DE1695056B2 - Neue Azepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutisches Präparat. Ausscheidung aus: 1445817 - Google Patents

Neue Azepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutisches Präparat. Ausscheidung aus: 1445817

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DE1695056B2 DE19631695056 DE1695056A DE1695056B2 DE 1695056 B2 DE1695056 B2 DE 1695056B2 DE 19631695056 DE19631695056 DE 19631695056 DE 1695056 A DE1695056 A DE 1695056A DE 1695056 B2 DE1695056 B2 DE 1695056B2
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Description

CH8-CH
(Π)
in welcher R einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet und Am sowie Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, acidolysiert, und gewünschtenfalls eine einen Dimethyl-, Methyl-äthyl- oder Diäthylaminorest Am enthaltende Verbindung mit einem Kohlensäuremonoesterhalogenid oder Phosgen zu einer Verbindung umsetzt, die an Stelle eines Alkyirestcs der Gruppe Am einen Kohlensäuremonoesterrest bzw. den Chlorcarbonylrest enthält, und letztere Verbindung hydrolysiert und schließlich gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer nichttoxischen, anorganischen oder organischen Säure überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder einem ihrer Salze mit nichttoxischen, anorganischen oder organischen Säuren und üblichen Verdünnungsmitteln und/ oder Trägerstoffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein pharmazeutisches Präparat.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
Z-Am
worin Z einen Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 3-Methyltrimethylen- oder Tetramethylen-Rest und Am die Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamine-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino- oder 1-Pyrrolidinyl-Gruppe bedeutet und deren Salze mit nichttoxischen, anorganischen oder organischen Säuren, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere reserpinantagonistische, anticonvulsive, antiallergische und zentraldämpfende,
z. B. narkosepotenzierende Wirksamkeit. Sie eignen sich beispielsweise zur Behandlung bestimmter Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere von Gemütsdepressionen. Sie können peroral oder, in Form von wäßrigen Lösungen ihrer Salze mit nichttoxischen, anorganischen oder organischen Säuren, auch parenteral angewendet werden.
Folgende Verbindungen wurden bezüglich ihres pharmakologischen Verhaltens bei der Ermittlung des Tetrabenazin-Antragonismus, der Potenzierung der Noradrenalinwirkung an der Nickhaut der Katze, der anticholinergen Wirkung und der Toxizität geprüft:
I. 10-(/?-Dimethylamino-äthyl)-10,ll-dihydro-
5 H-dibenz[b, f Jazepin,
II. lO-Cy-Dimethylamino-propyO-lO.l 1-dihydro-5 H-dibenz[b, fjazepin,
III. 10-(/S-Methylamino-äthyl)-10,ll-dihydro-5 H-dibenz[b, fjazepin,
IV. 10-(y-Methylamino-propyI)-10,l 1-dihydro-5 H-dibenz[b, f]azepin,
V. 10-[/?-Pyrrolidinyl-(l)-äthyl]-10,ll-dihydro-
dibenz[b, fjazepin,
VI. 5-(3-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo[a, dj-1,4-cycloheptadien (bekannt aus »Die Umschau«, Bd. 61, 558 [1961]).
Versucbsmethodik
Tetrabenazinantagonistische Wirkung
Männlichen weißen Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 160 g werden 20 mg/kg Tetrabenazin intraperitoneal 60 Minuten vor Versuchsbeginn injiziert und die Änderung der Katatonie beurteilt (Stadium III und IV von W. Wirth et al, Arch. Int. Pharmacodyn, 115, 1 [1958]).
Die Testsubstanzen werden 30 Minuten vor der Tetrabenazinzugabe in Form einer l%igen wäßrigen Lösung intraperitoneal verabreicht.
Die DE50 wird durch Interpolation auf dem Wahrscheinlichkeitsnetz von Schleicher und S c h ü 11 (Nr. 297 1/2) mit logarithmischer Abzisse bestimmt.
Potenzierung der Noradrenalinwirkung
an der Nickhaut der Katze
An narkotisierten Katzen (70 mg/kg i. p. Aprobarhital) werden beide Halssympathica präpariert und unterhalb des Ganglion cervicale superior durchtrennt. Die Injektion des reizauslösenden Catecholamins (Noradrenalinbitartrat 10 bis 20y/kg in wäßriger Lösung) erfolgt in den zentralen Stumpf der A. lingualis. Die Prüfsubstanzen werden pro Versuchstier einmalig in wäßriger Lösung in die rechte V. femoralis verabreicht. Die Catecholamin-Verstärkung bzw. -Abschwächung wird durch Ermittlung der äquieffektiven Dosen von Noradrenalin vor und nach intravenöser Verabreichung der Prüfsubstanz bestimmt. Das Injektionsintervall beträgt 10 Minuten, die gesamte Versuchsdauer 1 bis 2 Stunden. Es werden Mittelwerte von jeweils drei Versuchstieren gebildet.
Auticholinerge Wirkung
Die Versuche wurden mit überlebendem Meerschweinchendarm nach Magnus in einer Tyrode-Lösung, welche auf einen Liter Wasser 8 g Natriumchlorid, 0,2 g Kaliumchlorid, 0,1 g Calciumchlorid, 0,1 g Magnesiumchlorid, 1 g Natriumbicarbonat, 0,05 g primäres Natriumphosphat und 1 g Glukose enthält, durchgeführt. Der Darm wird mit Acetylcholin zur Kontraktion gebracht, und darauf wird die Menge der Prüfsubstanz bestimmt, welche krarapflösend wirkt. Die Intensität der spasmolytischen Wirkung bei der Acetylcholinkontraktion wird verglichen mit der Wirkung des Atropins. Aus den gefundenen Dosenverhältnissen wird berechnet, welche Menge der Substanz in ihrer Wirksamkeit dem Effekt von 1 γ Atropin gleichkommt.
Toxizität
Zur Bestimmung der tödlichen Dosis (DL50) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen intravenös gegeben.
Für jede Dosis wurden 5 bis 15 Versuchstiere verwendet, deren Körpergewicht zwischen 14 und 26 g variierte. Die Tiere wurden während einer Woche nach Verabreichung der Präparate beobachtet. Der DL50-Wert gibt diejenige Substanzmenge an, welche auf die Hälfte der behandelten Tiere tödlich wirkt.
Resultate
Akute Toxizität Tetrabenazin- Nickhaut-Katze, Noradrenalin Anticholinerge 1
Maus, DL50 mg/kg
i. v.		 Antagonismus,
Ratte, DE50 		Wirkungsverstärkung >1,3 Wirkung, 1
Verbindung mg/kg i. p. nach 0,6 mg/kg i. v.
der Testsubstanz von		 1,0 wirkungsgleiche
Menge in Gamma		 1
2,2 im Vergleich 1
42 34 Adrenalin 2,2 zu Atropin = 1 1
I 29 25 1,7 143 : 1
II 55 9,6 1,0 1,5 100
III 41 >40 >1,3 284
IV 50 >2,0 172
V 52 35 49
VI 1,5 6
Schlußfolgerungen
Hinsichtlich der Toxizität liegen alle untersuchten Verbindungen in einer vergleichbaren Größenordnung.
Bezüglich des Tetrabenazin-Antagonismus und der Wirkungsverstärkung an der Nickhaut der Katze zeigt die Verbindung II eine gewisse Überlegenheit gegenüber der Vergleichssubstanz VI; bei der Verbindung III ist die Überlegenheit beim Tetrabenazin-Antagonismus schon sehr deutlich. Im übrigen liegen die Testresultate für die beiden genannten Wirkungsqualitäten auf der gleichen Ebene wie die der Vergleichssubstanz.
Im 2'usammenhang mit der anticholinergen Wirkung ist festzustellen, daß diese für das in der vorliegenden Anmeldung näher bezeichnete Indikationsgebiet der Behandlung bestimmter Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere von Gemütsdepressionen, einen unerwünschten Nebeneffekt darstellt, welcher für einen Teil der klinisch auftretenden nachteiligen Nebenwirkungen verantwortlich ist.
Aus dieser Sicht ergibt sich eine klare Überlegenheit der Verbindungen I bis V, da die zur Herbeiführung der Nebenwirkungen erforderliche Mindestkonzentration um etwa das 8- bir 50fache höher ist als die der Vergleichssubstanz VI.
Der mit iLa Verbindungen der vorliegenden Anmeldung erzielbare technische Fortschritt liegt also nicht so sehr in der Steigerung bekannter Wirkungsqualitäten als vielmehr in der Verminderung uner- wünschter Nebenreaktionen begründet. In Anbetracht der nahen strukturellen Verwandtschaft der anmeldungsgemäßen Verbindungen mit der bekannten Vergleichsverbindung war dieser Effekt auch nicht vorhersehbar.
öS Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in welcher R einen niederen Alkylrest oder einen azepin vom Kp. 160 °C/0,004 Torr erhält Das neu Aralkylrest bedeutet und Am sowie Z die oben ange- trale Fumarat dieser Base schmilzt bei 276 bis 278 C gebene Bedeutung haben., acidolysiert, und gewünsch- b) In 31,0 g Chlorameisensaure-athylester werdet
tenfalls eine einen niede-en Dialkylaminorest Am 20g 10-(y-Dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydro· enthaltende Verbindung mit einem Kohlensäure- 5 5H-dibenz[b,f]azepin, gelöst in 150 ml absolutem monoesterhalogenid oder Phosgen zu einer Ver- Benzol, zugetropft und das Gemisch anschließend bindung umsetzt, die an Stelle eines Alkylrestes der 8 Stunden auf 50 bis 60° C erwärmt. Nach dem AbGruppe Am einen Kohlensäuremonoesterrest bzw. kühlen wird es mii Wasser versetzt, die benzolische den Chlorcarbonylrest enthält, und letztere Verbin- Schicht abgetrennt und zweimal mit je 50 ml 2 n-Saizdung hydrolysiert und schließlich gewünschtenfalls io säure gründlich ausgeschüttelt Der Atherextrakt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formell wird getrocknet und eingedampft. 18g des zurückin ein Salz mit einer nichttoxischen anorganischen bleibenden 10-[y-(N-Carbäthoxy-methylamino)-pro- oder organischen Säure überführt. pyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin_ und 5,3 g
Vorzugsweise wird der Alkyl- oder Aralkylrest R Kaliumhydroxyd werden in 100 ml Athylenglykol der Verbindungen der allgemeinen Formel II durch 15 18 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 160 bis Erhitzen in saurem Medium, z. B. in 48%iger Brom- 165°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch ab· wasserstoffsäure, abgespalten. gekühlt und in viel Wasser gegossen. Das ausge-
Die gewünschtenfalls anschließende LJmsetzung schiedene öl wird in Äther aufgenommen und die von Verbindungen, die einen Dimethyl-, Methyl- ätherische Lösung dreimal mit verdünnter Salzsäure äthyl-, oder Diäthylaminorest Am und in 5-Stellung 20 extrahiert. Die vereinigten salzsauren Auszüge wer-Wasserstoff enthalten, mit Kohlensäuremonoester- den alkalisch gemacht und das ausgefallene Öl in halogeniden, wie z. B. Chlorameisensäure-methylester, Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird ge- -äthylester oder -benzylester, oder mit Phosgen, kann trocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochin An- oder Abwesenheit eines geeigneten organischen vakuum destilliert. Das lO-(y-Methylamino-propyl)-Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol, Diäthyl- 25 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin geht unter äther, Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran bei 0,05 mm Druck bei 1860C über. Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, durch- c) Die Ausgangssubstanz von Beispiel la), welche
geführt werden. Die Kohlensäureesterhalogenide wie nicht Gegenstand der Erfindung ist, wird wie folgt auch Phosgen können in äquimolarer Menge oder erhalten:
in einem erheblichen Überschuß verwendet werden 30 100 g 5-Methyl-11-(y-dimethylamine-propyl)- und die Kohlensäureesterhalogenide, insbesondere 5H-dibenz[b,f]azepin-10(llH)-on werden in 1000 ml im letzteren Fall, auch als einziges Reaktionsmedium Dioxan gelöst und in Gegenwart von 100 g Kupferdienen. Beim Zusammengeben der Reaktionskompo- chromit-Bariumkatalysator bei 180 bis 20O0C und nenten erfolgt bereits die Umsetzung unter Wärme- einem Druck von 150 Atmosphären hydriert. Nach entwicklung und Freisetzung eines niederen Alkyl- 35 Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators wird das halogenide. Zur Hydrolyse werden die Umsetzungs- Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der produkte, wie N-Carbalkoxy-, N-Carbobenzyloxy- Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man das oder N-Chlorcarbonylverbiindungen, z. B. mit Alkali- 5-Methyl-10-(y-dimethylamino-propyl)-10,ll-dihydrometallhydroxyden, bei erhöhter Temperatur in ober- 5H-dibenz[b,f]azepin vom Kp. 172 bis 1760C/ halb 10O0C siedenden hydroxylgruppenhaltigen orga- 40 0,008 Torr erhält, nischen Lösungsmitteln, wie z. B. Athylenglykol oder
Diäthylenglykol, oder in niederen Alkanolen, vor- Beispiel 2
zugsweise im geschlossenen Gefäß, in Verbindungen
der allgemeinen Formel I überführt. Analog Beispiel 1 a) erhält man die folgenden End-
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie 45 produkte aus den gemäß Beispiel Ic) hergestellten Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phos- Zwischenprodukten:
phorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, a) aus dem 5-Meihyl-ll-|y-(N-benzyl-methylamino)-
^-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Bernstein- propyl]-5H-dibenz[b,f]azepin-10(llH)-on über das säure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Wein- Zwischenprodukt 5-Methyl-10-(y-methylamino-prosäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und 50 pyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Kp. 1770C/ Mandelsäure bilden die neuen Verbindungen der 0,03 Torr) das Endprodukt 10-(y-MethyIamino-proallgemeinen Formel I Salze, welche zum Teifwasser- pyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Kp. 186°C/ löslich sind. 0,05 Torr;
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung b) aus dem 5-Methyl-ll-0?-dimethylamino-äthyl)-
näher erläutern. 55 5H-dibenz[b,f]azepin-10(llH)-on (Schmp. 116 bis
117 3C) über das Zwischenprodukt 5-Methyl-10-(/9-di-
Beisniel 1 methylamino-äthyI)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-
v azepin (Kp. 165°C/0,05 Torr) das Endprodukt
a) 10,0 g 5-Methyl-10-(y-dimethylamino-propyl)- 10-0?-Dimeihylamino-äthyl)-10,ll-dihydro-5H-di-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin werden mit 35ml 60 benz[b,f]azepin, Schmp. 97°C; 48%iger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden unter Rück- c) aus dem 5-MethyI-ll-t/?-(l'-pyrrolidinyl)-äthyl]
fluß gekocht. Hierauf wird die Bromwasserstoffsäure 5H-dibenz[b,f]azepin-10(lIH]-On über das Zwischenim Vakuum abgedampft und der Rückstand in viel produkt 5-MethyI-10-[/5-(l'-pyrrolidinyI)-äthyI]
Wasser gelöst. Die klare Lösung wird alkalisch ge- -10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Kp. 1870C/ macht und ausgeäthert. Der Ätherextrakt wird ge- 65 0,07 Torr) das Endprodukt 10-[j9-(l'-Pyrrolidinyl) trocknet und eingedampft und der Rückstand im äthyl] -10,11-dihydro - 5H-dibenzfb, f]azepin, Kp. Hochvakuum destilliert, wobei man das 10-(y-Di- 186°C/0,05 Torr, dessen Hydrochlorid bei 1600C methylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]- schmilzt, und
d) aus dem 5-Benzyl-ll-(/3-dimethylamino-äthyl)- Beispiel 3
5H-dibenz[b,f]azepin-10(llH)-on über das Zwischenprodukt 5 - Benzyl -10 - (β - dimethylamino - äthyl)- Analog Beispiel la) erhält man aus dem nach 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Kp. 2000C/ Beispiel Ib) hergestellten 5-Methyl-10-(y-methylami-0,02 Torr) das Endprodukt 10-(/?-Dimethylamino- 5 no-propyl)-10,l l-dihydro-5 H-dibenz [b.fjazepin, Kp. äthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Schmp. 177°C/0,03 Torr, das 10-(y-Methylamino-propyl)-97°C. 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b, f]azepi.n, Kp. 186°C/
0,05 Torr.
(-'■■■\:

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Azepinderivate der allgemeinen Formel I
Z — Am
worin Z einen Äthylen-, Trimethylen-, Propylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 3-Methyltrimethylen- oder Tetramethylen-Rest und Am die Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamine-, Methyl-äthylamino-, Diäthylamino- oder 1-PyrrolidinyI-Gruppe bedeutet und deren Salze mit nichttoxischen, anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Azepinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Z —Am
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