphenylsulfide 4,5-Dihydroxy-2 ,4,6-octatriendicarbonsäuren 2-F ormyl4-chlorphenoxyessigsäuren geradkettige aliphatische Alkohole Chlorpromazin [2-Chlor-l 0-(3-dimethylaminopropyl)-pheno- thiazin] Aspirin (2-Acetylsalicylsäure) A uxine z.B.
Auxin a = (3,5-di-sec.-Butyl-cu,B-d-trihydroxy-l -cyclopente nyl-valeriansäure) Auxin b = (3,5-di-sec.-Butyl-d-hydroxy-ss-oxo- I -cyclopente- nyl-valeriansäure); ebenfalls können Mineralsalze, Aminosäuren, wie auch Anthelmintika oder Coccidiostatika beigemischt werden.
Das neue Chinoxalin- di-N-oxid- derivat besitzt ausgezeichnete wachstumfördernde Eigenschaften für die Aufzucht und Mast von Haus- und Nutztieren, besonders beim Schwein sowie vorzugsweise bei Geflügel.
Ähnliche Chinoxalin-di-N-oxid-verbindungen sind aus den deutschen Offenlegungsschriften Nr. 2 344314 und 1 670 935 bekannt.
Die Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäss hergestellt, indem man das Benzofuroxan der Formel II
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und das Acetessigsäureamid der Formel III
CH3COCH2-CO-NH(CH2)2OH aII) in Gegenwart von Ammoniak oder primären Aminen in einem für die Reaktanden inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 30 bis 600C umsetzt.
Es ist vorteilhaft die Reaktion unter Ausschluss von Wasser durchzuführen.
Als Lösungsmittel kommen zB . Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Methylcellosolve in Betracht.
Der Ausgangsstoff der Formel II kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel IV
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in Gegenwart von Kaliumhydroxid mit Natriumhypochlorit bei 10 bis 40"C, vorzugsweise bei 20"C, reagieren lässt.
Die Ausgangsverbindung der Formel III erhält man z.B. in bekannter Weise aus Diketen und Äthanolamin.
Beispiel Herstecllung von 3-Methyl-2-N-(ss hydroxyäthyl) -carbamoyl -6.phenylthio.chinoxalin- 1, 4-di-N-oxid
In 200 ml Methanol, die auf-l0 bis 0 C gekühlt werden, gibt man 13,6 g Äthanolamin. Dann tropft man unter Rühren bei -10 bis 0 C 18,5 g frisch destilliertes Diketen zu, lässt auf Raumtemperatur ansteigen und rührt noch 2 Std. bei 35"C.
Zur nun vorhandenen Lösung von Acetessigsäur.e-ss-hydroxy- äthylamid gibt man 51,6 g 5-Phenylthiobenzofuroxan zu und leitet dann ca. 30 Mole Ammoniak ein, wobei die Reaktion anfangs exotherm ist und 45"C nicht überschreiten soll. Nach Abklingen der Reaktionswärme erwärmt man auf 40 bis 45 0C und rührt 8 Std. nach, wobei sich das Reaktionsprodukt als hellgelber, kristalliner Niederschlag abscheidet. Man nutscht ab, wäscht mit Methanol aus und erhält 50 g ( = 67,5% der Theorie) 2-Methyl-3-N-(ss-hydroxyäthyl)-carbamoyl-6-phe- nylthio-chinoxalin- I ,4-di-N-oxid als hellgelbe Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol bei 213-215"C schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 2-Nitro-5-phenylthio-anilin
86 g 2-Nitro-5-chloranilin löst man in 400 ml Äthanol und erwärmt auf 700C Innentemperatur. Dazu tropft man eine Lösung von 30,5 g Kaliumhydroxid und 60,5 g Thiophenol in 300 ml Äthanol. Die Reaktion verläuft exotherm. Anschliessend rührt man bei gleicher Innentemperatur über Nacht nach. Dann wird die erkaltete Mischung in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 98,1 g (= 80% der Theorie) 2-Nitro-5 -phenylthioanilin vom Schmelzpunkt 115-117"C.
b) 5-Phenylthio-benzofuroxan
Zu einer Lösung von 5,6 g Kaliumhydroxid in 200 ml Äthanol und 12,3 g 2-Nitr < > 5-phenylthioanilin tropft man unter ständigem Rühren bei ca. 20"C Innentemperatur 60 ml Natriumhypochloritlösung (13ioig) Nach beendigter Zugabe rührt man 1/2 Std. nach, nutscht das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mit 200 ml Wasser. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 10 g (= 82% der Theorie) 5-Phenylthio -benzofuroxan vom Schmelzpunkt 79-80"C.
Pastenförmige Wirkstoffronzentrate
Solche halbfesten oder öligen Wirkstoffkonzentrate haben beispielsweise folgende Zusammensetzung: a) 40 Teile Wirkstoff
10 Teile Bolus alba
2 Teile Natrium-ligninsulfonat
0,2 Teile Natriumbenzoat
1,0 Teile Carboxymethylcellulose
46,8 Teile Wasser b) 30 Teile Wirkstoff
70 Teile Arachidöl (Erdnussöl)
Die Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen, Verteilungsmitteln und sonstigen Zusatzstoffen feinst (Teilchengrösse z.B.
5 bis 10 Mikron) vermahlen.
Die erhaltenen homogenen Konzentrate werden mittels einer Trankpistole an Haus- und Nutztieren verabreicht.
Futterzusatzmittel
Zur Herstellung von je 6000 Teilen Endfutter mit a) 25 ppm, b) 50 ppm, c) 200 ppm, d) 400 ppm wurden folgende Futtervormischungen hergestellt: a) 0,15 Teile Wirkstoff
49,85 Teile Bolus alba
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder
Wiederkäuer b) 0,30 Teile Wirkstoff
44,70 Teile Bolus alba
5,0 Teile Kieselsäure
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder
Wiederkäuer c) 1,2 Teile Wirkstoff
43,8 Teile Bolus alba
5,0 Teile Kieselsäure
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder
Wiederkäuer d) 2,4 Teile Wirkstoff
47,6 Teile Bolus alba
J
150,0 Teile Standardfutter für Geflügel, Schweine oder
Wiederkäuer
Die angegebenen Wirkstoffe werden entweder direkt den Trägerstoffen zugemischt oder z.B. in Chloroform gelöst auf die Trägerstoffe aufgezogen.
Anschliessend mahlt man zur gewünschten Teilchengrösse von zB. 5 bis 10 Mikron. Diese Futtervormischungen werden mit 5800 Teilen Standardfutter vermischt oder zu 6000 Teilen Fertigtränken verarbeitet. Ausserdem können diese Futtervormischungen zusammen mit 5800 Teilen Standardfutter pelletiert werden (Futterpellets).
Obgenannte Futtermischungen zeigen bei Huhn, Schwein und Wiederkäuer eine deutliche wachstumsteigernde Wirkung im Vergleich zu den Kontrolltieren, die mit den entsprechend gleichen Futtermischungen und Formen ohne Wirksubstanz gefüttert werden.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of the quinoxaline di-N-oxide of the formula I.
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characterized in that the benzofuroxane of the formula II
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and the acetoacetic acid amide of the formula III CH3COCH2-CO-NH- (CH2) 2OH aII) in the presence of ammonia or primary amines in an inert solvent for the reactants at temperatures of 30 to 60 "C.
2. Supplementary feed, characterized in that it contains as active ingredient at least the compound of formula I according to claim 1 together with inert carriers and / or additives.
3. The method according to claim 1, characterized in that it is carried out in the absence of water.
The present invention relates to a process for the production of a new quinoxaline di-N-oxide with growth-promoting action in domestic and farm animals, particularly in pigs and preferably in poultry, and a supplementary feed containing this compound.
The new quinoxaline di-N-oxide corresponds to the following flour:
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The active ingredient can be administered in the form of solutions, emulsions, suspensions, powders, pellets, boluses and capsules orally, abomasally or by injection directly to the animals, either as a single dose or repeatedly. The active ingredient or mixtures containing it can also be added to the feed or the drinkers or can be contained in so-called feed premixes.
The quinoxaline di-N-oxide derivative of the formula 1 can be used either in the form of a concentrated premix for mixing with a standard feed or as a finished feed mixture which is fed directly to the animals.
A suitable premix is e.g. a mixture of the quinoxaline di-N-oxide derivative of the formula 1 with kaolin, lime, aluminum oxide, ground mussel shells, bolus alba, aerosil, starch or lactose.
To produce a feed mixture which contains the active component in a concentration between 1 and 500 ppm, the necessary amounts of the premix are thoroughly mixed with the corresponding amount of a commercially available standard feed for poultry, pigs or ruminants.
The feed mixture can be mixed with other substances that have a beneficial effect on animal weight and growth.
1) antibiotics e.g.
Penicillin (and its derivatives) Cephalosprin (and its derivatives) Chloroamphenicol Tetracycline Rifamizin Oxytetracyclin Nigericin Parvulin Spiramycin Flavomycin Neomycin Thiopeptin Tylosin Lincomycin Bacitracin (and its salts) Pyrrolnitrin Myxim Streptomycin 2) Sulfonamides e.g.
Sulfisoxazole = N- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) sulfanylamide sulfapyrazine = N-2-pyrazinylsulfanylamide sulfadimethoxidiazine = 2,4-dimethoxy-6 sulfanylamido-1,3-diazine sulfamerazine = N- (4-M ethyl- 2-pyrimidyl) sulfanylamide 3) nitrofuran, e.g.
Furoxan = 3 - (5-Nitrofurfurylidenamino) -2-oxazolidinone Carofur = 3-Amino-6- [2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] pyridazin Altafur = 5-Morpholinomethyl3 - (5-Nitrofurfurylidenamino) - 2-oxazolidinone Payzon Nitrofurantoin Furaclantin Furazolidon 4) Diaminopyrimidines e.g.
Trimethoprim = 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) - -pyrimidine dimethoprim = 2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl) -pyrimidine pyrimethamine = 2,4-diamino- 5- (p-chlorophenyl) -6-ethylpyrimidine 5) hydroxyquinolines e.g.
Sterosan = S, 7-dichloro-2-methyl-8-quinolinol Vioform = 5-chloro-7-iodo-8-quinolinol hydroxyquinoline carboxylic acids hydroxynaphthyridine carboxylic acids nalidixic acid oxolinic acid 6) halogenated hydroxydiphenyl ether z. B.
Irgasan DP 300 = 2-hydroxy-4,2 ', 4'-trichloro-diphenyl ether, nitrohydroxydiphenyl ether, halogenated salicylic acid anilides
Triarylmethylimidazoles e.g.
Clotrimazole = diphenyl-0 dichlorophenyl-imidazolyl (1) -methane than vitamins 3 -hydroxy-2-methyl-4-pyrone 2-mercaptoimidazole ethoxylated alcohols 2-bromo-5-nitrothiazole guanidines N-subst.-aminooxyacetic acids P-nitropropanoic acid phenyl Thiabendazole [2- (4-thiazolyl) benzimidazole] piperazine and its salts benzodiazepione derivatives dihydroxydiphenyl sulfides 4,5-dihydroxy-2, 4,6-octatrienedicarboxylic acids 2-formyl4-chlorophenoxyacetic acids straight-chain aliphatic alcohols chlorpromazine (2-chloro-chloro-2-chloro 3-dimethylaminopropyl) phenothiazine] aspirin (2-acetylsalicylic acid) A uxine eg
Auxin a = (3,5-di-sec.-butyl-cu, Bd-trihydroxy-l -cyclopente nyl-valeric acid) Auxin b = (3,5-di-sec.-butyl-d-hydroxy-ss-oxo - I -cyclopentenyl-valeric acid); mineral salts, amino acids as well as anthelmintics or coccidiostatics can also be added.
The new quinoxaline di-N-oxide derivative has excellent growth-promoting properties for the rearing and fattening of domestic and farm animals, especially in pigs and preferably poultry.
Similar quinoxaline di-N-oxide compounds are known from German Offenlegungsschriften No. 2 344314 and 1 670 935.
The compound of formula I is prepared according to the invention by the benzofuroxane of formula II
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and the acetoacetic acid amide of formula III
CH3COCH2-CO-NH (CH2) 2OH aII) in the presence of ammonia or primary amines in an inert solvent for the reactants at temperatures of 30 to 600C.
It is advantageous to carry out the reaction in the absence of water.
Examples of suitable solvents are. Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or methyl cellosolve into consideration.
The starting material of formula II can be obtained by using the compound of formula IV
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in the presence of potassium hydroxide with sodium hypochlorite at 10 to 40 "C, preferably at 20" C, can react.
The starting compound of formula III is obtained e.g. in a known manner from diketene and ethanolamine.
Example of manufacture of 3-methyl-2-N- (ss hydroxyethyl) -carbamoyl -6.phenylthio.chinoxalin-1, 4-di-N-oxide
13.6 g of ethanolamine are added to 200 ml of methanol, which are cooled to −10 to 0 ° C. Then 18.5 g of freshly distilled diketene are added dropwise at -10 to 0 ° C., the mixture is allowed to rise to room temperature and the mixture is stirred for a further 2 hours at 35 ° C.
51.6 g of 5-phenylthiobenzofuroxane are then added to the solution of acetoacetic acid e-ss-hydroxyethylamide which is now present, and about 30 moles of ammonia are then passed in, the reaction initially being exothermic and not to exceed 45 ° C. After decay the heat of reaction is heated to 40 to 45 ° C. and stirred for 8 hours, during which the reaction product separates out as a light yellow, crystalline precipitate, filtered off, washed with methanol and obtained 50 g (= 67.5% of theory). Methyl-3-N- (ss-hydroxyethyl) -carbamoyl-6-phenylthio-quinoxaline-1,4-di-N-oxide as light yellow crystals which melt after recrystallization from dimethylformamide / ethanol at 213-215 "C. .
The starting material can be prepared as follows: a) 2-nitro-5-phenylthio-aniline
86 g of 2-nitro-5-chloroaniline are dissolved in 400 ml of ethanol and heated to an internal temperature of 700C. A solution of 30.5 g of potassium hydroxide and 60.5 g of thiophenol in 300 ml of ethanol is added dropwise. The reaction is exothermic. Then the mixture is stirred overnight at the same internal temperature. The cooled mixture is then stirred into ice water, the precipitate is filtered off and recrystallized from ethanol. 98.1 g (= 80% of theory) of 2-nitro-5-phenylthioaniline with a melting point of 115-117 ° C. are obtained.
b) 5-phenylthio-benzofuroxane
60 ml of sodium hypochlorite solution (13%) are added dropwise to a solution of 5.6 g of potassium hydroxide in 200 ml of ethanol and 12.3 g of 2-nitr <> 5-phenylthioaniline with constant stirring at an internal temperature of about 20 ° C. After the addition has ended, the mixture is stirred 1 / 2 hours after, the precipitated product is filtered off and washed with 200 ml of water After recrystallization from ethanol, 10 g (= 82% of theory) of 5-phenylthio-benzofuroxane with a melting point of 79-80 ° C. are obtained.
Paste-like active ingredient concentrates
Such semi-solid or oily active ingredient concentrates have, for example, the following composition: a) 40 parts of active ingredient
10 parts bolus alba
2 parts of sodium lignin sulfonate
0.2 parts sodium benzoate
1.0 parts carboxymethyl cellulose
46.8 parts of water b) 30 parts of active ingredient
70 parts arachid oil (peanut oil)
The active ingredients are very fine with the carriers, distribution agents and other additives (particle size e.g.
5 to 10 microns).
The homogeneous concentrates obtained are administered to domestic and farm animals using a feed gun.
Feed additives
The following feed premixes were produced for the production of 6000 parts of final feed with a) 25 ppm, b) 50 ppm, c) 200 ppm, d) 400 ppm: a) 0.15 part of active ingredient
49.85 parts bolus alba
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or
Ruminants b) 0.30 parts of active ingredient
44.70 parts bolus alba
5.0 parts of silica
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or
Ruminants c) 1.2 parts of active ingredient
43.8 parts bolus alba
5.0 parts of silica
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or
Ruminants d) 2.4 parts of active ingredient
47.6 parts bolus alba
J
150.0 parts of standard feed for poultry, pigs or
ruminant
The specified active ingredients are either added directly to the excipients or e.g. dissolved in chloroform on the carriers.
Then grinding to the desired particle size of, for example. 5 to 10 microns. These feed premixes are mixed with 5800 parts standard feed or processed into 6000 parts ready-to-drink. In addition, these feed premixes can be pelletized together with 5800 parts of standard feed (feed pellets).
The above-mentioned feed mixtures show a significant growth-increasing effect in chicken, pork and ruminants compared to the control animals which are fed with the corresponding feed mixtures and forms without active substance.