DE1668932A1

DE1668932A1 - Basische Ester

Info

Publication number: DE1668932A1
Application number: DE19681668932
Authority: DE
Inventors: Luigi Fontanella; Giulio Maffii; Emilio Testa
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1967-02-17
Filing date: 1968-02-09
Publication date: 1971-02-11
Also published as: NL6801442A; NL132125C; FR1586835A; DK121303B; CH471074A; AT280249B; YU31943B; FI48071C; US3637808A; YU36968A; ES350475A1; SE348184B; IL29370A; BE710852A; FR7883M; GB1193521A; NO121159B; FI48071B

Description

Dr. Walter Bei!

Allied H.-.€F?3rie RccM- ■vV'ev.'vl.»

Dr, ir.7.ν :■'-■-^. V. oi

1868932

L8. Feb. 1968

Unsere

14504

Lepetit S» p. A»

. " Scientifica G-ruppo per la Kxcerca/e la

Produ«ione Ch.imica Farmaceutica

Mailand / Italien

Basisclie luster

Die vorliegende Erfindung betrifft basische Ester und deren Salze der Pormel

-CH,

CH -CH₉ -

CH,.

in der R einen Aeylrest folgender Formel darstellt

sy

- CO - (OHR«)

009^37/2103

in der η eine ganze Zahl von O bis 4, n¹ eine ganze Zaiil von . 0 bis 3₉ R⁵ Wasserstoff, Halogen oder eine Hydroxylgruppe und R" Wasserstoff, eine Ifitrogruppe, einen niederen· Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten. Die ^rfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Dieses "/erfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der

II

■>--■■ ΙΓ²'

mit mindestens einer äq[uimolaren Menge eines Halogenids einer Säure der Formel

Hai - CO -

in der n₉ n·, R* und xt" die obige Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, am Rückfluß kochte Die Umsetzung erfolgt in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische im Verlauf von bis zu 10

Dem Fachmann ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund asymmetrischer Substitution an G—Atomen in raoemisciier und optisch aktiver Form vorliegen können. Wird ein raoemisekes Endprodukt gewünscht„ so geht man von einem raee-

009887/2103 _BAD

mischen Ausgangsmaterial aus. Andererseits erhält man aus
einer optisch aktiven Ausgangsverbindung ebenfalls ein optisch aktives Endprodukt.

Die optisch, aktiven Aus^angsmaterialien können bekanntlich, durch Jpaitung der entsj rechenden r,.acemate erhalten werden, z.B. unter iJalzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie "J-Kampfersulfonsäure.

erfindun^sgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch interessant, da sie eine starke Coroargefäß-erweiternde ϊ/irkung besitzen. ·

Versuche aia isolierten Herzen von ^earsohweinchen nach der LallendorfX-Iuethode (Pilüger¹ s Arch, Sea. Physiol. 1895, 61, 291) zeigten, dab diese Verbindungen bei gleicher Toxizität wesentlich wirksamer sind als der bekannte Coronar-dilatator Papaverin, Jie 30 Sekunden und 3 i>iinuten nach Verabreichung beobachteten Erhöhungen des Coroaardurcni'lusses werden in _abelle 1, zusammen mit den Toxizitätaangaben, wiedergegeben und mit den «erten für Papaverin verglichen.

Tabelle 1

Verb, von isp» Dosis ?=uale Erhöhung des

Coronardurchflasses l.p.» I<Iaue
nach 30 See. nach 3 »Jin.

2	20	233	77	540
4	20	213	75	433
5	2Ö	138	27	900
rin	20	140	29 -	86

Die .virkung auf die Goronarzirkulation wurde ferner am anäatetisierten Hund ermittelt, wobei die Erhöhung des ^oronar-

ORIGINAL

009887/2103

durchflusses in einein Zweig der linken üörönar-arterie gemessen wurde* Gleichzeitig wurden Oberschenkel-arterienblutdruck, Herzköntraktion und fuls bestimmt*

Vti-fr*	Dosis	™-	Blutdruck Ober	Hera-	:	- 12	ierzge-
von Bsp.	mg/kg	Cö*ääsrdurch~	schenkel "Verand*	koÄ-	+ 27	schwindigk.
		fltiß, Erhöhung $	mm Hg	trakion,		Veräiid* $
				Veranda^
	2 0_f25		- 2	O	- 9	+ 5
	i 0,5	'+ 22	«5	+ 16	+ 58	0
1	+ 55	.-12	+ 11	,+ 55	'- 2
2 -	+ 61	-22 .	+ 42	ψ_4ΐ	- 8
4 0,25	+ 64			+ 33
0,5	• ·. ". . .
1		«24	■ - 5
2	+ 91	-44	^-14
0,5	+110
t		. -20	0
	. - +65	-24	* +5
fapaverin 0,25	+100	-10	+15
I 0,5	+ 48	■- 9	+ 5
1	+ 41	-2©	-■·.+ 7
	+107	-67	+ 15
2	+212

Alis öMgen JÖäteü geht hervor> MB ä±e erfinä.\m.gBg,e&ä&eU

eifi0 starke Wirkung auf den Cörönardurchflui aus- iie bei gleichen foxizitäten wesentlich über der Wirkung ^spaverins liegt* Ein weiterer Vorteil gegenüber dem Papaverin liegt darin, daß geringere Hebenwirkungen wie Änderung deö Biütd*rückasy der Her-zkontraktion und des i^lsöchiags auftreten· Die erfindüßgsgemäßen Verbindungen können oral, mit «dnem geeigneten Träger Vermischt, in Dosen zwiöchen 0,1 und

BAD ORiGfNAL

1,5 g verabreicht werden. Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung liegt die Dosis bei 0,1 bis .0,5 g.

Beispiel 1 .

: . In einem Destillationskolben werden 2,8 g ( + ) 1-Phenyl-. l-benzyl^-methyl-S-dimethylaminopropänol und 1,6 g Benzoylchlorid in 40 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen und das Gemisch mit Diäthyläther extrahierte Die nicht umgesetztes Benzoylchlorid enthaltende Ätherphase wird verworfen, während die wässrige Phase durch Zugabe von 1Obiger wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht wird. Die so freigesetzte Base wird mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft«, Der obige Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert, wobei man 3,25 g der Titelverbindung vom F. 113-114° C, fotj ^⁰ _ ₊ no,4° (c^= 1 in OhIoroform.) erhält_o

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 10,8 g ( + ) l-Phenyl-l-benzyl^-methyl-S-dimethylaminopropanol und 7,6 g Pluorphenyl-acetylchlorid, in 135 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, wird 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand, wird in verdünnter Salzsäure ,aufgenommen. Die überstehende^p.J.schicht wird abdekantiert ,und ,die wässrige Lösung dann mit.Diäthyläther extrahiert« Die den Überschuß an «- Fluoressigsäure enthaltende ätherische Lösung wird verworfen. Die Ölphase und die wässrige Lösung werden vereinjL_:g^_#|undiimit 10biger Sodalösung versetzt, worauf die freigese^z-feeHBaae. mit Diäthyläther extrahiert wird. Die Ätherext3?akte,weyden-mit

BAD ORIGINAL 009887/2103

Holzkohle entfärbt, filtriert und über wasserfreiea.. ifa sulfat getrocknet. Mach. Entfernen des ^Osungsmittel-s-wiird· der. <f Rückstand aus Petroläther kristallisiert«, jxb Ausbeute '"beträgt 13, t g, P. 91-93° 0_r£K7 ^⁰= + 52,4° (-C=T in Chloroform). .-;.■·,}.-:■ ■

Beispiel 3 .-.· "-."■· ■ - '■,..; ^ _; :·:

Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren von ,Beispiel 2 unter Verwendung von 6 g (-) X-Phenyl-l-benzyl-S.-methyl-J-djL-. methylaminopropanol und 4,8 .g, Fluorphenylacetylenlorid. uie --.-> Ausbeute beträgt 6*7 g, P. 91-93° GtL⁰J ^⁰ = -50,6° (c=l in Chloroform)*

Die Aasgangsverbindung, d.h* das ■(-) l-Phenyl-l-bettzyl~2-methyl-3-dimethylaminopropanol wird erhalten durch. Ansäuern des entsprechenden. Bacemats mit einer äquimolaren Menge D-Kampfersulfonsäure und Xraktionierte Kristallisation aus Äthanol· Das als Salz der D-iKampfersulfonsäure erhaltene Isomer wird mit verdünnter Natriumhydroxydlösung umgesetzt, die freie Base wird... mit Diäthyläther extrahiert und das Lösungsmittel wird abdestilliert. ;,·■■-.;..;■'

Beispiel 4 *

benzoat^

In einen mit 125 ml wasserfreiem Pyridin gefüllten Kolben werden 10 g (+) I-Phenyl~l-benzyl-2-methylr-3r-dime1;hylaminoprppanol und 7 g p-Chlor-benzoylchlorid eingegeben» dann wird 9 Stunden am Eückflui3 gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die überstehende ölschicht wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die nicht umgesetzte p-Chlorbenzoesäure enthaltenden Atherextrakte werden verworfen. Ölphase und wässrige Lösung werden mit 10$iger wäss-

»^09887/2103 BADOR₁G₁NAL ·

riger NatriumbicarbonatlÖsung versetzt, dann wird die freie Base mit Diäthylather extrahiert. Jie Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit einer wasserfreien Lösung von HCl in Diäthylather versetzt und filtriert» Bas

wird ·
Piltratizur Trockene eingedampft, der Rückstand wird mit einer Töligen wässrigen Katriuincarbonatlösung aufgenommen, aus der die freie Base nochmale mit Diäthyläther extrahiert wird» Die Ätherlösung wird mit Holzkohle entfärbt, filtriert und über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel imVakuum abdestillieft wird. Der Rückstand wird aue Petrolbather kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 12,7 g, P« 9Ö_r92° 0, fjjQ « = + 109*8- (e=t in Chloroform).

Beispiel 5

£-^ l-Phenvl-l-b^nz^i-2-meth^
benzoat^

Die Herstellung obiger Verbindung erfolgt nach der Vorschrift von Beispiel 4 aus 8 g (-) l«Phenyl>-l~benzyl«2«methyl-> 5-dimethylaminopropanol und 5,6 g p-Ghlorbenzoylehlorid* Ausbeute 10,4 g, F. yC-92° C, M |⁰= * 116,2° (o«f in Chloi-oform)₄

Beispiel β

beneoat^

26,2 g ('+) l^ihenyl«l-benzyi~2-iaethyl-3-diiaethylaminopropaitol und 14*8 g p-iluörbertÄöylohiorid werden.in 200 ml Dioxan 6 Stunden am Hückfluß gekocht. Das Semisch wird 2 lage bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in !öliger HatriumbicarbontttlÖeung aufgenommen. Das Gemisch wird zweimal mit Diäthyläther «strahiert, die vereinigten ^attfakte werden über natriumsulfat getrocknet und filtriert* Dem FiItrat wird eine Lösung von 10 g Oxalsäure im gleiofaett Lösungsmittel zugesetzt» worauf man die ausgefällten weißen Kristalle isoliert.

0O98B7/21O3

— O —

Diese werden sodann in !Obiger Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Die Suspension wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der aus (+) 1-Phenyl-l benzyl-2-methyl-3-dimethylaminopropyl-p-fluor-benzoat bestehen de Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man 26,5 g (7196) der Titelverbindung vom F. 107-109°,[°(J^⁰= + 103*4·° (c=1 in Chloroform) erhält.

Beispiel 7

Zu 9,2 g p-Methoxyphenyl-acetylchlorid in 120 ml wasserfreien Benzols wird eine Lösung von 16 g (+) 1-Phenyl-l-benzyl-2-methyl-3-dimethylaminopropanol in 80 ml wasserfreien Benzols zugegeben· Die Lösung wird 9 Stunden am Rückfluß gekocht, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird filtriert und das iiltrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft· Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure im selben Lösungsmittel niedergeschlagen.

Der Niederschlag wird abfiltriert und dann in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Die Suspension wird mit Diäthyläther extrahiert, die organische Schicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Man gibt eine Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther zu. Das sich bildende ölige Produkt wird abgetrennt und aus Isopropylalkohol kristallisiert. Man erhält so das (+) i-Phenyl-l-benzyl-2~methyl-3-dimethyl·-· aminopropyl-p-methoxyphenylr-aeetat-maleat. Ausbeute 11,5 g (65?ö, P. 127-128° C,Icxj|⁰= + 59,6° (c=1 in Chloroform).

Beispiel 8 - 17

Nach obigen Beispielen werden ferner folgende Verbindungen hergestellt·

009887/2103

66-8932

Beisp,
8

Verb. F* ^WO

(-) l-Phenyl-l-benzyl-2- 107-109 methyl-3-dimethylaminopropyl-p-fIuor-benzοat

(+) l-Phenyl-l-benzyl-2- 190-192 me thyl-3-dime thylaminopropyl-p-nitro-benzoat, Hydroohlorid

(-) l-Phenyl-l-benzyl-2- 190-192 methyl-3-dimethylaminopropyl-p-nitro-benzoat, Hydrochlorid

(+) l-Phenyl-l-benzyl-2- 117-120 methyl-3-dimethylaminopropyl-p-äthoxy-benzoat, Hydrochlorid

(-)3r-Phenyl-l-benzyl-2- 118-120 me thyl-3-dime thylaminopropyl-p-athoxy-benzoat_r Hydrochlorid

(+) l-Phenyl-l-benzyl-2- 120-121 methyl-3-dimethylaminopr0-pyl-phenylacetat, saure s Maleat

(-) l-Phenyl-l-benzyl-2- 120-121 methyl-3-dimethylaminopropyl-phenylacetat, saures Maleat

(-) l-Phenyl-l-benzyl-2- 127-128 methyl-3-dimethylaminopropyl-p-methoxyphenylacetat, Maleat

(+> l-Phenyl-l-benzyl-2-me* 130-131 thyl-3-dimethylaminopropyl-ohlorphenylaoetat

(+) l-Phenyl-l-benzyl-2-me thyl-3-dime thylaminopro-· pyl-p-i s ο butylphenyl-ao e tat _v Oxalat

(-) l-Phenyl-l^benzyl-2-methyl-3-dimethylaminopropyl-p-isοbutylphenyl-ao»tat Oxalat

120-122

20 D

•111,8 (o=l in Chiorof.)

+ 48,2

- 47,0

+118,2 (c=0,68 in H₂O)

-116,4 (c=0,57 in H₂O)

+ 62,0 (0=1"in Ohlorof.)

- 54,4

- 63,6

+ 95,0

+ 53,5 (o=0,38?fi in Methanol)

120-122 - 61,6

in Methanol)

009887/2103

Claims

, . Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel

In. der E einen Acylrest folgender Formel darstellt

-CO * CCHR'■}_

in der η eine ganze Zahl von 0 bis 4, n* eine ganze Zahl von 0 bi· 3 p R* Wasserstoff »Halogen oder eine Hydroxylgruppe und R" Wasserstoff, eine Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder einem niederen Alkoxyrest bedeuten, und deren Salze.

2» (+) l-Phenyl-l-benzyl-S-methyl-S-dimethylaminopropylfluorphenylaoetat·

3· (+} l-Phenyl-l-beneyl-2-iaethyl-3-dimethylaiBinopropylr-

4· (-) l-Phenyl-l-benagrl-g-methyl^-diiaethylaminoprppylp-ohlor-benzoat·

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungelt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi man ein· Verbindung der Formt! ^: ..' -^ ■.".-.

GOf887/1

1668032

CH - CH,

I '

OH,

OH,

"Κ

CH*

mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Halogenide einer Säure der Formel

Hai - CO - (OHR»),

in der n, η¹, R* und R" die obige Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom darstellt, in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel am Rückfluß kocht.

Pur

ütpetit S. p. A. „ . _ _,

Scientifica Gruppe per la Ricerca/e la

Produoione Chimica Parmacentica

Rechtsanwalt

009887/2103