DE1670733A1

DE1670733A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Phenyl-2-oxo-4-thion- und 3-Phenyl-2,4-dithion-dihydrobenzoxazins-(1,3)

Info

Publication number: DE1670733A1
Application number: DE19661670733
Authority: DE
Inventors: Koelling Dr Heinrich; Kurz Dr Juergen; Federmann Dr Manfred
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-05-06
Filing date: 1966-08-17
Publication date: 1970-12-23
Also published as: CH505078A; SE345461B; IL36414A; FR1522005A; SE364264B; IL27811A; BG15756A3; DK124204B; SE364265B; GB1164017A; DE1568577A1; ES351704A1; ES340145A1; CH493496A; CH505134A; SE364042B; DE1568522B1; GB1164016A; AT278840B; SE364041B

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Phenyl-2-oxo-4-thion- und 3-Phenyl-2,4-dithion-dihydrobenzoxazins-(1,3) Durch die Publikationen von G. Wagner und Mitarbeiter [Z. Ohem.
3, 148 (1563) ; Pharmazie 21, 161 (1966)] ist das 3-[4'-Bromphenyl]-2-oxo-4-thion-6-brom-dihydrobenzoxazin-(1,3) bakannt geworden.
Uberraschenderweise wurde nun gefunden, da# die bisher unlekannten Verbindungen der allgemeinen Formel, in der Z fUr 0 oder S steht, R1 Wasserstoff, ein niederer Alkylrest oder eine niedere Alkoxygruppe sein kann, R2 nebon den unter R1 genannten Substituenten zusätzlich noch ein IIalogenatombeispielsweise Chlor oder Brom-darstellt, R3 R4 und R5 gleich oder verschieden. sein n können und Wasserstoff, niedere Alkylreate, Hydroxyl, niedere Alkoxygruppen, Halogen, Nitro-, halogenierte Alkyl- und Alkylmercaptogruppen, bedeuten, X und Y gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen und Nitrogruppen beinhalten, wobei X und YnichtgleichseitigWasserstoffsein können, und, falls X gleich Wasserstoff ist, Y nur Chlor oder Bxam sein kann, enn jedem der Substituenten R3, R4 und R 5 eine von" einander verschiedene Bedoutung zukommt, im Gegensatz zu der eingangz erwähnten Verbindung eine guto Wirkung gegen Schnecken und Würmer, insbesondere gegen Cestoden und Trematoden, bei letzteren insbesondere gegen den Leberegel Fasciola hepation, besitzen. Au#erdem ist den genannten Verbindungen noch eine Wirkung gegen Bakterien, Philse und Protosooe (Coooidien) eigen.
Die neuen Verbindungen sind Derivate des 3-Phenyl-2-oxo-4-thion-und des 3-Phenyl-2,4-dithion-dihydrobenzoxazins-(1,3) und werden erfindungsgemä# dargestellt, indem man Thionosalicylsäureanilide der allgemeinen

Formel

'1'8

o

s s.. I.

16

in der den Substituenten X, Y und R1-R5 die oben genannte Bedeutung z ukommt, entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel in der Z fUr 0 oder S steht, R6 und R7 gleich oder verschieden sein kUnnen und Halogen, niedere Alkoxy-und Alkylmercaptogruppen bedeuten, oder mit Oxalylchlorid unter Freisetzung eines Mols Kohlenmonoxyds und sweier Mole Salzsäure, in einem inerten Lösemittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol u. a. w. bei Temperaturen vorzugsweise zwischen 0° C und der Siedetemperatur umsetzt, oder indem en Terbindungen der allgemeinen Formel in der den Substituenten I, Y und R1-R5 die oben angegebene Bedeutung zukommt, mittels P2S5 thioniert. iepiel 3-/"4'-ChlorDhenyl7-6.e-dichlor-2-oxo-.4-thion-dihydrobenzojcazin-n Su einer Suspension von 66, 4 g (0,2 Mol) 3,5,4'-Trichlor-thionosalicylsäureanilid in 200 ml trockenem Toluol werden dunter Rühren zwischen 60 und 70@ C. 20 g (0, 22 Mol) Oxalylchlorid sugetropft, die entstandene Idaung noch 2 Stunden bol Siedetemperatur nachgerUhrt, der nach de Brkalten abgenchiedene Xiederachlag abgosaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
F. 277° C.
Analog werden die folgenden Verbindungen dargesellt: Beispiel 2 Aus 3 5, 2 # ,5'-Tetrachlor-thionosalicylsäureanilid und Oxalylchlorid das 3-[2'5'-Dichlorphenyl]-6,8-dichlor-2-oxo-4-thiondihydrobenzoxazin-(1,3). F. 211° C.
Beispiel 3 Aus 3, 5, 3', 4'-Tetrachlor-thionosalicylsäureanilid und Oxalylchlorid das 3-[3',4'-Dichlorphenyl]-6,8-dichlor-2-oxo-4-thiondihydrobenzoxazin-(1,3). F. 239° C.
Beispiel 4 Aus 3, 5, 2', 4', 5'-Pentachlor-thionosalicylsäureanilid und Oxalylchlorid das 3-/"2', 4', 5'-Trichlorphenyl76, 8-dichlor-2-oxo-4-thiondihydrobenzoxazin-(1, 3). F. 203 C.
Beispiel 5 3-(3',5'-Bistrifluormethyl-phenyl)-6,8-dichlor-2-oxo-4-thiondihydrobenzoxazin-(1,3) Zu einer Lösung von 43 g (0,1 Mol) 3,5-Dichlor-3',5'-bistrifluormethyl-thionosalicylsäureanilid in 250 mi Toluol und 7,9 g (0,1 Mo Pyridin werden bei Zimmertemperatur langsam 10, 8 g (0, 1 Mol) Chlor ameisensäureäthylester - verdünnt mit 50 ml Toluol-unter RUhren zugetropft, die Lösung dann 2 Stdn. bei Siedetemperatur nachgerühr danach das Nösemittel im Yakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser ausgezogen und aus Alkohol umgelöst. P. 1900 C.
Analog werden die folgenden Verbindungen dargestellt : Beispiel 6 Aus 3, 5-Dibrom-3',5'-bistrifluormethyl-thionosalicylsäureanilid un Chlorameisensäureäthylester das 3-(3',5'-Bistrifluormethyl-phenol) 6, 8-dibrou-2-oxo-4-thion-dihydrobenzoxazin- (1, 3). F. 210° C.
Beispiel 7 Aus 3, 5,4-Trichlor-2'-methyl-thiopnosalicylsäurennilid und Chlorameisensäureäthylester das 3-(2'-Methyl-4'-chlorphenyl)-6,8-dichlc 2-oxo-4-thion-dihydrobenzoxazin-(1, 3). P. 240° C.
Beispiel 11 Aus 3,5-Dibrom-4'-chlor-thionosalicylsäureanilid und Chloraaeisensäuremethylester das 3- (4'-Chlor-phenyl)-6, 8-dibrom-2-oxo-4-thiondihydroberzoxazin- (l, 3). P. 314° C.
Beispiel 9 Aus 3,4-Dibrom-5-chlor-thionsallicylsäureanilid und Chlorameisensäuremethylester das 3-(4'-Brom-phenyl)-6-chlor-8-brom-2-oxo-4-thi dihydrobenzoxazin-(1, 3). F. 299° C.
Beispiel 10 Aus 3, 5,4'-Tribrom-4-methyl-thionosalicylsäureanilid und Chlrr3ei sensäuremethylester das 3-(4'-Bron-phenyl)-6,8-dibrom-7-methyl-2-oxo-4-thion-dihydrobenzoxazin-(1,3). F. 281° C.
Beispiel 11 Aus 3,5-Dibrom-4-methyl-3',4'-dichlor -thionsalicylsäureanilid und Chlorameisensäuremethyleater das 3-(3',4'-Dichlor-phenyl)-6,8-dibroz-7-methyl-2-oxo-4-thion-dihydrobenzexazin-(1, 3). F. 264* C.
Beispiel 12 Aus 3, 5-Dichl. or-3'-trifluormethyl-thionosalicylsureanilid und Chlorameisensäuremethylester das 3- (3'-Trifluormethyl-phenyl)-6, 8-dichlor-2-cxo-4-thion-dihydrobenzoxazin- (l, 3). ?. 215* C.
Beispiel 15 Aus 3,5-Dichlor-2'-trifluormethyl-thionosalicylsäureanilid und Chlorameisensäuremethylester das 3- (2'-Trifluormethyl-phenyl)-6, 6-dichlor-2-oxo-4-thion-dihydrobenzoxazin-(1,3). F. 175° C.
Beispiel14 Aus 3, 5-Dichlor-4'-brom-thiosalicylsäureanilid und Chlorameiaensuuremethylester daa 3-(4'-Brom-phenyl)-6,8-dichlor-2-oxo-4-thion-dihydrobenzoxazin- (1, 3). F. 286 bis 287°C.
Beispiel 15 3- (4'-Chlor-phenyl)-6, 8-dichlor-2, 4-dithion-dihydrobensoxazin-(1,3) Zu einer gorührten--Suspension von 33, 2 g (0, 1 Mol) 3,5,4'-Trichlor-thionosalicylsäureanilid in 250 ml trockenem Toluol werden 20, 2 g (0, 2 Mol) Triäthylamin zu-gegeben und, nachdem sich vorübergehend eine klare Lösung gebildet hat, nach dem Ausfallen des Triäthylaminsalzes bei Zimmertemperatur longsam 11, 5 g (0, 1 Mol) Thiophoogen, verdünnt mit etwaa trooktnem Toluol, zugetropft. Danach wird noch 20 Stunden bei Zimmertemperatur nachgertihrt, anschließend kurz sus Sieden erwärmt, hei# vom Unlöslichen abgesaugt, das Filtrat abgekilhlt und der ausgefallene Niederochlag aus Chlorbentol umgelöst, F. 184°C.
Beispi el 16 Analog Beispiel 15 wurde erhalten aus 3, 5, 4'-Trichlor-2'-methyl-thionosalicylsäureanilid und Thiophosgen das 3-(2'-Methyl-4'-chlorphenyl)-6,8-dichlor-2,4-dithion-dihydrobenzoxazin- (1, 3). Dabei empfiehlt es sich, im Anschluß an das 20stündige iihren bei Zimmertemperatur kalt abzusaugen und das Filtrat auf die liälfte des Volumens im Vakuum einzuengen. Aus Toluol umgelöst F. 190°C.
Beispiel 17 Analog Beispiel 16 wurde erhalten aus 3,5,3',4'-Tetrachlor-thionosalicylaäureanilid und Thionophoogen das 3-(3', 4'-Dichlor-phenyl)-6, 8-dichlor-2, 4-dithion-dihydrobenzoxazin-(1,3). Der besseren Ausbeute wegen ist ea ratsam, den Nutschrückstand mit kaltem Wasser zu verrühren und den unlöslichen Qnteil mit der aua dem Filtrat gewonnenen Mengo tu vereinen. Aus Toluol umgeloat, F. 180°C.
Beispiel 18 . ~.~~.r..
Analog Beispiel 15 wurde erhalten aus 3,4'-Dibrom-5-chlorthionosalicylsäureanilid und Thiophosgen das 3-(4'-Bromphenyl)-6-chlor-8-brom-2,4-dithion-dihydro-benzoxazin-(1,3).
Sollte beim Abkühlen des Filtrates sich kein Niederschlag in genügender Menge bilden, ist analog Beispiel 16 das Volumen des Filtrats im Vakuum einzuengen. Aus Toluol umgelöst, F. 191°C.
Beispiel 19 Analog Beispiel 15 werden 43, 4 g (0, 1 Mol) 3, 5-Dichlor-3',5'-bis-trifluormethyl-thionosalicylsäureailid in 300 ol trockenem Toluol ouspendiert und unter Rühren nach der Zugabe von 0, 2 Mol Triäthylamin und 0, 1 Mol Thiophoagen 20 Stunden unter RUckflués zum Sieden erwärmt. Danach wird heiß abgenaugt, das FiltrPt im Vakuum zur Trockene eingedampft und der verbleibende RUcketand des 3-(3',5'-Bis-trifluormethyl-phenyl)-6,8-dichlor-2, 4-dithion-dihydrobenzoxazin-(1,3) aus Cyclohexan umgelöst, F. 152°C.
Beispiel 20 3-(4'-Brom-phenyl)-6-chlor-8-brom-2-oxo-4-thion-dihydrobenzoxazin-(1,3) < Zu einer gerührten Suspension von 42, 1 g (0, 1 Mol) 3,4 Dibrom-5-chlor-thionosalicylsäureanili d in 300 ml trockenem Toluol werden bei Zimmertemperatur 20, 2 g (0, 2 Mol) Triäthylamin zugegeben und nach dem Ausfällen des Triäthylaminsalzes aus der zuvor entstaudenen klaren LÖBunß10ß(0,1Mol) Phosgen, gelost in 50 ml trockenem Toluol, zugetropft. Nach 20stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird kurz sua SieCcn erwärmt, vom Unlöslichen heiß abgesaugt und der beis Abkühlen des r'iltrates sich abscheidende Hiederschlag aus Chlorbenzol umgelöst. F. 299°C.
Beispiel 21 Analog Beispiel 20 wird erhalten aus 3,5,4'-Trichlor-thionosalicylsäareanilid und Phoscen bei Gegenwart von Triathylamin das 3-(4'-Chlor-phenyl)-6,8-dichlor-2-oxo-4-thiondihydrobenzoxazin-(1,3). F. 277°C.

Claims

Patentansprüche 1) Verfahren zur lleratellung von Derivaten des 3-Phenyl-2-oxo-4-thion-und 3-Phenyl-2, 4-dithion-dihydrobenzoxazins- (1, 3), dadurch gekennzeichnet, da3 man Thionosalicylsäureanilide der allgemeinen Formel in der R1 Wasserstoff, ein niederer Alkylreet oder eine niedere Alkoxygruppe sein kann, R2 neben den unter R1 genannten Subatituenten zus lich noch ein Halogenatom darstellt, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein kdnnen und Waeserstoff, niedere Alkylreste, Hydroxyl, niedere Alkoxygruppen, Halogen, Nitro-, halogenierte Alkyl-und Alkylmercap-togruppen bedeuten, X und Y gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen und Nitrogruppen beinhalten, wobei X und Y nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und, falls X gleich Wasserstoff ist, Y nur Chlor oder Brom sein kann, wenn jedem der Substituentem R3, R4 und R5 eine voneinander verschiedene Bedeutung zukommt, in inerten Ldsemitteln entweder mit Verbindungen der allgemeinen Formel in der Z fUr 0 oder S steht, R6 und R7 glerch oder verschieden sein kdnnen und Halogen, niedere Alkoxy- und Alkylmercaptogruppen bedeuten, oder mit Oxalylchlorid umsetzt, oder indem man Verbindungen der allgemeinen Formel in der den Substituenten X, Y und R1-R5 die oben angegebene Bedeutung zukomt, mittetePSethieniert.
2) Derivate des 3-Phenyl-2-oxo-4-thion- und 3-Phenyl-2,4-dithiondihydrobenzoxazins- (1, 3) der allgemeinen Formel in der Z = 0 oder S, Ri Wasserstoff, ein niederer Alkylrest oder eine niedere Alkoxygruppe sein kann, R2 neben den unter R1 genannter Substituenten zusätzlich noch ein Halogenatom darstellt,ReR und R5 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedere Alkylreste, Hydroxyl, niedere Alkoxygruppen, Halogen, Nitre-, halogenierte Alkyl-und Alkylmercaptoßruppenbedeuten,XwndTf gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen und Nitrogruppen beinhalten, wobei X und Y nicht gleichseitig Wasserstoff sein können, undg falls X gleich Wasserstoff ist, T nur Chlor oder Brom sein kann, wenn jedem der Substituenten R3, R4 und R5 eine voneinander verschiedene Bedeutung zukommt.