DE1770225A1 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents

Description

OK. ELI8ABETH JUNG. DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD CÖLDEWEY

IMONCNIMII · IKQIIITMMMI ■ TELEFON »4Μ·7 ■ TILIdKAMM-AOHIStC: INVENT/MONCHBN

B 275 CA«) 18* A₉TiX 19#e

BSBOHAM OHOUP HMITED, Brentford, Middle sei / Sngland

" Verfahren zur Herstellung von

Penicillinen ^w

Priorität} 18,April 1967 /örogebritamiien Annfllde-Hr.: 17 702

Die Erfindung betrifft ein Verfahren sur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel ι ™

R.CH.CO.IE.GH —— OH

COOH III³ CO Ä — CH.COOB

sowie deren aioht-toxieoher Salse, in welcher B eine Phenyl- oder Bubatituierte Phenylgruppe, «ine Puryl- oder Xhienyl« gruppe bedeute*·,''-βοΑ 'irelohee dadurch gekennseichnet iet,

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dass man ein Penicillin der allgemeinen Formel

I T ^CH₅ (Π)

COCB²

oder nicht-toxische Salze eines aolchai Penicillins hydroly-

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siert, wobei R eine Gruppe -Λ-Β bedeutet, in weicher A entweder eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe ist, welche gegebenenfalls durch einen niedrigen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylreet substituiert ist, während B eine mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte aromatische oder hetero-

aromatische Gruppe bedeutet, oder aber eine Gruppe R"-CH-C-y

\z in welcher R" V/asserstoff, eine Methyl-, Dihalogenmethyl-.

Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, Äthyl· oder Phenylgruppe oder eine Gruppe CHpV/ bedeutet, wobei M ein Halogenated oder eine Nitro-, Alkoxycarbonyl-. Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Aralkylsulfonylgruppe ist, während X ein Halogenatom, eine Nitro-, Alkoxy-, Aralkoxy-, _% Aryloxy-, Alkylsulfonyl-, Arylaulfonyl- oder Aralkylsulfonylgruppe bedeutet. Y und Z gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff oder ein Halogenatom, die Methyl- oder Äthylgruppe sind, oder, falls X eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe iet% zusammen einem Sauerstoffatom enteprechen.

Von besonderem Wert sind dabei die Verbindungen * -CarBoxyin (iormel I₅R = Phenylrest) und o^-Carboxy-109841/1885

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3-thienylmethylpenicillin (Formel I, R » 3-Thienylgrup;>e)₀ Diese beiden Verbindungen eignen eich besondere gut mr.* Behandlung von Infektionen, welche durch Pseudomonae-Bak;erien hervorgerufen werden, beiepieleweiee Pseudomonas pyocyanea

Die Penicilline können als freie Säuren oder in Form nichttoxischer Salze vorliegen* Zu den nicht-toxischen Salzm gehören Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und AluminiumeaXise, ferner Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze nicht-toxischer Amine, wie Trialkylamine, einsohliessllch des.Iriäthylamins. iilr lie Salzbildung eignen sich ferner Procain« Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenöthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Idbenaylätiylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bie-dehydroabietyläth/lendiamin und andere Amine, welche auch schon zur Salzbillung mit Benzylpenicillin eingesetzt worden sind_o

Yorzugsweise werden Auegangepenicilline der allgemeine ι For-

mel II angewendet! bei denen R eine Phenylgruppe oder eine 2,2,2-Trlchloräthylgruppe ißt.

Die Herstellung der als AusgangiBiaterial eingeettsten Penicilline der formel II und ihrer nicht-toxischen Salst wir! in der Anmeldung B 95 205 IVd/i2p beschrieben.

Ptir die Hydrolyoe der Ausgangspenioilline der Formel II wird ein· wässrige oder wasserhaltige Lösung mit einem

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zwischen 7 und 11₉5 und eine Temperatur zwischen O und 50 ⁰C angewendet» wobei die Behandlung so lange durchgeführt wird_;; bis die Esterbindung praktisch vollständig abhydrolyeiert ist=. Selbstverständlich soll das betreffende Penicillin einen hohen pH-Wert oder erhöhter Temperatur nicht länger ausgesetzt werden,als unbedingt erforderlich ist, damit nicht eine unerwünschte Hydrolyse des ß-Iactamringes einsetzt ο Die Schärfe und Dauer der Hydrolysebehandlung hängt von der

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Art des Restes H ab und lässt sich leicht dadurch einregeln, dass man in zeitlichen Zwischenräumen Proben aus der Reaktionsmischung abzieht und diese Proben papierohromatographisoh analysiert, weil sich hierdurch die Penicilline der Pormel I und II leicht voneinander unterscheiden lassen«

Infolge der Bildung einer neuen Carboxylgruppe fällt der pH-Wert der Reaktionsmischung im Verlauf der Hydrolyaereaktion abc Palls es notwendig ist, kann dieser pH-Wertabfall durch den Zusatz von Puffersubstanzen oder den Zusatz weiteren Alkalis, z_eB« Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, in zeitlichen Zwischenräumen einreguliert werden, so dass der pH-Wert wieder auf den gewünschten Wert eingestellt wird« Es kann entweder eine anorganische oder eine organische Base verwendet werden, beispielsweise ein waesermisohbares tertiäres Amin oder quartäre Ammoniumhydroxydeο Sine besonders bequeme Methode zur Überführung der Ausgangspenicilline der ?orael II in ein uL-Carboxypenicillin der Formel I besteht in einer Behandlung mit einer wässrigen Lösung von Hatriumbicarbonat

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oder Hatriumborat bei Zimmertemperatur, die einige Stunden währt.

Beispiel 1

2,5 g cC-(2_s2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsalz wird in 250 ml einer wässrigen n-Natriumbicarbonatlösung aufgelöst und diese lösung lässt man 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur steheno Die klare Lösung wird dann mit 100 ml ither überschichtet» gerührt und mit 5n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt.* Ansohliessend wird die Ithersehicht abgetrennt und die wässrige Schicht wird noch zweimal mit je 100 ml frischem Äther extrahierte Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 30 ml Wasser gewaschen und dann mit n~Hatriumbicarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7 extrahierte Der neutrale wässrige Extrakt wird unter vermindertem Druck und bei tiefer lemperatur verdampft und der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknetο Man erhält so 1,6 g (Ausbeute 80*6 #) ö6~Carboxybenzyl« penicillin-Dinatriumsalz in Form eines farblosen nichtkristallinen Peststoffes, der sich papierchromatographtech nioht von einer Standardprobe de3 oc-Carboxybenzylpenioilline unterscheiden lässt*

Beispiel 2

[ 0,5 g c6-(2,2,2-!i:riohloräthoxycarbonyl)-benzylpenicillin-

{ Natriumsalz werden in 50 ml einer gesättigten wässrigen lösung

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BAD ORlGi NAl

τοπ Dinatriumhydrogenphosphat aufgelöst und diese Lösung lässt man 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen* DaB Hydrolyseprodukt wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhält so 0,39 g (Ausbeute 98,2 f>) oC-Carboxybenzyl~ penicillin-Dinatriumsalz in Form eines farblosen niohtkristallinen Feststoffes, der sich papierohronatographisoh nioht von einer Standardprobe des c</-Carboxybenzylpenioillins unter- , scheiden lässt ο

Beispiel 3

0,5 g oU-(2,2,2-Trichloräthoxyoarbonyl)-be2Uiylpenicillin-Natriumsalz werden in 50 ml gesättigter Boraxlösung aufgelöst und diese Lösung lässt man 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur steheru Das Hydrolyseprodukt wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhält so 0,39 g (Auebeute 98,2 °ß>) ^-Oarboxybenzylpenicillin-Dinatriumeale in Form eines farblosen nichtkristallinen Feststoffes» der sich papierchromatographisoh nioht von einer Standardprobe des cC-Oarboxybenzylpenicillins unterscheiden lässt»

Beispiel 4

0,5 g #—(2-p-5Doluolsulfonyläthoxycarbonyl)~b«naiylpenioillin-Natriumsalz werden In 50 ml gesättigter wässriger Dinat riumhydrogenphosphatlösung aufgelöst und man lässt die Lösirig dann 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen» Der durch die Hydrolyse freigesetzte Feststoff wird abf.titriert

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das antrat vrirä gemäss der Arbeitsv/eiae von Beispiel 1 aufgearbeitet* Man erhält so 0^.35 g (Ausbeute 96_S5 #) ^--Oarboxybanzylpenicillin-Dinatriumsalz in Form eines farblosen niohtkristallinen Feststoffes, der sich papierchJ'omatographisch nicht von einer Standardprobe des &,~Carbox^;benzylpenieillins imterseheiüen lässt»

Beispiel 5

0.5 g oL - (2-p~5o3.uolGiilf onyläthoxyearbonyl)-benzylpenicilliniTatriuasalz v/erden in 50 ml gesättigter wässriger Bora::lösung aufgelöst und diese lösung lässt man 16 Stunden lang b^i Zimmertemperatur stehen. Der sich abscheidende Feststoff vdrd abfiltriert und das Filtrat wird gemäss der Arbeitsweine von Beispiel 1 aufgearbeitet., Man erhält so 0*34 g (Ausbeute 93<8 f et -Garboxybenzylpenicillin-Dinatriumsals in Form einecj farblosen nichtkristallinen Feststoffes: der sich papierchromatographisch nicht von - einer Standardprobe des ^ -Oarbox-'benzylpenioillins unterscheiden lässt^

Beispiel 6

1 g o^-(Bienoxycarbonyl)-Benzylpenicillin-Iiatriumsalz werden in 100 ml gesättigter wässriger Boraxlösung aufgelöst \ind diese Lösung lässt man 16 Stunden lang bei TJmgebungBtenperatur stehen,, Das Hydrolyseprodukt wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1 aufgearbeitet» und man erhält 0,7 g (Ausbeute 78,9 fo) a^-CErboxybenaylpenicillin-Dinatriu/asalJS in Poim

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eines farblosen nichtkristallinen Feststoffes, der sich papierchromatographisch nicht von einer Standardprobe dei -öarboxybenzylpenicillins unterscheiden lässt.

Beispiel 7

2 g o6-.(Hienoxyoarl3onyl)-3--thienylmethylpenicillin-liatrLuinsalz werden in einer gesättigten Boraxlösung auf gelöst uid diese Lösung lässt man 16 Stunden lang bei Zimmertemperaiur stehen» Das Hydrolyseprodukt wird gemäas der Arbeitsweisι von Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhält so 1*2 g (Ausbeute 67«6 $>) oU-Carboxy-3-thienylmethylpenioillin-Dinat ?iumsalE in Form eines rotbraun gefärbten nichtkristallinen feststoff es j der sich papierohromatographisch nicht von eine? Standardprobe des ^-Carboxy-3-thienylmethylpenicillins unterscheiden läset*

Beispiel 8

Die nachstehenden Penicillinsalee werden ge>£sß der Arbeite* weise von Beispiel 1 in η-wässriger Hatriumbicarbonatlös mg, gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 2 in gesättigter wässriger DinatriuBhydrogenphosphatlösung und, genäse der Arbeitsweise von Beispiel 3₉ in wässriger gesättigter BoraxltSsung hydrolysiert« In jedem Fall erhält nan Hydrolysepredukte, weljhe eich papierchrcnatographisch nicht von den entsprechende ι PC-Oarboxypenioillinen aufgrund von Standardproben unterscheiden lassen*

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BAO ORIGINAL

οί,- {1 _f 3-.Dibrom«-2-propoxyoarbonyl) -benaylpenioillin-ffatriiaeala · öl— (1 -li;hexycar"bonylätlioiycarl)o»yl)-^<benaylpenioillin-Ha1;riioBBala oL- (1 -Äthoxyoarbonylbenayloxyoarbonyl )-benaylpenioillin~:iatriw~

salao öL-(2-HitrolJutoxycarbonyl)-'benBylpenioillin-HatriumBalB_e ou· (2-Ithyleulf onyläthoxyearbonyl) -benaylpeaioillin-Hatr Lumeala · oi^-(2,2 j 2-5ri"bromä1;laoxyoar'bonyl )-T3enaylpenioillin-Natriu:iBale· oC- (2~Nitro-2Hnefchylpropoxycarbonyl )-T)enBylpenioillin-#a fcriua-

öt^-(2,2,2-i'rif luorathoxyoarbonylJ-benzylpenicillin-Ha-brijasala.' cf"- ( BIb- 1,3-äthylBulf onyl-2-propoxycarbonyl) -benaylpenio Lllin-

NatriumsaLa»

ö^-{p-Hitrobenayloxyoarbonyl )-benzylpenioillln-ITatrliuaBa La«, at-- (o-Äthoxyoarbonylphenoxyoarbonyl )-benzylpenicillin-Ha öriua-

o-Benayloxycarbonylphenoxyoarbonyl )-benzylpenioillin -

NatriumsaLHo

,6-Dimethoxyph.enoxy carbonyl )-benaylpeniolllin-Hatri· imsala ο ou-(2-liiaph-fchoxyoarbonyl )-benaylpenioillin-Hatriiutteala ₀ CC- (2,2,2-Triohloräth.Qxyoarbonyl )-3-thienylme thylpenioil Lin-

NatriusisaLa«

Beispiel 9

In neutralen Lösungen verläuft die Hydrolyse von Penioillinen Ait Estergruppen in der Seitenkette unter Bildung der enfespre» ohenden oC-Carboxybenzylpenieilllne langsamer als in Bch-rach alkalischen Heaktionsmedien gemäss den Beispielen 1-8« 3?rotzdem findet auch "bei einem pH-Wert von 7 eins entspraohende

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Bildung von Ol -Carboxybenaylpenioillin statt, insbesondere, wenn man die Hydrolyselösung erwärmt. 3ttr Erläuterung dlsses Sachverhaltes werden die nachstehenden Penicilline auf eine eolohe Weise hydrolysiert s

cc-( 2,2,2-Triohloräthoxyoarbonyl )-ben«ylpenioillin-Iatriu nsala , °C- (2-Phenoxyäthoxyoarbonyl )-beiUBylpenioilllnHlatriu»Bal£ . öC- (2-p-Toluolsulf onyläthoxyearbonyl )-bens(ylpenieillin-

latrlumealE.,

σο- (Benssyloxyoarbonyl )-benaylpenioillin-4latriumealB .

Jedes der genannten Penicilline wird in einer Konzentration von 1 mg/ml in einem M/20-Phosphat puffer 1»! einem pH-Wert von 7 aufgelöst und diese Lösung wird Jeweils 24 Standen lang bei 37 ⁰C inoubiert* Ansohliessend werden. Proben jeder lösung papierohromatograpldBoh unter Verwendung des Systems Boteaol-Ithanol-Wasser untersucht und die Chroaatograane werden auf einer Agar plat te entwickelt, welche ait B* snbtiUs beseat ist Unter diesen aus serordentlich milden B^jr^rolysebedingonge ι verläuft die Hydrolyse unvollständig, so dass auaaer einer leuen InhibierungsEone des Bakterienwaohstuma alt einem sehr riedrigen Rj₁-Wert, welche dem Standard-oC-oarboxybeinylpeni3illin entspricht, auch noch eine Zone mit höherem Bn-Wert bedachtet wird, welche dem niohthydrolysierten Ausgengspenioillin antspriohto Die Inhibierungsaonen, welche dem restlichen Λ- - (2,2,2-Triohloräthoxyoarbonyl )-benssyljMmioililn bsnro Ci-(2=-p-2oluolsulfonylät!ioi:yoa-pbonyl)-ben£^-lpenioillln βat-

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sprechen,, sind jeweils kleiner als diejenigen Inhibierimgeeonen, ■welohe dem <^~Carboxybanzylpenicillin zukommen* das durch Hydrolyse entstanden ist» Die beiden anderen Ausgangspenicilline werden jedoch noch langsamer hydrolytisch zersetzt und daher sind di· dem restlicher ⁰^-(2-Ehenoxyäthoj^rcarl3onyl)-"benzylpenieillin und öca ök-tBeneyloxycarbonyl)-benzylpenicillin sukommendm Zonen grosser als diejenigen Inhibierungseonan* welche dem durch Hydrolyse erzeugten ot^tiarboxybenzylp&iioillin zukojaaen<

Beispiel 10

0C~ (Phenoxycarbonyl }-2-thienylmethylpenicillin-Hatriumsalz wird in einer gesättigten Boraxlösung aufgelöst und die3e Lösung lässt man 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehenc Bas Hydrolyseprodukt wird gemäss der Arbeitswei3e τοη Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhält so öC-Oarboxy-2-thienylraethyl-Dinatriumsalz, welches bei der papierohro.natographisohen Untersuchung einen weit niedrigeren R^-Wert als das niohthydrolysierte Ausgangepenicillin aufweist ₀

Patentanspruch« t

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren mir Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel ι

   Rc CHo COv. HHe OH COOH

   » ill ^.riw„ (J)

   CO — H CHoOOOH

   und deren nicht-toxischer Salae, wobei R eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Puryl- oder Thienylgruppe bedeutet, dadurch gekennaβlohnet, dass ein Ausgangspenioillin der allgemeinen Formel ι

   R, CHo CO₀ BHe CH —— OH C>. _frr\

   COOR*

   OO — ft CH. COOH

   ein/ oder/nioht-toxieohea Sale solcher Penicilline hydrolysiert

   wird, wobei R eine Gruppe -A-B bedeutet» in welcher A eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe ist, welche gegebenenfalls durch einen niedrigen Alkylrest alt 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituiert 1st* während B eine mono- oder bioyclisohe« gegebenenfalls substituierte aromatische oder heteroaromatisohe Gruppe bedeutet oder eine Gruppe R^w - CH - 0 ^y ist» in welcher

   R" Wasserstoff, eine Methyl-« Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe oder

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   GtAD ORIGINAL

   eine Gruppe OHgW "bedeutet» wobei W ein Halogenatom oder eine ffitro-. Alkoxy car bonyl-, Alkoxy-, Aryloxy·, Aralkoxy-<> Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Aralkyleulfonylgruppe ist ι während X ein Halogenatom oder eine Nitro-, eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Aralkylsulfonylgruppe bedeutet, 7 und Z gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff oder ein Halogenatom» die Methyl- oder Äthylgruppe sind oder, falls X eine Alkoxy- oder AraXkQxygruppe ist, ausammen einem Sauerstoffatom entspreoheno

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein

   ο Penicillin der Formel II hydrolysiert wird * in weichere R

   die Phenyl- oder 2,2,2-2riohloräthylgruppe bedeutete

   3« Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des Penicillins der Formel II durch Behandeln Bit einer wässrigen oder wasserhaltigen Lösung bei einem pH-Wert zwischen 7 und 11,5 und bei einer Temperatur BVi θ oh en 0 und 50 ⁰C durchgeführt wird ο

   Verfahren nach Anspruoh 3t daduroh gekennzeichnet, dass

   ein Penicillin der allgemeinen Formel II mit einer wässrigen Lösung van Vatriumbioarbonat oder Natriumborat bei Zimmertemperatur behandelt wirdo

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