Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach üblichen
Methoden, wobei folgende Arbeitsweisen hervorzuheben sind:
| a) linse GotinL; eines :LrylhycIrazins der Formel |
| ttr-irli-?I`.> (II ) |
| in der Ar die oben anr;er;ebenen Bedeu tunen besi tz U, rn
i t einem |
| 111kylmercapto-imidaaolinittrrts=llz der Formel |
| in vier 111. einer niederen :ill@,@lres -G, vor:u:sweise
I.le,;l:y-1 oder |
| i_thyl, ttnd "I. das =Lnion einer Sliure, insbesondere eLner
Fialot;eri- |
| wassers tof:fs"iure oder der Nethansulfon säure, dar_s gell..
@@iF: |
| izeal.ziotr wirrt in üblicher 'leise, analo; der 7orsci_r.L;
in |
| J. .zra. @`_@e^@. ;loc. 1965, 3. 474, ditrchgeiül:r @. I3ei
dein r@r@ ,e ;zun |
| err -Gs -Gehen die entsprechenden Salze der Verbindungen der
Pormel I. |
| Die Eiydrazine der allgemeinen Fornel II können dabei f@emäß
einer |
| Vorschrif--G in J. *Lm. Chem. Soc. 31, S. 4673 (Z959)
dar--s- -Gell t |
| werden, während die Ausgangsverbindun-en der Formel I=LI -remäß |
| J. Arn. Chem. Soc. 73, S. 602 (1951) hers fellbar sind. |
-b) Umsetzung eines IIB-ryl-S-alkyl-isoühiosemicarbazoniumsalzes der Formel
in der Ar, R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Äthylendiamin. Diese
Umsetzung kann aialog der im belgischen Patent-653 933 beschriebenen Arbeitsweise
erfolgen. Es entstehen hierbei die entsprechenden Salze der Verbindungen der Formel
I. Anstelle eines Salzes der Forme. IV Bann man auch ein einfaches, durch Umsetzung
des Arylhydrazins mit Anrmonrhodanid entstehendes
| Il-ß-jlrZrl-tliiosemicarbazid als Ausgangsmaterial verwenden. |
| Die .hisganr;sverbindungen der Formel IV lassen sich dabei
analog |
| einer Vorschrift in liouben-@leyl II. Aufl. Band 9, S. 887
dar- |
| stellen, indem inan die Verbindungen der allgemeinen Formel
II |
| mit,- -Lnmonrl;odania irr@se tz :: und das erhaltene i'r oduht
mi ` einer |
| ,11kyllialof;enid, beispielsweise lietllyljodid, umsetzt. |
| c) Cyclisierun,~ eines :T-ß-Aryl II1-(2-aminoätIiyl)-thiosemi- |
| carba:;ids ler all(-,emeinen Formel |
| Ar- '; a-il li-CS-_'t?i-C@@2-Cli2-ITii2 (V) |
| in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat. Ein analo;-es
Ver- |
| fahren ist in J. org. Chem. 24, S. 81£3 (1959) beschrieben. |
| d) Umsetzung eines :Lryll:ydraüins der allgemeinen Formel II
mit |
| dem Reaktionanro.iuk @ aus i_ Q113 lenliarnstoff und PC15,
dem die |
| @3t:ruktur des :1,:;'-Bis-(imidazo@idin3r1-1-on-2)-n_iosnl:oi@sc:ure- |
| chlorids :-a@_-esclirieben wird. analoges Verfahren ist in |
| Mull. Soc. Chim. France 1961, .;. 2114 beschrieben. |
| e) Reduktion eines i'lrvlazo-imidazolins der allgemeinen For:rel |
| in der Ar die ei-en angegebene Bedeu tunt- _at. Die
Reduk,ion wird |
| vorzugsweise :i naszierenden :Hassers zofy, beispielsweise
mi z.els |
| links taub und Sture, durcl_-efü -r .. |
| Die gemär er Erfindung hers tell ^aren @-_ @rl_iyäraz i |
| (2) der a1 ' -ere;nea Formel i auf ü",1-che :;eise ihre |
| t er zrär-licher_ `=:Bure :@:äi @_oassalze überfü:-r _ werden |
| @:ll' #1 'eeijne--e Sä.i-e i n # sind :veispie@sweise Salzsäure,
re, |
Brom- und Jodawasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Zitronensäure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I haben wertvolle blutdrucksenkende Eigenschaften und können
daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der
Hypertonie Verwendung finden. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen
der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen Ar einen in o-Stellung ein- oder
zweifach mit Halogen, Ilitril, Trifluormethyl und/oder Methyl substituierten Arylrest
bedeutet, wobei gegebenenfalls noch zusätzliche #jubstituenten vorhanden sein können.
Wertvolle Verbindungen ergeben sich insbesondere dann, wenn Ar einen in der vorstehenden
"leise substituierten Phenylrest bedeutet; so beispielsweise das 2-(2,6-Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2),
das 2-(2,4-Dß.c:llorphenylhydrazino)-imidazolin-(2), das 2-(2,4,6-Trichlorphenylhydrazino.)-imidazolin-(2)
und das 2-(2-Methyl-5-chlorphenylhydrazino.)-imidazolin-(2). Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können oral oder auch parenteral angewandt
werden. Die Dogierung für die orale Anwendung liegt bei 0,5-50, vorzugsweise zwischen
3 und 30 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können
auch mit anderen blutdrucksenkenden .Mitteln, beispielsweise Benzothiadiazinen,
oder auch mit andersartigen ;.lirkstoffen, z. B. Spasmoly@ika, zum Einsatz gelangen.
Geeignete Anwendungpformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen
oder Pulver; hierbei können zu. deren Herstellung die üblicherweise verwendeten
galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung
einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung solcher Anwendungsformen erfolgt
auf übliche "leise nach den bekannten Fertigungsmethoden. Die folgenden Beispiele
erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturangaben erfolgen
in
0 0.
Beispiel 1
2-o-Tolylhydrazino-imidazolin-(2)-hydrojodid
23 g o-Tolylhydrazin (0,19 Mol) und 34,2 g 2 Methyl-mercaptoimidazolin-hydrojodid
(0,14 Mol) werden in 70 ml Amylalkohol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen
kristallisieren 7 g, nach teilweisem Einengen der Lösung weitere 5 g 2-o-Tolylhydrazino-imidazolin-(2)-hydrojodid
aus. Die Ausbeute entspricht
2799 % der Theorie. Die Kristalle werden aus
Wasser und Äthanol umkristallisiert und besitzen dann einen Schmelzpunkt von 238
- 2410C.
Beispiel 2
2-(2,6-Dichlorphenyl-hydrazino)-imidazolin-(2)-hydrojodid
13,3 g 2,6-Dichlorphenylhydrazin (0,075 Mol) werden zusammen mit 12,2 g 2-Methylmercapto-imidazolin-hydrojodid
in 40 ml Amylalkohol 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es entweicht Methylmercaptan.
Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und die Mutterlauge
im Vakuum eingeengt. Nach Behandeln des Destillationsrückstandes mit kaltem Aceton
kristallisiert das 2,6-Dichlorphenylhydrazino-imidazolinhydrojodid au.s. Es wird
abgesaugt und mitlaltem Aceton gewaschen. Nach dem Umkristallisieren au.s Methanol-Äther
erhält man ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2540C. Beispiel
3
2-(2,4-Dibromphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-hydrojodid 7,5 g N-ß-2,4-Dibromphenyl-S-methyl-isothiosemicarbazoniumhydrojodid
(0,016 Mol) werden in 60 ml Isoamylalkohol gelöst und 1,2 g Äthylendiamin (0,02
Mol) zugegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff eine Stunde erhitzt und über
Nacht stehen gelassen. Es kristallisieren 4,2 g, nach Einengen der Mutterlauge weitere
0,6 g 2-(2,4-Dibromphenylhydrazino)-imidazolin-(2) hydrojodid aus (65 % der Theorie).
Das Kristallisat wird aus einem Aceton-Äther-Wasser-Gemisch und aus MethanoWasser
umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 238 - 2400C.
Beispiel
4
2-(2,4,6-Trichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-hydrochlorid
| 6,2 g N-ß-2,4,6-Trichlorphenyl-S-me-thyl-isothiosemicarbazonium- |
| hydrojodid vom Schmelzpunkt 205 - 207°C (0,015 hlol) und 1,2
g |
| Xthylendiamin (0,02 Tiol) werden in 30 ml Asylalkohol gelöst
und |
| eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das lösun';s- |
mittel abdestilliert-und der. Rückstand mit Natronlauge versetzt und mit Äther ausgeschüttelt.
Hach dem Trocknen. mit ITa-üriunsulfat wird mit iitherischer Salzsäure das 2-(2,4,v-Trichlornlienylhydrazino)-imidazolin-(2)
als Hydrochlorid gefällt. Nach einer Reinigung mit Methanol-Äther erhält man 1,1
g (23,2 ;'o der Theorie) der gewünschten Verbindung mit einer Zersetzungstemperatur
von 257 bis 261°C.
2-(2,4-Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-oxalat 0,5 g 2-(2,4-Dichlorphenyla.-o)-imidazolin-(2)
vom Fp. 159 - 160°C werden in 8 ml 50 Eiger Ameisensäure gelöst und 0,5@ Zinkstaub
zugegeben. Hach kurzem Umschütteln entfärbt sich die tiefrote Lösung. Man filtriert
vom überschüssigen Zinkstaub ab, verdünnt mit Wasser und fällt mit Natronlauge das
2-(2, 4-:jichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2) aus. Die freie Base wird in Äther
aufgenommen, die Lösung mit Nagnesiumsulfat getrocknet und mit wasserfreier Oxalsäure
das 2-(2,4-Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-oxalat ausgefällt. Es schmilzt
nach. dem Umkristallisieren aus Methanol-Ä ther bei 178 - 180°C.
Beispiel 6
| 2-(2-Methyl-5-chlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-hydrojodid |
| 7,8 g N-ß-2-Methyl-5-chlorphenyl-S methyl-iaothiosemicarbazonium= |
| hydrojodid (0,05 Mol)-und 3,9 g Äthylendiamin (0,06
Mol) werden |
| in 80 ml Isoamylalkohol unter Stickstoff eine Stunde zum Sieden |
| erhitzt. Nach 15 Stunden können 13,4 g kristallines 2-(2-Methyl- |
| 5-ohlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2)-hydrojodid
(76 gb der |
| Theorie) abgesaugt werden. Durch lösen in Methanol und fraktio- |
niertes rillen mit Ather erhäl ü man ein reines, bei 225 - 2260C
schmelzendes Produkt.
| 2-(2-Clilor-4-me-üliyl-plieziylliydra .izio)-imidazolizi-(2
)-liydroclilorid |
| 1594 1' Ii-ß-2-Clilor-4-tolyl-S-me tliyl-iso tliiosemicarbazonium- |
| hydrojodid (0,04 Mol) und 3,0 fCe Äthylendiamin (0,05
Hol) werden |
| in 100 ml 13oamylalkohol gelöst und unter Stickstoff
eine Stunde |
| bis zun Rückfluß des Lösunt-sT:ii t tels erhitzt. Man destilliert |
| anschließend den Isoamylalkohol und den Überschuß an Äthylen- |
| diamin ab, nimmt den Rückstand in Methanol auf und fäll-. mir |
| ü eher aus. Man erhält 6,4 g 2-(2-Chlor-4-ne -#liyl-plienylliydrazino
)- |
| iziida:olin-(2)-liydrojodid (45,3 ;, der Theorie). Zur Umwandlung |
| in das Hydrochlorid wird die Subgüanz in Wasser gelös c, mi
t |
| Ajmmoniak die Base atzs#,-;efäll L, diese gut mi ü dasser gewaschen |
| und in Bither ni : Chlorwassers üoff das .,_;ewünschte Salz
gefällt. |
| lb's bes1 Vz V einen Sclunelznunkt von 233 - 241C. |
Beispiel 3
| 2-(2-Bromplieny11:ydrazino)-imida--olin-('') |
| 2 , : #T (0901t# 1101) o-Brorzplien"Tlhy dra^in und
1 ` (0, 0ü4 .-:a1) |
| , |
| :;,-._ s% olidinyl-l-on-2)-phosphorsäure-chlorid (her,-e-
(her,-e- |
| , nach lull. Scc. Chim. France 19::1, S. 2114 aus iiüliylen- |
| liarzi s l;off und I`l:ospaorpen;;@3ct_lorid in C_:loroforn)
werden in 12 ml |
| 4,-1o1 4 Stunden bis zum Rückfluß des Es |
| scheidet siel: dabei eine rotbraun gefeir:i- ze Masse ab. Kan
löst die- |
| se in Methanol, gibt Chlorwassers soff zu und fällt mit Äther
aus. |
| ?ie Füllung enthält 2-{2-Bre^@püe:.y lhyarazino)-ü@idazo@ia-(2)- |
| hydrochlorid. Zur IdentifizierunL- wurde mit dem nach Tierfahren
h ) |
| herces toll :en rrodu-l- : von Bei spiel 1C v er,:-lichen. |
Beispiel 9
| 2-(p-2olyllivdr azino )-A2-imidazolin-oxalat |
| 3595 g p---`olyl-S-me tliyl-isothiosei~icarbazoniun-hydro
jodid |
| (0,11 Mol) werden in 100 ml Isoany lal=.oliol gelöst und 9 |
| Äthylendiamin (c,16 1401) zugegeben.. Die Mischung wird
eine Stunde |
| unter Stickstoff gekocht und dann im Vakuum das Lösungsmittel
ent- |
| fernt. Der Rückstand wird, mit 5 ;3iger ITatronlauge versetzt
und |
| dreimal mit je CO ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung
wird |
| mit Wasser gewaschen und mit M# S04 getrocknet. Bei Zusatz
neu. in |
| Äther gelöster wac»erfreier Oxalsäure kristallisieren 17,2
g |
| (56 5 der. Theorie) 2-p-Tolylhydrazino-A2-imidazolin als saures |
| 0xalat aus. Die Substanz wird aus Methanol-Äther und aus Wasser |
| mit lUctivkohle i.@mldri. s allisier t und besitzt dann einen
Schmelz- |
| punkt von 2.69 - 1700C. |
| 2-(4-CliloruhenV141@draziiio )-A2-imidazolin-oxala-ü |
| 7,0 r° 4-Chlorplleny3=hydrazido-ditl:.iol#:ohlensöureme-@hylester |
| (0,03 Idol) mit einem r, 140 - 143.0C und 294- g Äthylendiamin |
| (0904 I-IoI) werden in 10U ml isoamylalkohol unter Stickstoff |
| eine 31;unde bis zum RückfluB des Lösun;-smittels erhitzt und |
| dieses anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
mit |
| 5 ;'i-er :latronlaiaUe versetzt und dreimal reit je
50 ml Äther |
| extrahierü. Die Ätherlösung wird mit lasser gewaschen und mit |
| I:.,-:304 f-etrocl@yie . Bei Zusatz neu in AtIaer gelöster
wasserfreier |
| Oxalsäure fäll t dac 4-Chlorpheny llzy drazir,-imidazolin als
saures |
| Oxala G au,- (', 6 g = 40 ;3 der Theorie). Die "elbbraun gefärbten |
| Kriaalle werden aus I.Iethanol-IKther und. nasser umkristallisiert |
| und be ei 'üen dann einen Sclunelzpunk-@ von 192 - 1;30C. |
| .@.nalo@J der in I?ei spiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wurden
noch |
| folgende Verbi.tlflun:=;en hereestjellt: |
| Beispiel Aryl IIx r. °C |
| CH |
| 1l HJ 224 - 226 |
| l |
| @CH- |
| C2H5 |
| 12 fIJ 155 - 156 |
| C2H5 |
| 13 C1 / HJ l83 - =1.:>> |
| Cl |
| 14 HJ _ 197 - 198 |
| C1 |
| C1 |
| 15 |
| HJ 236 - 238 |
| Br |
| 16 HJ 222 - 223 |
| Cl |
| 17 HJ 223 - 225 |
| Cl |
| 18 / \ 1/2 # Oxal- 169 - 170 |
| säure |
| C 3 |
| 2-(2,6-Dichlorphenylhydrazino)-imidazolin-(2) 5 mg |
| Milchzucker 70 mg |
| Maisstärke 125 mg |
| sek. Calciumphosphat 40 r@ |
| lösliche Stärke 5 mg |
| Magnesiumstearat 3 mf |
| - |
| kolloidale Kieselsäure 4 m", |
| 250 r@ |
Herstellung
| Die "lirks-Üoffe werden mi z einem "Peil der Hilf ss toffe
vermisch |
| intensiv mit einer wäßrigen Lösun,- der löslichen S 4@@,r'_.@e
durch`e- |
| knetet und. in üblicher .'leise mit, Hilfe eines Siebes granulier:;. |
| Das Granulat wird mii, dem fest der und |
| Drageekernen von 250 mg Gewicht verpreBÜ, die dann in üblicher |
| Weise mit Hilfe von Zucker, '_all.-uni und Gummi arabicuri
draier't |
| werden. |
Beispiel B Almpullen
| 2-(2-T.Tethyl-5-chlorphenylhydrazino)-imidazolin(2) 0,5 mg |
| ITaCl 18, 0 mg dest. Wasser ad 2,0 ml |
Herstellung
Wirkstoff und Na triumchiorid werden in Wasser gelöst und un-'er
Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.