DE1695081A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
?/t fy )
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate nit
wertvollen pharmafcologischen Eigenschaften, sowie Verfahren zu
ihrer Herstellung.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
(I)
in welcher
R einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6
Kohlenstoffatomen und
Am eine niedere Alkylaminogruppe bedeutet,
sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen
diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
insbesondere reserpinantagonistische, anticonvulsive, antiallergische
und zentraldämpfende, z.B. narkosepotenzierende Wirksamkeit
Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung bestimmter Formen-,von
Geisteskrankheiten, insbesondere von Gemütsdepressionen. Sie können, gegebenenfalls in Korabination mit anderen Phäraaka,
00983 3/1969
peroral oder, in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze mit
nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren, auch parenteral angewendet werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R
beispielsweise den Methyl-, Acthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, Isobutyl-, Benzyl- oder den (ß-Phenyläthyl)-Rcst.
2 ist beispielsweise der Aethylen-, Propylen-, Triniethylen-,
2-Methyl-trimethylen-, 3-Methyl-triraethylen-, Tetrarnethylen-,
Pentara ethyl en- oder der Hexamethylenrest und AnizJ, die
Methylamin©-, Aethylamino-, n-Pröpylamino-, IsopJropylamino-,
oder die n-Butylaminogruppe. ; '■- " -
Die Herstellung der neuen Verbindungen de^ allgemeinen
Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine der allgemeinen Formel XE,
Z - Am*
GQ-ÖH
in welcher
Am1 ArylmethyX-alkylamiaogiruppe, ixis^esoMere eine ^miedere
K-Beiusyl-alkylaiainograppe und
R sowie Z die oben, angegebene Bedeutung Isabsn,
009833/1989 ^ . ,
bis zur Aufnahme der im wesentlichen dreifach molaren Menge Wasserstoff hydriert und gewünschtenfalls die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel I in ein SaIa mit einer anorganischen
.oder organischen Säure Überführt. ,
Vorzugsweise; wircL. die Öxogruppe in Gegenwart eines Kupfer--.
chromit-Kat.alyaatörs,auf'einem geeigneten Träger wie Bariur.-arbonat
bei erhöht em Druck und; erhöhter Temperatur in einem.
geeigneten !lösungsmittelr wie z.B; Dioxan, hydriert, wobei zu-
gleich Abspaltung $0%, Arylmethylcruppe in Am'- eintritt.
Ausgangss^pfifi?· der allgemeinen Formel II sind beispiclsv;eise
erhältlich durch Kondensation von 5-Alkyl- oder 5-Aralkyl-5H-
dibenz[b,f]azepin-ip(llH)-onen mit reaktionsfähigen Estern,
wie z.B. Halogeniden oder p-Toluolsulfonsäureestern von Verbindungen der allgemeinen Fonnel III,
HO-Z-Am* (III)
in welcher
Am1 und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Hilfe alkalischer Kondensationsmittel, \ii& z.B. Katriimanid,
in geeigneten inerten organischen lösungsmitteln, wie z.B.
Benzol, Toluol oder Xylol in der Wärme.
009833/1969
Uach einer Verfahrensvariante wird zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Verbindung der allgemeinen
Formel XIX,
(III)
* ·. ■"■■"■■'
in welcher Am" eine niedere Dialkylaminögruppe bedeutet und R
sowie Z die unter -formel I angegebene Bedeutung haben mit einem Kohlen-
- · · " "-*■'■■.
eäuremonoesterhalogenid oder Phosgen au. einer Verbindung uaeetzt,
die anstelle eines Alkylrestes der Gruppe Am1* einen
Kohlensäuremonoesterrest bzw» den Chlorcarb*o.nylrest enthält» ;
und letztere Verbindung hydrolysiert oder gegebenenfalls * hydrogenolysiert und schliesslich gewünschtenfalle die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit .einer anorganischen
öder organischen Säure überführt.
Die Umsetzung von Ver-
bindlangen, die eine niedere Dialkylaminögruppe Arn " und in
5-Stellung den Rest H enthalten, mit Kohlensäureraonoesterhalogeniden,
wie z.B.* Chlorameisensäure-methylest.er,—'äthylester
oder—benzylester, oder mit Phosgen» kann in An- oder Abvresenheit
eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z*B. .
009833/1969
Benzol,Toluol, Diäthylätherr DÜsopropyläther oder 'Sett&hyärofuran,
bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Die Kohlensäureesterhalogenide wie auch Phosgen können
in äquiraolarer Menge oder in einem erheblichen Ueberschuss verwendet
werden und die Kohlensäureesterhalogenide, insbesondere im letzteren Fall, auch als einziges Reaktionsmediuni dienen.
Beim Zusammengeben der Reaktionskomponenten erfolgt bereits die
Umsetzung unter Wärmeentwicklung und Freisetzung eines niederen
Alkylhalogenids. Zur Hydrolyse werden die Umsetzungsprodukte,
wie N-Carbalkoxy-, N-Carbobenzyloxy- oder N-Chlorcarbonylverbindungen,
z.B. mit Alkaliraetallhydröxyden bei erhöhter
Temperatur in oberhalb 100 siedenden hydroxylgruppenhaltigen
organischen lösungsmitteln, wie s.B. Aethylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in niederen Alkanolen vorzugsweise im
geschlossenen Gefäss, in Verbindungen der allgemeinen Formel I ■
überführt* Der Carbobenzyloxyrest kann indessen auch durch
Hydrogenolyse abgespalten werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX sind beispielsweise
wie folgt erhältlich: man kondensiert 5-Alkyl- öder 5-Aralkyl-5H-dibenz[b,f}azepin-10(llH)-one
mit reaktionsfähigen Estern, wie z.B. Halogeniden oder p-Toluolsulfonsäureestern von Verbindungen
der allgemeinen Formel IV, ~
HO - Z - Am* \JLM1
in welcher «
Am11 und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Hilfe alkalischer Kondensationsmittel* «rlo 8»il Natritaiaiaia, ·
in geeigneten inerten organischen Lösuagsaitteln, wie *«W
Benzol, Toluol oder Xylol in der Wärme jcnd reduziert anschliessend
die Ketogruppe der erhaltenen Kondensationsprodukte mit Wasserstoff katalytisch in Dioxan in Gegenwart eines Kupferchromit-Katalysators
auf einem Träger wie Bariurnearbonat.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfο η-eäure,
Aethandisulfonsäure, ß-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure,
Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandel-
säure, bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Fonael I
'Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen dire Erfindung näher
erläutern, ohne sie zu beschränken. Sie Temperaturen sind in
Celsiusgradeh angegeben*·
009833/1969 ^0 0R|Qinau
Beispiel 1
ψ
100 g 5-Met**yJU»ll-[ y-(K-methyl-benzylamino) -propyl ]-5H-dibenss[b,f
]A«epin-lO(llH)-on werden in 1000 ml Dioxan gelöst
Und in Gegenwart von 100 g Kupferchromit-Bariumkatalysator
bei 180-200° und einem Druck von 150 Atmosphären hydriert. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft und der Rücketand im Hochvakuum destilliert, wobei man das 5-Methyl-10-(y»iaethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenj;[b,f
]azepin vom Kp. 177°/O,O3 Torr erhält·
009833/1969
18*95081
Beispiel 2' ·
In 31ιO g Ohloraraeisensäure-äthylester werden 20 g
5-Methyl-10-(Y-dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz
[b,f]azepin, gelöst in 150 ml absolutem Benzol, zugetropft
und das Gemisch anschliessend 8 Stunden auf 50-60° erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird es mit Wasser versetzt» die benzolische Schicht abgetrennt und zweimal mit je 50 ml 2-n. Salzsäure
gründlich ausgeschüttelt. Der Aetherextrakt wird getrocknet und eingedampft. 18 g des zurückbleibenden S^Methyl-lO-Ly-(H-carbäthoxy-methylamino)
-propyl ]-10, ll-dihydro-5H-dibenz£b, f ]
azepin und 5,3 g Kaliumhydroxyd werden in 100 ml Aethylenglykol 18 Stunden bei einer Oelbadtemperatur von 160-165° erhitzt.
Bann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in viel Wasser gegossen. Bas ausgeschiedene OeI wird in Aether aufgenommen und
die ätherische Lösung dreimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Bie vereinigten salzsauren Auszüge werden alkalisch gemacht und
das ausgefallene OeI in Aether aufgenommen. Bie Aetherlösung
wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum
destilliert. Bas S-Methyl-lO-Cy-methylamino-propylJ-lOjll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
geht unter 0,03 mm Brück bei 177° über.
009833/1969
Claims (1)
1. Neue Azepinderivate der allgemeinen Formel I
Z-Am
in welcher
R einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit
2-6 Kohlenstoffatomen und Am eine niedere Alkylaminogruppe bedeutet,
und deren Salze mit nicht-toxischen anorganischen oder
organischen Säuren.
009833/1919
169508t
•2. Verfahren zur Herstellung von neuen Aaepinderivaten der #
allgemeinen foraeX X,
In welcher
R · einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrestf
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und
Am eine niedere Alkylaminogruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) ,eine Verbindung der allgemeinen Foreel II
Cn)
in welcher Am1» R sowie % die afc«« angegebene
bis zur Aufnahme der im"w@stiitliehe:a dreifach ml&T&n I
Wasserstoff hydriert und gwönschteafalla dio e
. bindung der allgemeinen Formel I in ein SaXa mit eir*#r anerga
nischen oder organischen Ba^eüberJüTirf oäer - *.
00S833/19S9 8^
♦ ν
-44-
b) eint Vertindtme Ä«r allgemeinen formel IXX9
- Am"
(III)
^niftloher Am" «iß· ai#d#re
bedeutet und
JB die unter
Ϊ fcsgegebke Bedeutung haben, mit
nlfl o4»r ?hoBgen zu einer Verbindung
, di» abteil« ;Ι|»*· Alkylrtetee der Gruppe Am" einen Koh-(xieterreti h|· 4#n Ohloroarbonylrest enthält, und
'" ' sir*1 T 1
!•titer· terbiftfiung hjl||li|iii#rt oder gegebenenfalls hydrogenolyciert und eclilieeillA ^eirüneohtönialle die erhaltene Verbindung
det *ll£*ae!LneA Por»«l t In eia Salt ait einer anorganischen oder
orgefniaohen Säure Uberftpurt.
009833/1969
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| DE1695081B2 DE1695081B2 (de) | 1974-05-02 |
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Legal Events
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