DE1670936A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Carbonsaeureamido-chinoxalin-di-N-oxiden-(1.4) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Carbonsaeureamido-chinoxalin-di-N-oxiden-(1.4)

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DE1670936A1 DE1967F0053666 DEF0053666A DE1670936A1 DE 1670936 A1 DE1670936 A1 DE 1670936A1 DE 1967F0053666 DE1967F0053666 DE 1967F0053666 DE F0053666 A DEF0053666 A DE F0053666A DE 1670936 A1 DE1670936 A1 DE 1670936A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1670936 FARBENFABRIKEN BAYERAG
LE VE*XU SB Ν - Btyeiwcrk Piteat-Abteilun* Py/MO
2.Oktober 1967
Verfahren zur Herstellung von ^-Carbonsaureamido- chinoxalin-di-N-oxiden-(l A)
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Carbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxide-(l.4), welche chemotherapeutische Eigenschaften haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es wurde gefunden, daß man neue 3-Carbonsäureamido-chinoxalindi-N-oxide-(l.4) erhält, wenn man 2-Halogenniethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxlde-(l.4) der allgemeinen Formel (i)
?■■
CO-N
^ ' CD N CH2-HaI
in ^welcher
Le A 11 057 - 1 -
109809/21 SO
Ri für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Chlor steht,
R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Garbalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminorest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest steht, '
R3 für Wasserstoff stehen kann und wobei R3 weiterhin gleich oder verschieden von R2 sein kann und im Falle, daß R2 gleich Wasserstoff ist, R3 auch für den Cyclohexylrest stehen kann, und wobei im Falle, daß R2 und R3 Alkyl bedeuten, diese Reste zusammen mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können,
Hai für Chlor und Brom steht, mit Salzen von Monocarbonsäurender Formel II
R4-C-X-Me (II) 8
worin
Me für Natrium, Kalium oder Ammonium,
X für Sauerstoff oder Schwefel steht und
R4 für einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkylrest oder für einen gegebenenfalls durch je einen Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxy-rest substituierten Phenylrest steht.
Le A 11 057 - 2 - Ä
*"* 109809/2158
In einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser im Temperaturbereich von etwa 4o° bis etwa
16o° C umsetzt.
Pie durch das erfindungsgemäßeVerfahren erhältlichen neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (III)
CO-N
N CHa-X-C-R4 Ä 0
worin die Reste Rt bis R« sowie X die oben angegebene Bedeutung haben.
Die durch das erfindungsgemKße Verfahren erhältlichen neuen VCarboneäureamido-chinoxalin-dl-N-oxide-il .4) zeigen überraschenderweise eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirksamkeit. Die genannten Alkyl- und Alkoxyreste Ri haben Im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die genannten Alkylreste Ra und Rs enthalten 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Substituenten (Alkoxy, Carbalkoxy) der genannten Alkylreste Ra und R3 haben im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe, die Mono- und Dialkylaminogruppen haben ebenfalls im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome pro Alkylgruppe. PUr de'n Fall, -aß Ra und R3 zusammen Bestandteile eines heterocyclischen Ringsystems sind, kann dieses außer dem Amidstickstoffatom noch Je ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten, im Falle des 6-Rings befindet sich das weitere Heteroatom bevorzugt in p-Stellung zum Amidstlckstoffatom, wobei das Wasserstoffatom am zusätzlichen Stickstoffatom gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest (von Ci-C4) substituiert sein kann, der seinerseits Wi ;erum durch eine Hydroxy» Methoxy- oder Acetoxygruppe substituiert sein kann.
10 9 8 0 9/2158
Le A 11 051 ■ ■ - 3 -
BA
Verwendet man 2-Chlormethyl-3-methylcaΓbonsäuΓeamido-chinoxalindi-N-oxid-(l,4) und Natriumbenzoat als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
GO-NH-CH8
+V Vc-O-Na-
XCO-NH-CH3 ,—ν +
CH, -0-C
Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide—(1,4) seien im einzelnen genannt:
2-Chlormethyl-3-methylcarbonsäureeBido-chinoxalin-di-N-oxid-(lf4) 2-Chlormethyl-3-butylcarbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4), 2-Chlormethyl-3-(ß-methoxy-äthylcarbonsäureamido-chinoxalin)-chinpxalin-di-K-oxid-C1,4), 2-Chlormethy1-3-dimethylcarbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4), 2-Chlormethyl-3-tp*acetoxymethylcarbonsäureamido)-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)» 2-Chlormethyl 3-cyclohexylcarbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4), 2 Brommethyl-3-pyrrQlidylcarbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4), Z-Chlormethyl^-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-Ci »4)» 2-Chlormβthyl-3-πlethylcaΓbonsäureamido-7-methyl-chinoxalin-di-
LeAIl 057 - 4 -
109809/2158
N-oxid-(1 . 4), 2-Chlormethyl-J-methylcarbonsäureamido-?- methoxy-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4), 2-Chlormethyl-3-methylcarbonsäureamido-T-äthoxy-chinoxalln-di-N-oxid-U .4), 2-Ghlormethyl-3-raethylcarbonsäureanjido-7-chlor-Ghinoxalin-di-N-oxid-(l.4), 2-Chlorine thyl-^-piperazlnylcarbonsäureamido-chinoxalln-di-N-oxld-d.4).
Für die als Reaktionspartner verwendeten Salze von Monocarbonsäure selen beispielhaft genannt: Natriumacetat, Kaliumacetat« Ammoniumacetat, Natriumbenzoat, Natriumsalicylat, Natriumchloracetat, Natrium-o-methoxy-benzoat, Natrium-o-acetöxymethylbenzoat, Natriumthioacetat.
Pro Mol 2-Halogenraethyl-;5-carbonsäureamidQ-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4) verwendet man ein bis zwei Mol eines der genannten Monocarbonsäuren Salze in fester Form oder gelöst in Wasser. Als Verdünnungsmittel können mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, niedere Alkohole, vorzugsweise Aethanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dloxan verwendet werden. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, ein Mol des 2-Halogenmethylchinoxalin-di-N-OxIdS-(I.4) in einem der genannten organischen Verdünnungsmittel zu suspendieren oder zu lösen und ein bis zwei Mol des Monocarbonsäuren Salzes in Form seiner konzentrierten wäßrigen Lösung zuzusetzen.
Le A 11 057 - 5 -
1098 09/2150
Die Umsetzungen werden im Temperaturbereich von etwa 4o bis etwa 16o° C, vorzugsweise bei etwa 60 bis stwa loo° C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l„4) der Formel (i) sind kristalline farblose oder hellgelbe bis fleischfarbene Substanzen. Sie scheiden sich im allgemeinen beim Kühlen der Reaktlonsmischung in
kristalliner Form ab und können auf übliche Welse isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Ie A 11 057 - 6 -
103809/2118
Wie bereits erwähnt, zeigen die nach dem Verfahren zugänglichen neuartigen Verbindungen chemotherapeutische Wirksamkeit. Ihre chemotherapeutische Wirkung wurde im Tierversuch (oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfaßt. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 25 mg bis etwa 15o mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeltpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze Überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein» diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdttnnungs-
- 7 -10980972158
mittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konsentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Oesamtmischung vorhanden sein, d.h. In Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
£) Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwehdet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessera, Farbstoffen, Emulgler- und/oder
zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen.
Le A 11 057 - 8 -
109809/2158
Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderliehen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden« Derartige wäßrige Lösungen eignen sieh insbesondere für Intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.
Die Hersteilung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.
Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen ersichtlich* wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der nachfolgend angefügten Beispiele entsprechen. In den Tierversuchen mit der weißen Maus wupden die intraperitoneal .. infizierten Tiere subcutan oder oral wie folgt behandelt:
1. Einmalige Gabe von 20 ag8 10 ag bsw* 4 Bg pro T.ier vor der Infektion«
2. Zweimalige Gabe von 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 ag bzw· 3 ag/ !Eier eine Stunde vor und fünf Stunden nach der Infektion·
3· Viermalige Gabe von 1 mg bzw» 3 mg/Tier zwei Stunden vor Infektion, kurz vor Infektion, 3 Std«, 5 Std·, 21 Std· und 29 Std· nach Infektion·
Diese Dotierungen wurden gut vertragen· Bei den akuten asoendierendtn HarAvegsinfektionen (Pyelontphrltldaa) der Ratte waren Soeitmngen von swtiaitl 15 Bg/kg täglich über 8-10 Sag«
gut -verträglich.
109800/2150
4» •8
CM Λ
8-
64 fit
8 w
VD 100 100
H too 100
H 100 O
O
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rH 		100 100
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• 		10 >100 10 10 10 10 1©0 100
Beispiel .1
Man suspendiert 28,2 g (0,1 Mol) 2-ChlQrmethyl~3-äthylcarbonamidochißQXslin-di-N-oxid-(l,4) in 100 ecm" Asthanoi, gibt die Lösung von 16 g (0,2 Mol) Natriumacetat in 25 ecm Wasser hinzu und erhitzt zum Sieden. Nach etwa 30 Minuten erhält man eine klare Lösung. Man erhitzt weitere 30 Minuten und kühlt dann ab. Es scheiden eich 20 g (= 66 fo d.Th.) ^-Acetoxymethyl-^-äthylcarbonamido-chinoxalindi-N-oxid-(l,4) als gelbe Kristalle aus, die nach dem Waschen mit kaltem WasserSaach dem Umlösen aus Methanol bei 153 C schmelzen.
Analyse: C14H18Ii3O6 (Molgew. 305)
Ber.i C = 55,1 % H = 4,92 # N = 13,7 % Gef.: C = 55,4 ?» H = 5,1 1» N = 14,1 %
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, können die in der nachfolgenden Zusammenstellung angeführten Verbindungen erhalten werden;
Le A 11 057 - 12 -
BAD ORIGINAL
10 9 8 0 9/2158
Beispiel
Nr.
Formel
F in C
(Z = Zers.)
Aussehen
,CO-NH-CH5 χ CH2 -0-CO-CH5
J^ ^CO-NH-C2 H8
'CH2-O-CO-CH5
CO-NH-C5 H9
„ CH2 -0-CO-CH5 0
CO-NH-CH
CH5 CH2 -0-CO-CH5
CO-NH-C4H9 CH2 -0-CO-CH5 224
169
153
144
156
106
hellgelbe Kristalle
hellgelbe Kristalle
hellgelbe Kristalle
hellgelbe Kristalle
hellgelbe Kristalle
hellgelbe Kristalle
169809/a1S8
Beispiel
Formel
F in C Aussehen [Z = Zere,) -
CH2-O-CO-CH3 220
hellgelbe Kristalle
J. CO-NH-CH8-CHa-OCH3
145
GH8 -0-CO-CH8 hellgelbe Kristalle
CO-NH-CH2 -CH2 -0-CO-CH3
CH2 -0-CO-CH3 hellgelbe Kristalle
PD W
"CH2 -0-CO-CH3 213
hellgelbe Kristalle
IL
-^ H
CH2-O-CO-CH3 157
hellgelbe Kristalle
CO-NH-CH3
T CH2 -S-CO-GH3
(Z) hellgelbe
Kristalle
109S03/2153
167Q936
Beispiel Hr,
Formel
f in 0 Aussehen
CZ = Zera»)
-GO-SH8 140
hallgelbe Kristalle
CO-HH8 221
hellgelbe Kristalle
204
hellgelbe Kristalle
,CO-NH-CHs -CHs -0-CHa
132
hellgelbe Kristalle |
-HH-CH9
OH 2o8
hellgelbe Kristalle
Le A 11
- 15 - 109809/2158
Das als Ausgangsstoff für die erfindungsgeraäße Umsetzung verwendete a-Chlormethyl-J-carbonsäuremethylamido-chinoxalin- dl-N-oxid-(1.4.) wurde wie folgt erhalten:
Ä„ Man suspendiert 223 g (l Mol) 2-Methyl-3-methylearbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4) in 7oo ecm Chloroform und erhitzt zum Sieden. In die siedende Mischung leitet man unter Rühren innerhalb 3 Stunden 9o g (2,5 g Atom) Chlor ein. Zunächst geht das Ausgangsmeterial in Lösung, danach scheidet sich das Reaktionsprodukt kristallin aus. Man rührt 3o Minuten bei Siedetemperatur nach, bläst anschließend 3o Minuten lang Luft durch die Reaktionsmischung, um das entstandene HCl zu entfernen, kühlt ab und saugt ab. Nach dem Umlösen aus Aethanol / Dioxan erhält man 181 g (= 68 % d.Th.) a-Chlormethyl-O-methylcarborisäureamidochinoxalin-di-N-oxid-(l.4) als gelbe Kristalle, die bei 195-196° C schmelzen.
Analyse: CiiHioClN303 (Molgew. 267,5) Ber.: Cl: 13,3 $ Gef.: Cl: 13,ο %
B. Die gleiche Substanz wurde durch Chlorierung in Eisessig bei 85-90 C erhalten. Zur Aufarbeitung gießt man die erhaltene Reaktionslösung In Wasser. Es scheidet sich ein gelbes OeI aus, das beim Verreiben mit Methanol kristallisiert. Die Substanz zeigt mit der unter A beschriebene» -keine Schmelzpunktedepression.
Le A 11 057 . 16 J 09809/21 S8
In analoger Weise wie im obigen Beispiel beschrieben, können auch die anderen für die erfindungsgeraäße Umsetzung verwendeten a-Halogenraetnyl-^-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l.4) erhalten werden.
Le A 11 057 - 17 - .
103809/2158

Claims (4)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Carbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxiden-(1.4), dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogenmethyl-3-carbon8äureamido-ehinoxalin^ di-N-oxide-(1.4) der allgemeinen Formel
CH2-HaI
in welcher R für Wasserstoff, niederes. Alkyl, niederes
Alkoxy und Chlor steht, R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono-,oder Dialkylaminorest substituierten, geradkettigen oder Verzweigten Alkylrest steht, Ir für Wasserstoff stehen kann und wobei R weiterhin gleich oder verschieden
2 2
von R sein kann und im falle, daß R gleich Wasserstoff
ist, R auch für den Cyclohexylrest stehen kann, und
2 · 3
wobei im Falle, daß R und R Alkyl bedeuten, diese Reste zusammen mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können, Hai für Chlor und Brom steht,
mit Salzen von Monocarbonsäuren der formel
R4 - C - X - Me
Le A 11 057 - 18 -
109809/2158
Me für Natrium, Kalium oder Ammonium, X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Ir für einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Alkylrest oder für einen gegebenenfalls durch je einen Hydroxy-, Methoxy- oder Acetoxyrest substituierten Phenylrest steht,
in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser im Temperaturbereich von etwa bis etwa 160° C umsetzt. ·
2. i-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-il.'O der Formel ■.
in welcher die Reste R1, R2,. R5, R4 sowie X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
3. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid(l.4) gemäß Anspruch 2.
4. "Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(1.4) gemäß Anspruch 2 als Wirkstoffe verwendet.
Le A 11 057 - 19 -
109809/2158
DE1670936A 1967-10-04 1967-10-04 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-Nojdde-0,4), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antibakterielle Mittel Expired DE1670936C3 (de)

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