DE1770225B2

DE1770225B2 - Verfahren zur herstellung von penicillinen

Info

Publication number: DE1770225B2
Application number: DE19681770225
Authority: DE
Inventors: Kenneth David Horsham Sussex; Stove Edward Raymond Redhill Surrey; Hardy (Groß britannien)
Original assignee: Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Priority date: 1967-04-18
Filing date: 1968-04-18
Publication date: 1976-03-25
Also published as: NL6805524A; DE1770225A1; FI51813B; BE713868A; FR1560842A; IE32038L; DK132796B; DK132796C; FI51813C; IE32038B1; CH525237A; JPS5118434B1; GB1197973A; ES352849A1; AT283591B

Description

und deren nichttoxischen Salzen, wobei R eine Phenyl-, Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß ein Ausgangspenicillin der allgemeinen Formel

CH,

R—CH-CO—NH- CH-CH

¹ 1 i

cooR² ; !

i i

1 I

CO — N-

(H)

CH-COOH

oder ein nichttoxisches Salz solcher Penicilline durch Behandeln mit einer wäßrigen oder wasserhaltiger! Lösung von Natriumcarbonat, NatrLmborat oder Dinatriumhydrogenphosphat bei einer Temperatur zwischen O und 50° C hydrolysiert wird, wobei R² eine Gruppe — A—B bedeutet, in der A eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe ist, welche gegebenenfalls durch einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituiert ist, während B eine mono- oder bicyclische, aromatische oder heteroaromatische Gruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel

R"—CH-C—y

35

40

45

in weicher R" ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CH2W bedeutet, in welcher W ein Haiogenatom oder eine Nitro-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, oder Aralkylsulfonylgruppe ist, während X ein Halogenatom oder eine Nitro-, eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Aralkylsulfonylgruppe bedeutet, Y und Z gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, die Methyl- oder Äthylgruppe sind oder, falls X eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe ist, zusammen einem Sauerstoffatom entsprechen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Penicillin der allgemeinen Formel II hydrolysiert wird, in welcher R² die Phenyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe bedeutet. 6s

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Forme!

CHj

R-CH-CO-NH-CH—CH

COOH

^I0 CO — M

^! CH,
CH-COOH

sowie deren nichttoxischen Salzen, in welcher R eine Phenyl-, Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet.

Es ist an sich bekannt, daß man Penicilline mit einer Carboxylgruppe als Seitenkettensubstkuenten dadurch erhalten kann, daß man für die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure eine Sdtenkettensäure einsetzt, in welcher der Carboxylgruppensubstituent verestert ist, und daß man die Estergruppe anschließend entfernt, indem man das gebildete Penicillin katalytisch hydriert. Die katalytische Hydrierung wird gemäß der GB-PS 10 04 670 bevorzugt mittels Palladium durchgeführt. Die Ausbeuten an den gewünschten Penicillinen mit freier Carboxylgruppe als Seitenkettensubstituent sind jedoch nicht ganz befriedigend, und außerdem ist die Hydrierstufe mit einem Verbrauch an wertvollem Edelmetall verbunden, da der Katalysator nicht ohne Verluste aus der Reaktionsmischung wiedergewonnen werden kann.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei Anwendung spezieller Estergruppen diese durch eine einfache alkalische Verseifung abgetrennt werden können, ohne daß der gegenüber Alkalien sehr empfindliche 0-Lactamring des Penicillinmoleküls angegriffen wird. Es lassen sich die gewünschten Endprodukte auf diese Weise in hoher Ausbeute und mit sehr gutem Reinheitsgrad gewinnen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist demgemäß dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangspenicillin der allgemeinen Formel

R-CH - CO - NH -CH — CH

COOR²

CH,

CO-N CH-COOH

oder ein nichttoxisches Salz solcher Penicilline durch Behandeln mit einer wäßrigen oder wasserhaltigen Lösung von Natriumbicarbonat, Natriumborat oder Dinatriumhydrogenphosphat bei einer Temperatur zwischen O und 50° C hydrolysiert wird, wobei R² eine Gruppe — A —B bedeutet, in welcher A eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe ist, welche gegebenenfalls durch einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe substituiert ist, während B eine mono- oder bicycüsche, aromatische oder heteroaromatische Gruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel

R"— CH — C

in welcher R" ein Wasserstoffatom, eine Methyl-,

Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CH2W bedeutet, in welcher W ein Haiogenatom oder eine Nitro-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Aralkylsulfonylgruppe ist, während X ein Halogenatom oder eine Nitro-, eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Aralkylsulfonylgruppe bedeutet, Y und Z gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Haloger.atom, 1 ο die Methyl- oder Äthylgruppe sind, oder, falls X eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe ist, zusammen einem Sauerstoffatom entsprechen.

Insbesondere lassen sich mittels dieses Verfahrens die Verbindungen «-Carboxybenzylpenicü'in (Formel I, R = Phenylrest) und «-Carboxy-3-thienylmethylpen> cillin (Formel I, R = 3-Thienylgruppe) in hoher Ausbeute herstellen. Diese beiden Penicilline eignen sich besonders gut zur Behandlung von Infektionen, welche durch Pseudomonas-Bakterien hervorgerufen werden, beispielsweise Pseudomonas pyocyanea.

Die Penicilline können als freie Säuren oder in Form nichttoxischer Salze hergestellt werden. Zu den r.ichttoxischen Salzen gehören Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, ferner Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze nichttoxischer Amine, wie Trialkylamine, einschließlich des Triäthylamins. Für die Salzbildung eignen sich ferner Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-j3-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N'N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin und andere Amine, welche auch schon zur Salzbildung mit Benzylpenicillin eingesetzt worden sind.

Vorzugsweise werden Ausgangspenicilline der allgemeinen Formel II angewendet, bei denen R² eine Phenylgruppe oder eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe ist.

Die Herstellung der als Ausgangsmaterial eingesetzten Penicilline der allgemeinen Formel II und ihrer nichttoxischen Salze wird in der DT-OS 16 70 222 beschrieben.

Die Verseifungsbehandlung wird so lange durchgeführt, bis die Esterbindung praktisch vollständig gespalten ist. Selbstverständlich soll das betreffende Penicillin einem hohen pH-Wert oder erhöhter Temperatur nicht länger ausgesetzt werden als unbedingt erforderlich ist, damit nicht eine unerwünschte Hydrolyse des 0-Lactamringes einsetzt. Die Schärfe und Dauer der Behandlung hängt von der Art des Restes R² ab und läßt sich leicht dadurch einregeln, daß man in zeitlichen Zwischenräumen Proben aus der Reaktionsmischung abzieht und diese Proben papierchromatographisch analysiert, weil sich hierdurch die Penicilline der allgemeinen Formeln I und II leicht voneinander unterscheiden lassen. *

Infolge der Bildung einer neuen Carboxylgruppe fällt der pH-Wert der Reaktionsmischung im Verlauf der Hydrolysereaktion ab. Falls es notwendig ist, kann dieser pH-Wertabfall durch den Zusatz von Puffersubstanzen oder den Zusatz weiteren Alkalis, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, in zeitlichen Zwischenräumen einreguliert werden, so daß der pH-Wert wieder auf den gewünschten Wert eingestellt wird.

B eispi el 1

2,5 g «-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsalz wird in 250 ml einer wäßrigen n-Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, und diese Lösung läßt

man 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen. Die klare Lösung wird dann mit 100 ml Äther überschichtet, gerührt und mit Sn-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt Anschließend wird die Ätherscnicht abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird noch zweimal mit je 100 ml frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 30 ml Wasser gewaschen und dann mit n-Natriumbicarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7 extrahiert. Der neutrale wäßrige Extrakt wird unter vermindertem Druck und bei tiefer Temperatur verdampft, und der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält so 1,6 g (Ausbeute 80,6 Prozent) Λ-Carboxybenzylpenicillin-Dinatriumsalz in Form eines farblosen, nichtkxistallinen Feststoffes, der sich papierchromatographisch nicht von einer Standardprobe des Λ-Carboxybenzylpenicillins unterscheiden läßt.

Beispiel 2

0,5 g «-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsaiz werden in 50 ml einer gesättigten wäßriger. Lösung vcn Dinatriumhydrogenphosphat aufgelöst, und diese Lösung läßt man 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen. Das Hydrolyseprodukt wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet, und man erhält so 0,3S g (Ausbeute 98,2 Prozent) «-Carboxybenzylpenicillin-Dinatriumsalz in Form eines farblosen, nichtkristallinen Fettstoffes, der sich papierchromatographisch nicht von einer Standardprobe des <x-Carboxybenzylpenicillins unterscheiden läßt.

Beispiel 3

0,5 g «-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsalz werden in 50 ml gesättigter Boraxlösung aufgelöst, und diese Lösung läßt man 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Das Hydrolyseprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhält so 0,39 g (Ausbeute 98,2 Prozent) a-Carboxybenzylpenicillin-Dinatriumsalz in Form eines farblosen, nichtkristallinen Feststoffes, der sich papierchromatographisch nicht von einer Standardprobe des (x-Carboxybenzylpenicillins unterschei-

Beispiel 4

0,5 g a-(2-p-Toluolsulfonyläthoxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsalz werden in 50 ml gesättigter wäßriger Dinatriumhydrogenphosphatlösung aufgelöst, und man läßt die Lösung dann 48 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Der durch die Hydrolyse freigesetzte Feststoff wird abfiltriert, und das Filtrat wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält so 0,35 g (Ausbeute 96,5 Prozent) a-Carboxybenzyipenicillin-Dinatriumsalz in Form eines farblosen, nichtkristallinen Feststoffes, der sich papierchromatographisch nicht von einer Standardprobe des ot-Carboxybenzylpenicillins unterscheiden läßt.

Beispiel 5

0,5 g a-(2-p-Toluolsulfonyläthoxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsalz werden in 50 ml gesättigter wäßriger Boraxlösung aufgelöst, und diese Lösung läßt man 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält so 0,34 g (Ausbeute 95,6 Prozent) Ä-Carboxybenzylpenicillin-Dinatriumsalz in Form eines farblosen, nichtkristallinen Feststoffs, der sich papier-

chromatographisch nicht von einer Standardprobe des ac-Carboxylbenzylpenicillins unterscheiden läßt.

Beispiel 6

1 g «-(PhenoxycarbonylJ-BeLiLySpenicillin-Natriuinsalz wird in 100 ml gesättigter wäßriger Boraxlösung aufgelöst, und diese Lösung läßt man 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen. Das Hydrolyseprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 aufgearbeitet, und man erhält 0,7 g (Ausbeute 783 Prozent) «-CarboxybenzylpeniciUin-Dinatriumsalz in Form eines farblosen, nichtkristallinen Feststoffes, der sich papierchtomatographisch nicht von einer Standardprobe des Λ-Carboxybenzylpenicillins unterscheiden läßt.

Beispiel 7

2 g a-fPhenoxycarbonyiy-S-thienylmethylpeniciHin-Natriumsalz werden in einer gesättigten Boraxlösung aufgelöst, und diese Lösung läßt man 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Des Hydrolyseprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 aufgearbeitet, und man erhält so 1,2 g (Ausbeute 67,6 Prozent) a-Carboxy-3-thienylmethylpenicillin-Dinatriunisalz in Form eines rotbraun gefärbten, nichtkristallinen Feststoffes, der sich papierchromatographisch nicht von einer Standardprobe des a-Carboxy-3-thienylmethylpeniciilins unterscheiden läßt

Beispiel 6

a-(Phenoxycarbonyl)-2-thienylmethyIpenicillin-Natriumsalz wird in einer gesättigten Boraxlösung aufgelöst, und diese Lösung läßt man 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen. Das Hydrolyseprodukt wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 aufgearbeitet, und man erhält so «-Carboxy-2-thienylmethyl-Dinatriumsalz, welches bei der papierchromatographischen Untersuchung einen weit niedrigeren Rf-Weri als das nichthydrolysierte Ausgangspenicillin aufweist.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herste'hing von Penicillinen der allgemeinen Formel

S CH,

R —CH-CO—NH-CH-CH c' (1)

COOH j j "CH₃

i I
CO — N CH- COOH